Tenofovir disoproxil Zentiva 245 mg

Transkrypt

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
1.
NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Tenofovir disoproxil Zentiva 245 mg tabletki powlekane
2.
SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda tabletka powlekana zawiera fosforanu tenofowiru dizoproksyl (co odpowiada 245 mg tenofowiru
dizoproksylu).
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 214,5 mg laktozy jednowodnej.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3.
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka powlekana.
Podłużne, jasnoniebieskie tabletki powlekane, o wymiarach ok. 17, 2 mm na 8,2 mm.
4.
SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1
Wskazania do stosowania
Zakażenie HIV-1
Tenofovir disoproxil Zentiva w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi,
wskazany jest do leczenia dorosłych zakażonych HIV-1.
U osób dorosłych korzystne działanie tenofowiru dizoproksylu w zakażeniu HIV-1 wykazano w jednym
badaniu z udziałem pacjentów dotychczas nieleczonych, z wysokim mianem wirusa (>100 000 kopii/ml)
oraz w badaniach, w których tenofowiru dizoproksyl dodawano do ustalonego schematu terapii
podstawowej (zazwyczaj obejmującej trzy leki) u pacjentów uprzednio poddawanych terapii
przeciwretrowirusowej zakończonej niepowodzeniem na wczesnym jej etapie (<10 000 kopii/ml, gdzie
większość pacjentów miała <5000 kopii/ml).
Tenofovir disoproxil Zentiva wskazany jest również do leczenia zakażonej HIV-1 młodzieży w wieku od
12 do <18 lat, z opornością na NRTI (nukleotydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy, ang. nucleotide
reverse transcriptase inhibitor) lub toksycznością uniemożliwiającą stosowanie leków pierwszego rzutu.
Podejmując decyzję o leczeniu produktem leczniczym Tenofovir disoproxil Zentiva pacjentów
z zakażeniem HIV-1, uprzednio leczonych lekami przeciwretrowirusowymi, należy wziąć pod uwagę
indywidualne badania oporności wirusowej i (lub) przebieg leczenia pacjentów.
Zakażenie wirusowym zapaleniem wątroby typu B
Tenofovir disoproxil Zentiva jest wskazany w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby
typu B u osób dorosłych z:
‐
‐
‐
wyrównaną czynnością wątroby, z objawami czynnej replikacji wirusa, trwale zwiększoną
aktywnością aminotransferazy alaninowej (AlAT) w surowicy i potwierdzeniem czynnego stanu
zapalnego i (lub) zwłóknienia w badaniu histologicznym (patrz punkt 5.1).
z potwierdzoną obecnością opornego na leczenie lamiwudyną wirusa zapalenia wątroby typu B
(patrz punkty 4.8 i 5.1).
z niewyrównaną czynnością wątroby (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1).
Tenofovir disoproxil Zentiva jest wskazany do leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby
typu B u młodzieży w wieku od 12 do <18 lat z:
‐
4.2
wyrównaną czynnością wątroby i z objawami aktywnej immunologicznie choroby, tzn. czynną
replikacją wirusa, trwale zwiększoną aktywnością AlAT w surowicy i potwierdzeniem czynnego
stanu zapalnego i (lub) zwłóknienia w badaniu histologicznym (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1).
Dawkowanie i sposób stosowania
Leczenie powinno zostać rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV
i (lub) w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B.
Dawkowanie
Dorośli
Zalecana dawka produktu leczniczego Tenofovir disoproxil Zentiva do leczenia HIV lub do leczenia
przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B to 245 mg (jedna tabletka) przyjmowana raz na
dobę, doustnie, z posiłkiem.
Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B
Optymalna długość leczenia jest nieznana. Przerwanie leczenia można rozważyć w następujących
sytuacjach:
-
U pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia antygenu B e (HBeAg) wirusa zapalenia wątroby
typu B, bez marskości wątroby, leczenie należy stosować przez przynajmniej 6-12 miesięcy po
potwierdzeniu serokonwersji HBe (ujemne wyniki oznaczeń HBeAg i miana DNA HBV
z obecnością przeciwciał anty-HBe) lub do serokonwersji HBs lub w przypadku utraty skuteczności
(patrz punkt 4.4). Po przerwaniu leczenia należy regularnie kontrolować aktywność AlAT i miana
DNA HBV w surowicy w celu wykrycia ewentualnego późnego nawrotu wirusologicznego.
-
U pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg bez marskości wątroby leczenie należy
stosować przynajmniej do serokonwersji HBs lub wystąpienia dowodów utraty skuteczności.
W przypadku przedłużonego leczenia trwającego ponad 2 lata zalecana jest regularna ponowna
ocena w celu potwierdzenia, że kontynuowanie wybranej terapii jest nadal odpowiednie dla danego
pacjenta.
Dzieci i młodzież
HIV-1
U młodzieży w wieku od 12 do <18 lat i o masie ciała ≥35 kg zalecana dawka produktu leczniczego
Tenofovir disoproxil Zentiva to 245 mg (jedna tabletka) przyjmowana raz na dobę, doustnie z posiłkiem
U dzieci w wieku od 2 do <12 lat zakażonych HIV-1 stosowane są zmniejszone dawki tenofowiru
(substancji czynnej produktu leczniczego Tenofovir disoproxil Zentiva). Ponieważ produkt leczniczy
Tenofovir disoproxil Zentiva jest dostępny tylko w postaci tabletek powlekanych o mocy 245 mg, nie
nadaje się do stosowania u dzieci w wieku od 2 do <12 lat. Dostępne są inne odpowiednie produkty
lecznicze.
Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności tenofowiru dizoproksylu u dzieci w wieku
poniżej 2 lat zakażonych HIV-1. Brak dostępnych danych.
U młodzieży w wieku od 12 do <18 lat i o masie ciała ≥35 kg zalecana dawka produktu leczniczego
Tenofovir disoproxil Zentiva to 245 mg (jedna tabletka) przyjmowana raz na dobę, doustnie z posiłkiem
(patrz punkty 4.8 i 5.1). Optymalny czas leczenia jest obecnie nieznany.
Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności tenofowiru dizoproksylu u dzieci
z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B w wieku od 2 do <12 lat lub o masie
ciała <35 kg. Brak dostępnych danych.
Pominięta dawka
Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu leczniczego Tenofovir disoproxil Zentiva i minęło mniej niż
12 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć produkt leczniczy
Tenofovir disoproxil Zentiva z posiłkiem i powrócić do poprzedniego schematu dawkowania. Jeżeli
pacjent pominął dawkę produktu leczniczego Tenofovir disoproxil Zentiva i minęło więcej niż 12
godzin, a zbliża się czas przyjęcia następnej dawki, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki
i powrócić do zwykłego schematu dawkowania.
Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu leczniczego Tenofovir disoproxil Zentiva u pacjenta
wystąpiły wymioty, powinien on przyjąć kolejną tabletkę. Jeśli wymioty wystąpią po upływie więcej niż
1 godziny od przyjęcia produktu leczniczego Tenofovir disoproxil Zentiva, nie jest konieczne
przyjmowanie drugiej dawki.
Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku
Brak dostępnych danych, na których można oprzeć zalecenia dawkowania u pacjentów w wieku powyżej
65 lat (patrz punkt 4.4).
Zaburzenia czynności nerek
Tenofowir jest wydalany przez nerki i dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wzrasta
ekspozycja na działanie tenofowiru.
Dorośli
Dostępne są ograniczone dane na temat bezpieczeństwa stosowania i skuteczności tenofowiru
dizoproksylu u dorosłych pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens
kreatyniny <50 ml/min). Nie oceniano długoterminowych danych dotyczących bezpieczeństwa
stosowania u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min).
Z tego powodu, u dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, tenofowiru dizoproksyl należy
stosować tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści z leczenia przeważają nad potencjalnymi zagrożeniami.
Łagodne zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min)
Ograniczone dane z badań klinicznych przemawiają za dawkowaniem 245 mg tenofowiru dizoproksylu
raz na dobę, u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek.
Umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 30-49 ml/min)
Jeśli podanie mniejszej dawki nie jest możliwe można wydłużyć przerwy pomiędzy kolejnymi dawkami
245 mg tenofowiru dizoproksylu.
Stosowanie 245 mg tenofowiru dizoproksylu co 48 godzin jest zalecane w oparciu o dane
farmakokinetyczne z modelowania pojedynczej dawki u pacjentów bez wykrywalnego HIV
i niezakażonych wirusem HBV, z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia, w tym w krańcowym
stadium choroby nerek wymagającym hemodializy. Nie zostało to jednak potwierdzone w badaniach
klinicznych. Z tego powodu u tych pacjentów należy bardzo dokładnie obserwować odpowiedź kliniczną
na leczenie oraz czynność nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) i pacjenci poddawani hemodializie
Nie jest możliwy odpowiedni dobór dawek ze względu na brak tabletek o innej mocy, dlatego nie jest
zalecane stosowanie produktu leczniczego w tej grupie pacjentów. Jeśli nie jest dostępne leczenie
alternatywne, można w następujący sposób wydłużyć przerwy między kolejnymi dawkami:
Ciężkie zaburzenia czynności nerek: tenofowiru dizoproksyl (w dawce 245 mg) można podawać
co 72-96 godzin (dawkowanie dwa razy na tydzień).
Pacjenci poddawani hemodializie: 245 mg tenofowiru dizoproksylu można podawać co 7 dni po
ukończeniu zabiegu hemodializy*.
Powyższe dostosowywanie przerw pomiędzy kolejnymi dawkami nie było potwierdzone w badaniach
klinicznych. Symulacje wskazują, że wydłużona przerwa między kolejnymi dawkami nie jest optymalna
i mogłaby prowadzić do zwiększenia toksyczności i niewłaściwej odpowiedzi. Dlatego też należy bardzo
dokładnie obserwować odpowiedź kliniczną na leczenie oraz czynność nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2).
*Zazwyczaj dawkowanie raz na tydzień, przyjmując trzy zabiegi hemodializy tygodniowo, z których
każdy trwa około 4 godzin lub po 12-godzinnej hemodializie skumulowanej.
Nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów z klirensem kreatyniny <10 ml/min
niepoddawanych hemodializie.
Dzieci i młodzież
Nie zaleca się stosowania tenofowiru dizoproksylu u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek
(patrz punkt 4.4).
Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczna modyfikacja dawki (patrz
punkty 4.4 i 5.2).
W przypadku przerwania stosowania produktu leczniczego Tenofovir disoproxil Zentiva pacjentom
z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B z równoczesnym zakażeniem HIV lub bez niego,
konieczna jest bardzo dokładna obserwacja w celu wykrycia objawów zaostrzenia zapalenia wątroby
(patrz punkt 4.4).
Sposób stosowania
Tabletki Tenofovir disoproxil Zentiva należy przyjmować raz na dobę, doustnie, z posiłkiem.
Wyjatkowo, pacjentom mającym trudności z połykaniem, Tenofovir disoproxil Zentiva można podać po
rozkruszeniu tabletki i zmieszaniu z co najmniej 100 ml wody, soku pomarańczowego lub
winogronowego.
4.3
Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną
w punkcie 6.1.
4.4
Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Uwagi ogólne
Przed rozpoczęciem leczenia tenofwiru dizoproksylem należy każdemu pacjentowi zakażonemu HBV
zaproponować wykonanie badania wykrywającego przeciwciała HIV (patrz poniżej Równoczesne
zakażenie HIV-1 i wirusowym zapaleniem wątroby typu B).
Zakażenie HIV-1
Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie
zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć minimalnego ryzyka.
Należy przestrzegać środków ostrożności, w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z wytycznymi
krajowymi.
Pacjentów należy pouczyć, iż nie dowiedziono, aby tenofowiru dizoproksyl zapobiegał przenoszeniu
HBV na inne osoby poprzez kontakt seksualny lub zakażoną krew. Należy nadal zachowywać
odpowiednie środki ostrożności.
Równoczesne podawanie innych produktów leczniczych
Produktu leczniczego Tenofovir disoproxil Zentiva nie należy podawać równocześnie z innymi
produktami leczniczymi, które zawierają tenofowiru dizoproksyl.
Produktu leczniczego Tenofovir disoproxil Zentiva nie należy podawać równocześnie z adefowiru
dipiwoksylem.
Równoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu oraz dydanozyny nie jest zalecane. Równoczesne
podawanie tenofowiru dizoproksylu oraz dydanozyny powoduje zwiększenie ogólnoustrojowej
ekspozycji na dydanozynę o 40-60%, co może zwiększać ryzyko działań niepożądanych mających
związek z dydanozyną (patrz punkt 4.5). Rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki oraz
kwasicy mleczanowej, czasem kończące się zgonem. Równoczesne podawanie tenofowiru
dizoproksylu oraz dydanozyny w dawce 400 mg na dobę wiązało się z istotnym zmniejszeniem
liczby komórek CD4, prawdopodobnie na skutek interakcji wewnątrzkomórkowej zwiększającej
ilość fosforylowanej dydanozyny (tj. postaci aktywnej). Podawanie dydanozyny w zmniejszonej
dawce 250 mg razem z tenofowiru dizoproksylem wiązało się z wysokim odsetkiem przypadków
niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej podczas badań nad kilkoma kombinacjami
testowanymi w leczeniu zakażenia HIV-1.
Leczenie obejmujące trzy nukleozydy/nukleotydy
Podczas stosowania schematu leczenia uwzględniającego przyjmowanie raz na dobę tenofowiru
dizoproksylu w skojarzeniu z lamiwudyną i abakawirem, jak również z lamiwudyną i dydanozyną,
zgłaszano wysoki odsetek przypadków niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej oraz pojawiania się
oporności na wczesnym etapie terapii u pacjentów zakażonych HIV.
Wpływ na nerki i kości u dorosłych
Wpływ na nerki
Tenofowir jest eliminowany głównie przez nerki. Podczas stosowania tenofowiru dizoproksylu
w praktyce klinicznej obserwowano zaburzenia czynności nerek, niewydolność nerek, zwiększenie
stężenia kreatyniny, hipofosfatemię i zaburzenia czynności kanalika bliższego (w tym zespół
Fanconiego) (patrz punkt 4.8).
Kontrolowanie czynności nerek
U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia tenofowiru dizoproksylem zaleca się obliczenie
klirensu kreatyniny, jak również kontrolowanie czynności nerek (klirens kreatyniny i stężenie
fosforanów w surowicy), po dwóch do czterech tygodniach leczenia, po trzech miesiącach leczenia,
a następnie co każde trzy do sześciu miesięcy u pacjentów bez czynników ryzyka zaburzenia czynności
nerek. U pacjentów z ryzykiem zaburzenia czynności nerek wymagane jest częstsze kontrolowanie
czynności nerek.
Postępowanie w przypadku zaburzeń czynności nerek
Jeżeli u któregokolwiek dorosłego pacjenta otrzymującego tenofowiru dizoproksyl stężenie fosforanów
w surowicy wynosi <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub gdy klirens kreatyniny obniżył się do <50 ml/min,
należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy,
potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz punkt 4.8, zaburzenia czynności kanalika
bliższego). Jeśli u dorosłego pacjenta klirens kreatyniny obniżył się do <50 ml/min lub stężenie
fosforanów w surowicy zmniejszyło się do <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), należy również rozważyć
przerwanie leczenia tenofowiru dizoproksylem. Przerwanie leczenia tenofowiru dizoproksylem należy
również rozważyć w przypadku postępującego zaburzenia czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano
żadnej innej przyczyny.
Równoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi a ryzyko działania nefrotoksycznego
Należy unikać stosowania tenofowiru dizoproksylu równocześnie z produktami leczniczymi o działaniu
nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu (np. aminoglikozydy, amfoterycyna B, foskarnet,
gancyklowir, pentamidyna, wankomycyna, cydofowir lub interleukina-2). Jeśli nie można uniknąć
równoczesnego stosowania tenofowiru dizoproksylu i leków o działaniu nefrotoksycznym, należy
co tydzień kontrolować czynność nerek.
U pacjentów leczonych tenofowiru dizoproksylem z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek
zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek po podaniu dużej dawki pojedynczej lub po
wielokrotnym podaniu niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ). Jeśli tenofowiru dizoproksyl
jest stosowany jednocześnie z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, należy odpowiednio
kontrolować czynność nerek.
U pacjentów otrzymujących tenofowiru dizoproksyl w skojarzeniu z inhibitorem proteazy wzmocnionym
rytonawirem lub kobicystatem zgłaszono występowanie większego ryzyka zaburzenia czynności nerek.
U takich pacjentów konieczne jest bardzo dokładne kontrolowanie czynności nerek (patrz punkt 4.5).
U pacjentów z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek, należy dokładnie rozważyć równoczesne
podawanie tenofowiru dizoproksylu i wzmocnionego inhibitora proteazy.
Nie przeprowadzano badań klinicznych nad tenofowiru dizoproksylem z udziałem pacjentów
otrzymujących produkty lecznicze wydalane za pośrednictwem takiej samej drogi nerkowej, w tym
białek nośnikowych ludzkiego nośnika anionów organicznych (hOAT) 1 i 3 lub MRP 4 (np. cydofowir,
znany produkt leczniczy o działaniu nefrotoksycznym). Te nerkowe białka nośnikowe mogą
warunkować wydzielanie kanalikowe oraz częściowo eliminację tenofowiru oraz cydofowiru przez nerki.
Dlatego też farmakokinetyka tych produktów leczniczych, które są wydalane za pośrednictwem takiej
samej drogi nerkowej, w tym białek nośnikowych hOAT 1 i 3 lub białko oporności wielolekowej 4 (ang.
multidrug resistance protein 4, MRP 4), mogłaby ulec zmianie, gdyby były one podawane równocześnie.
O ile nie jest to wyraźnie konieczne, nie zaleca się równoczesnego stosowania tych produktów
leczniczych, które są wydalane za pośrednictwem tej samej drogi nerkowej, jednak jeśli nie można tego
uniknąć, należy co tydzień kontrolować czynność nerek (patrz punkt 4.5).
Bezpieczeństwo nefrologiczne stosowania tenofowiru dizoproksylu było badane tylko w bardzo
ograniczonym stopniu u dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny
<80 ml/min).
Dorośli pacjenci z klirensem kreatyniny <50 ml/min, w tym pacjenci poddawani hemodializie
Dostępne są ograniczone dane na temat bezpieczeństwa stosowania i skuteczności tenofowiru
dizoproksylu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Z tego powodu tenofowiru dizoproksyl
należy stosować tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści z leczenia przewyższają potencjalne zagrożenia.
U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) i u pacjentów
wymagających hemodializy stosowanie tenofowiru dizoproksylu nie jest zalecane. Jeśli nie jest dostępne
leczenie alternatywne, należy dostosować przerwy pomiędzy kolejnymi dawkami i bardzo dokładnie
obserwować czynność nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2).
Wpływ na kości
U pacjentów zakażonych HIV, podczas kontrolowanego, trwającego 144 tygodnie badania klinicznego
z udziałem dorosłych pacjentów uprzednio nieleczonych przeciwretrowirusowo, w którym porównywano
tenofowiru dizoproksyl ze stawudyną, oba stosowane w skojarzeniu z lamiwudyną i efawirenzem, w obu
leczonych grupach zaobserwowano niewielkie zmniejszenie gęstości mineralnej kości (BMD, ang. bone
mineral density) biodra i kręgosłupa. W porównaniu do wartości początkowych, w 144. tygodniu
leczenia zmniejszenie BMD kręgosłupa i zmiany w biomarkerach kośćca były znacząco wyższe w grupie
przyjmującej tenofowiru dizoproksyl. W tej grupie do 96. tygodnia leczenia zmniejszenie BMD biodra
było istotnie wyższe. Jednakże po 144 tygodniach nie wystąpiło podwyższone ryzyko złamań, brak też
było dowodów wskazujących na znaczące pod względem klinicznym zmiany w obrębie kości.
W innych badaniach (prospektywnych i przekrojowych) największe zmniejszenia BMD obserwowano
u pacjentów leczonych tenofowiru dizoproksylem stanowiącym element schematu zawierającego
wzmocniony inhibitor proteazy. Alternatywne schematy leczenia należy rozważyć u pacjentów
z osteoporozą, narażonych na wysokie ryzyko złamań.
Zmiany w obrębie kości (niekiedy przyczyniające się do złamań) mogą być związane z zaburzeniami
czynności kanalika bliższego nerki (patrz punkt 4.8).
W przypadku podejrzewania lub stwierdzenia zmian w obrębie kości, należy przeprowadzić odpowiednią
konsultację.
Wpływ na nerki i kości u dzieci i młodzieży
Nie ma pewności co do długotrwałego wpływu toksycznego na kości i nerki. Ponadto nie można w pełni
stwierdzić odwracalności działania nefrotoksycznego. Z tego powodu zalecane jest podejście
multidyscyplinarne w celu odpowiedniego indywidualnego rozważenia stosunku korzyści do ryzyka
leczenia, podjęcia decyzji o właściwym monitorowaniu w czasie leczenia (w tym decyzji o przerwaniu
leczenia) i rozważenia potrzeby suplementacji.
Wpływ na nerki
Działania niepożądane ze strony nerek odpowiadające zaburzeniom czynności kanalika bliższego nerki
były zgłaszane u zakażonych HIV-1 dzieci w wieku od 2 do <12 lat w badaniu klinicznym GS-US-1040352 (patrz punkty 4.8 i 5.1).
Kontrolowanie czynności nerek
Czynność nerek (klirens kreatyniny i stężenie fosforanów w surowicy) należy ocenić przed leczeniem
i kontrolowanie w czasie leczenia jak u osób dorosłych (patrz powyżej).
Postępowanie w przypadku zaburzeń czynności nerek
Jeżeli u któregokolwiek pacjenta z grupy dzieci i młodzieży otrzymującego tenofowiru dizoproksyl
potwierdzone stężenie fosforanów w surowicy wynosi <3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), należy w ciągu jednego
tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz
stężenie glukozy w moczu (patrz punkt 4.8, zaburzenia czynności kanalika bliższego). W przypadku
podejrzewania lub stwierdzenia zmian w obrębie nerek należy przeprowadzić odpowiednią konsultację
z nefrologiem w celu rozważenia przerwania leczenia tenofowiru dizoproksylem.
Przerwanie leczenia tenofowiru dizoproksylem należy również rozważyć w przypadku postępującego
zaburzenia czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny.
Równoczesne podawanie z innymi produktami leczniczymi a ryzyko działania nefrotoksycznego
Obowiązują takie same zalecenia jak dla osób dorosłych (patrz powyżej).
Stosowanie tenofowiru dizoproksylu nie jest zalecane u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności
nerek (patrz punkt 4.2). Nie należy rozpoczynać leczenia tenofowiru dizoproksylem u dzieci i młodzieży
z zaburzeniami czynności nerek lub należy je przerwać, jeśli zaburzenia czynności nerek wystąpią
w czasie leczenia.
Wpływ na kości
Tenofovir disoproxil Zentiva może powodować zmniejszenie BMD. Wpływ związanych z tenofowiru
dizoproksylem zmian BMD na długotrwały stan zdrowotny kości i ryzyko złamań w przyszłości, nie jest
obecnie znany (patrz punkt 5.1).
W przypadku stwierdzenia lub podejrzewania zmian w obrębie kości u dzieci i młodzieży, należy
przeprowadzić odpowiednią konsultację z endokrynologiem i (lub) nefrologiem.
Choroby wątroby
Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u pacjentów po przeszczepie wątroby są
bardzo ograniczone.
Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności tenofowiru dizoproksylu u pacjentów
zakażonych HBV z niewyrównaną czynnością wątroby i z >9 punktami według klasyfikacji ChildaPugha-Turcotte’a (CPT), są ograniczone. Pacjenci ci mogą być bardziej narażeni na wystąpienie
poważnych działań niepożądanych dotyczących wątroby lub nerek. Z tego względu w tej grupie
pacjentów należy bardzo dokładnie kontrolować parametry dotyczące wątroby, dróg żółciowych oraz
nerek.
Zaostrzenie zapalenia wątroby
Zaostrzenie związane z leczeniem: Samoistne zaostrzenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby
typu B są względnie częste i charakteryzują się przemijającym zwiększeniem aktywności AlAT
w surowicy. Po rozpoczęciu terapii przeciwwirusowej aktywność AlAT w surowicy może się zwiększyć
u niektórych pacjentów (patrz punkt 4.8). U pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby, tym
zwiększeniom aktywności AlAT w surowicy na ogół nie towarzyszy zwiększenie stężenia bilirubiny
w surowicy ani dekompensacja czynności wątroby. Pacjenci z marskością wątroby mogą być bardziej
zagrożeni dekompensacją czynności wątroby wskutek zaostrzenia zapalenia wątroby i z tego powodu
konieczne jest ich bardzo dokładne kontrolowanie podczas leczenia.
Zaostrzenie po przerwaniu leczenia: Zaostrzenie zapalenia wątroby zgłaszano również u pacjentów,
którzy przerwali leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu B. Zaostrzenia występujące po leczeniu są
zazwyczaj związane ze zwiększeniem miana DNA HBV i w większości przypadków, jak się wydaje,
samoistnie ustępują. Zgłaszano jednak przypadki ciężkiego pogorszenia, w tym przypadki śmiertelne.
Należy regularnie monitorować czynność wątroby, zarówno pod względem stanu klinicznego, jak
i wyników laboratoryjnych, przez przynajmniej 6 miesięcy po przerwaniu leczenia wirusowego zapalenia
wątroby typu B. W razie konieczności może być uzasadnione wznowienie leczenia wirusowego
zapalenia wątroby typu B. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie
jest zalecane przerywanie leczenia, ponieważ zaostrzenie zapalenia wątroby po leczeniu może prowadzić
do dekompensacji czynności wątroby.
U pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby zaostrzenia choroby wątroby są szczególnie poważne,
a czasami śmiertelne.
Równoczesne zakażenie wirusowym zapaleniem wątroby typu C lub D: Brak danych dotyczących
skuteczności tenofowiru u pacjentów zakażonych równocześnie wirusowym zapaleniem wątroby typu C
lub D.
Równoczesne zakażenie HIV-1 i wirusowym zapaleniem wątroby typu B: Ze względu na ryzyko rozwoju
oporności na wirus HIV, tenofowiru dizoproksyl należy stosować tylko jako część odpowiedniej
skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej u pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV i HBV.
U pacjentów z uprzednio istniejącym zaburzeniem czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym
zapaleniem wątroby, podczas stosowania skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang.
Combination Antiretroviral Therapy) częściej występują nieprawidłowości czynności wątroby, dlatego
też należy ich obserwować zgodnie ze standardowym postępowaniem. Jeśli u tych pacjentów istnieją
dowody nasilenia objawów choroby wątroby, należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia.
Należy jednak zwrócić uwagę, że zwiększenie aktywności AlAT może być skutkiem usuwania HBV
podczas leczenia tenofowirem, patrz powyżej Zaostrzenie zapalenia wątroby.
Stosowanie z określonymi lekami przeciwwirusowymi przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C
Wykazano, że równoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu z ledipaswirem/sofosbuwirem powoduje
zwiększenie stężenia tenofowiru w osoczu, szczególnie podczas stosowania ze schematem leczenia HIV
zawierającym tenofowiru dizoproksyl i środek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne (rytonawir
lub kobicystat).
Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dizoproksylu podczas podawania
ledipaswiru/sofosbuwiru i środka wzmacniającego właściwości farmakokinetyczne. Należy rozważyć
potencjalne zagrożenia i korzyści związane z równoczesnym stosowaniem ledipaswiru/sofosbuwiru
i tenofowiru dizoproksylu podawanego w skojarzeniu ze wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV (np.
atazanawirem lub darunawirem), szczególnie u pacjentów narażonych na zwiększone ryzyko zaburzeń
czynności nerek. Pacjentów przyjmujących ledipaswir/sofosbuwir równocześnie z tenofowirem
dizoproksylu i wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV należy obserwować, czy nie występują u nich
działania niepożądane związane z tenofowiru dizoproksylem.
Masa ciała i parametry metaboliczne
Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów
i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia.
W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia,
podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie
z konkretnym leczeniem. Kontrolując stężenie lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi
wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć
w klinicznie właściwy sposób.
Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego
Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów,
co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny.
Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV,
narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów;
dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Główne działania niepożądane,
jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i
zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te często były
przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie
napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu
zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki
w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów
nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne,
o nieznanej etiologii. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń
poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej
w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu wirusa HIV z matki na dziecko.
Zespół reaktywacji immunologicznej
U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania CART
wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne,
powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu
obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi
przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe
zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii. Wszystkie objawy stanu
zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności
odpowiedniego leczenia.
Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba
Gravesa-Basedowa) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest
zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.
Martwica kości
Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem
kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy
ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą
spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Należy poradzić
pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności
w poruszaniu się.
Osoby w podeszłym wieku
Nie przeprowadzono badań nad tenofowirem dizoproksylu z udziałem pacjentów w wieku powyżej
65 lat. U pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo osłabionej czynności
nerek, dlatego też należy zachować ostrożność podczas stosowania tenofowiru dizoproksylu u pacjentów
w podeszłym wieku.
Produkt Tenofovir disoproxil Zentiva zawiera laktozę jednowodną. Dlatego też tego produktu
leczniczego nie należy stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy,
niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
4.5
Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
Biorąc pod uwagę wyniki doświadczeń in vitro oraz znaną drogę eliminacji tenofowiru, można przyjąć,
że możliwość interakcji tenofowiru z innymi produktami leczniczymi za pośrednictwem CYP450 jest
mała.
Niezalecane jednoczesne stosowanie
Produktu leczniczego Tenofovir disoproxil Zentiva nie należy stosować równocześnie z innymi
produktami leczniczymi, które zawierają tenofowiru dizoproksyl.
Produktu leczniczego Tenofovir disoproxil Zentiva nie należy stosować równocześnie z adefowiru
dipiwoksylem.
Dydanozyna
Równoczesne stosowanie tenofowiru dizoproksylu oraz dydanozyny nie jest zalecane (patrz punkt 4.4
i Tabela 1).
Produkty lecznicze wydalane przez nerki
Ponieważ tenofowir jest wydalany głównie przez nerki, równoczesne stosowanie tenofowiru
dizoproksylu z produktami leczniczymi osłabiającymi czynność nerek lub konkurującymi o czynne
wydzielanie kanalikowe za pośrednictwem białek nośnikowych hOAT 1, hOAT 3 lub MRP 4 (np.
cydofowirem) może prowadzić do zwiększenia stężenia tenofowiru i (lub) równocześnie stosowanych
produktów leczniczych w surowicy krwi.
Należy unikać stosowania tenofowiru dizoproksylu równocześnie z produktami leczniczymi o działaniu
nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu. Do tych produktów należą między innymi:
aminoglikozydy, amfoterycyna B, foskarnet, gancyklowir, pentamidyna, wankomycyna, cydofowir oraz
interleukina-2 (patrz punkt 4.4).
Ze względu na to, że takrolimus może wpływać na czynność nerek, zalecane jest ścisłe monitorowanie
czynności nerek podczas jego równoczesnego stosowania z tenofowiru dizoproksylem.
Inne interakcje
W tabeli 1 poniżej wymieniono interakcje zachodzące między tenofowiru dizoproksylem a inhibitorami
proteazy i lekami przeciwretrowirusowymi innymi niż inhibitory proteazy (zwiększenie stężenia
oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓”, stężenie bez zmiany jako „↔”, dawkowanie dwa
razy na dobę jako „2 × d.” i raz na dobę jako „1 × d.”).
Tabela 1: Interakcje między tenofowiru dizoproksylem a innymi produktami leczniczymi
Produkty lecznicze według
zastosowania leczniczego
(dawka w mg)
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Leki przeciwretrowirusowe
Inhibitory proteazy
Atazanawir/Rytonawir
(300 mg 1 × d./
100 mg 1 × d./ 245 mg
1 × d.)
Wpływ na stężenia produktów
leczniczych.
Średnia procentowa zmiana AUC,
Cmax, Cmin
Zalecenia dotyczące jednoczesnego
stosowania z 245 mg tenofowiru
dizoproksylu
Atazanawir:
AUC: ↓ 25%
Cmax: ↓ 28%
Cmin: ↓ 26%
Tenofowir:
AUC: ↑ 37%
Cmax: ↑ 34%
Cmin: ↑ 29%
Nie jest zalecana modyfikacja dawki.
Zwiększona ekspozycja na tenofowir
może nasilać działania niepożądane
związane z tenofowirem, w tym
zaburzenia czynności nerek. Należy
bardzo dokładnie kontrolować
czynność nerek (patrz punkt 4.4).
Lopinawir/Rytonawir
(400 mg 2 × d./
100 mg 2 × d./ 245 mg
1 × d.)
Lopinawir/rytonawir:
Brak znaczącego wpływu na parametry
farmakokinetyczne
lopinawiru/rytonawiru.
Tenofowir:
AUC: ↑ 32%
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 51%
Darunawir/Rytonawir
Darunawir:
(300 mg/ 100 mg 2 x d./
Brak znaczącego wpływu na parametry
245 mg 1 x d.)
farmakokinetyczne
darunawiru/rytonawiru.
Tenofowir:
AUC: ↑ 22%
Cmin: ↑ 37%
Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI)
Dydanozyna
Równoczesne podawanie tenofowiru
dizoproksylu oraz dydanozyny powoduje
zwiększenie ogólnoustrojowej ekspozycji
na dydanozynę o 40-60%, co może
zwiększać ryzyko działań niepożądanych
mających związek z dydanozyną. Rzadko
zgłaszano przypadki zapalenia trzustki
oraz kwasicy mleczanowej, czasem
kończące się zgonem. Równoczesne
podawanie tenofowiru dizoproksylu oraz
dydanozyny w dawce 400 mg na dobę
wiązało się z istotnym zmniejszeniem
liczby komórek CD4, prawdopodobnie na
skutek interakcji wewnątrzkomórkowej
zwiększającej ilość fosforylowanej
dydanozyny (tj. postaci aktywnej).
Podawanie dydanozyny w zmniejszonej
dawce 250 mg razem z tenofowiru
dizoproksylem wiązało się z wysokim
odsetkiem przypadków niepowodzenia
terapii przeciwretrowirusowej podczas
badań nad kilkoma kombinacjami do
leczenia zakażenia HIV−1.
Adefowiru dipiwoksyl
AUC: ↔
Cmax: ↔
Entekawir
AUC: ↔
Cmax: ↔
Nie zaleca się równoczesnego
stosowania tenofowiru dizoproksylu
i dydanozyny (patrz punkt 4.4).
Tenofowiru dizoproksylu nie należy
podawać równocześnie z adefowiru
dipiwoksylem (patrz punkt 4.4).
Podczas równoczesnego stosowania
tenofowiru dizoproksylu z
entekawirem nie wystąpiły znaczące
klinicznie interakcje
farmakokinetyczne
Leki przeciwwirusowe przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C
Ledipaswir, sofosbuwir
(90 mg 1 x d., 400 mg 1 x d.)
+
atazanawir, rytonawir
(300 mg 1 x d., 100 mg
1 x d.) +
emtrycytabina, tenofowiru
dizoproksyl
(200 mg 1 x d., 245 mg
1 x d.)1
Ledipaswir:
AUC: ↑ 96%
Cmax: ↑ 68%
Cmin: ↑ 118%
Sofosbuwir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 42%
Atazanawir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 63%
Rytonawir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 45%
Emtrycytabina:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Tenofowir:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 47%
Cmin: ↑ 47%
Zwiększone stężenie tenofowiru w
osoczu wskutek równoczesnego
podawania tenofowiru dizoproksylu,
ledipaswiru/sofosbuwiru i
atazanawiru/rytonawiru może nasilać
działania niepożądane związane ze
stosowaniem tenofowiru
dizoproksylu, w tym zaburzenia
czynności nerek. Nie ustalono
bezpieczeństwa stosowania
tenofowiru dizoproksylu podawanego
z ledipaswirem/sofosbuwirem i
środkiem wzmacniającym
właściwości farmakokinetyczne (np.
rytonawirem lub kobicystatem).
Jeśli nie są dostępne inne opcje
leczenia, takie skojarzenie należy
stosować z zachowaniem ostrożności
i często monitorować czynność nerek
(patrz punkt 4.4).
(90 mg 1 x d., 400 mg 1 x d.)
+
darunawir, rytonawir
(800 mg 1 x d., 100 mg
1 x d.) +
emtrycytabina, tenofowir
dizoproksylu
(200 mg 1 x d., 245 mg
1 x d.)1
Ledipaswir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Sofosbuwir:
AUC: ↓ 27%
Cmax: ↓ 37%
GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Darunawir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Rytonawir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 48%
Emtrycytabina:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Tenofowir:
AUC: ↑ 50%
Cmax: ↑ 64%
Cmin: ↑ 59%
Zwiększone stężenie tenofowiru
w osoczu wskutek równoczesnego
podawania tenofowiru dizoproksylu,
ledipaswiru/sofosbuwiru
i atazanawiru/rytonawiru może
nasilać działania niepożądane
związane ze stosowaniem tenofowiru
czynności nerek. Nie ustalono
bezpieczeństwa stosowania
tenofowiru dizoproksylu podawanego
z ledipaswirem/sofosbuwirem
i środkiem wzmacniającym
właściwości farmakokinetyczne (np.
rytonawirem lub kobicystatem).
Jeśli nie są dostępne inne opcje
leczenia, takie skojarzenie należy
stosować z zachowaniem ostrożności
i często kontrolować czynność nerek
(patrz punkt 4.4).
(90 mg 1 x d., 400 mg 1 x d.)
+
efawirenz, emtrycytabina,
tenofowir dizoproksylu
(600 mg 1 x d., 200 mg 1 x d.,
245 mg 1 x d.)
Ledipaswir:
AUC: ↓ 34%
Cmax: ↓ 34%
Cmin: ↓ 34%
Sofosbuwir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Nie zaleca się modyfikacji dawki.
Zwiększone narażenie na tenofowir
czynności nerek. Należy bardzo
dokładnie kontrolować czynność
nerek (patrz punkt 4.4).
GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Efawirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Emtrycytabina:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
(90 mg 1 x d., 400 mg 1 x d.)
+
emtrycytabina, rylpiwiryna,
(200 mg 1 x d., 25 mg 1 x d.,
245 mg 1 x d.)
Tenofowir:
AUC: ↑ 98%
Cmax: ↑ 79%
Cmin: ↑ 163%
Ledipaswir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Sofosbuwir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Emtrycytabina:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Rylpiwiryna:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Tenofowir:
AUC: ↑ 40%
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 91%
Nie zaleca się modyfikacji dawki.
Zwiększone narażenie na tenofowir
czynności nerek. bardzo dokładnie
kontrolować czynność nerek (patrz
punkt 4.4).
Sofosbuwir
(400 mg 1 x d.) +
efawirenz, emtrycytabina,
(600 mg 1 x d., 200 mg 1 x d.,
245 mg 1 x d.)
Sofosbuwir:
AUC: ↔
Cmax: ↓ 19%
Nie jest wymagane dostosowanie
dawki.
GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↓ 23%
Efawirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Emtrycytabina:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Tenofowir:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 25%
Cmin: ↔
1
Dane uzyskane podczas jednoczesnego stosowania z ledipaswirem/sofosbuwirem. Podczas podawania
naprzemiennego (w odstępie 12 godzin) uzyskano podobne wyniki.
2
Główny metabolit sofosbuwiru w krwiobiegu.
Badania przeprowadzone z innymi produktami leczniczymi
Podczas równoczesnego stosowania tenofowiru dizoproksylu z emtrycytabiną, lamiwudyną,
indynawirem, efawirenzem, nelfinawirem, sakwinawirem (wzmocnionym rytonawirem), metadonem,
rybawiryną, ryfampicyną, takrolimusem lub hormonalnym środkiem antykoncepcyjnym zawierającym
norgestymat/etynyloestradiol nie wystąpiły znaczące klinicznie interakcje farmakokinetyczne.
Tenofowiru dizoproksyl należy przyjmować z posiłkami, gdyż pokarm zwiększa biodostępność
tenofowiru (patrz punkt 5.2).
4.6
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża
Dane otrzymane na podstawie ograniczonej liczby (300-1 000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu
leczniczego w okresie ciąży nie wskazują, że tenofowiru dizoproksyl wywołuje wady rozwojowe lub
działa szkodliwie na płód i (lub) noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu
na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Można rozważyć stosowanie tenofowiru dizoproksylu w okresie ciąży,
jeśli to konieczne.
Karmienie piersią
Wykazano, że tenofowir przenika do mleka ludzkiego. Brak wystarczających informacji dotyczących
wpływu tenofowiru na organizm noworodków/niemowląt. Dlatego produktu leczniczego Tenofovir
disoproxil Zentiva nie należy stosować w okresie karmienia piersią.
W celu uniknięcia przeniesienia HIV i HBV na niemowlę zasadą jest zalecenie, aby kobieta zakażona
HIV i HBV nie karmiła piersią.
Płodność
Dostępne są ograniczone dane kliniczne dotyczące wpływu tenofowiru dizoproksylu na płodność.
Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu tenofowiru dizoproksylu na płodność.
4.7
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów
i obsługiwania maszyn. Jednakże należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia tenofowiru
dizoproksylem zgłaszano występowanie zawrotów głowy.
4.8
Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
HIV-1 i wirusowe zapalenie wątroby typu B: U pacjentów otrzymujących tenofowiru dizoproksyl rzadko
zgłaszano zaburzenia czynności nerek, niewydolność nerek i zaburzenia czynności kanalika bliższego
(w tym zespół Fanconiego), czasami prowadzące do zmian w obrębie kości (niekiedy przyczyniających
się do złamań). U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Tenofovir disoproxil Zentiva zaleca się
kontrolowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4).
HIV-1: Można spodziewać się, że u około jednej trzeciej pacjentów w następstwie leczenia tenofowiru
dizoproksylem w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi wystąpią działania niepożądane.
Są to zazwyczaj łagodne do umiarkowanych zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Około 1% dorosłych
pacjentów leczonych tenofowiru dizoproksylem przerwało leczenie ze względu na zaburzenia
żołądkowo-jelitowe.
Nie zaleca się równoczesnego stosowania produktu leczniczego Tenofovir disoproxil Zentiva
i dydanozyny, ponieważ może to prowadzić do zwiększenia ryzyka działań niepożądanych (patrz
punkt 4.5). Rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki oraz kwasicy mleczanowej, czasem kończące
się zgonem (patrz punkt 4.4).
Wirusowe zapalenie wątroby typu B: Można spodziewać się, że u około jednej czwartej pacjentów
w następstwie leczenia tenofowiru dizoproksylem wystąpią działania niepożądane, w większości
łagodne. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z zakażeniem HBV najczęściej występującym
działaniem niepożądanym tenofowiru dizoproksylu były nudności (5,4%).
U pacjentów poddawanych leczeniu, jak również u pacjentów, którzy przerwali leczenie wirusowego
zapalenia wątroby typu B zgłaszano zaostrzenie zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4).
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych
Ocena działań niepożądanych tenofowiru dizoproksylu oparta jest na danych o bezpieczeństwie,
pochodzących z badań klinicznych i z doświadczenia po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.
Wszystkie działania niepożądane są przedstawione w Tabeli 2.
Badania kliniczne u pacjentów zakażonych HIV-1: Ocena działań niepożądanych uzyskanych z danych
z badań klinicznych u pacjentów zakażonych HIV-1 oparta jest na doświadczeniach z dwóch badań
z udziałem 653 uprzednio leczonych pacjentów przyjmujących przez 24 tygodnie tenofowiru
dizoproksylu (n = 443) lub placebo (n = 210) w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi o działaniu
przeciwretrowirusowym, jak również na kontrolowanym badaniu porównawczym z podwójnie ślepą
próbą, z udziałem 600 dotychczas nieleczonych pacjentów, poddawanych przez 144 tygodnie terapii
z zastosowaniem 245 mg tenofowiru dizoproksylu (n = 299) lub stawudyny (n = 301) w skojarzeniu
z lamiwudyną i efawirenzem.
Badania kliniczne u pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu B: Ocena działań niepożądanych
uzyskanych z danych z badań klinicznych u pacjentów z HBV oparta jest przede wszystkim na
doświadczeniach z dwóch kontrolowanych badań porównawczych z podwójnie ślepą próbą, z udziałem
641 dorosłych pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i wyrównaną
czynnością wątroby, poddawanych przez 48 tygodni leczeniu z zastosowaniem 245 mg tenofowiru
dizoproksylu na dobę (n = 426) lub 10 mg adefowiru dipiwoksylu na dobę (n = 215). Działania
niepożądane obserwowane podczas stałego leczenia przez 384 tygodni były zgodne z profilem
bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dizoproksylu. Po początkowym pogorszeniu się czynności nerek
o około -4,9 ml/min (według wzoru Cockcrofta-Gaulta) lub -3,9 ml/min/1,73 m2 (według wzoru
modyfikacji diety w chorobach nerek [MDRD, ang. modification of diet in renal disease]) po pierwszych
4 tygodniach leczenia, szybkość pogorszenia się czynności nerek w ciągu roku po rozpoczęciu badania,
zgłoszona u pacjentów leczonych tenofowiru dizoproksylem wynosiła -1,41 ml/min na rok (według
wzoru Cockcrofta-Gaulta) i -0,74 ml/min/1,73 m2 na rok (według wzoru MDRD).
Pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby: Profil bezpieczeństwa stosowania tenofowiru
dizoproksylu u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby oceniono w badaniu z podwójnie ślepą
próbą i z zastosowaniem leku standardowego (GS-US-174-0108), w którym dorośli pacjenci byli leczeni
tenofowiru dizoproksylem (n = 45) lub emtrycytabiną i tenofowiru dizoproksylem (n = 45) albo
entekawirem (n = 22) przez 48 tygodni.
W grupie leczonej tenofowiru dizoproksylem 7% pacjentów zaprzestało leczenia z powodu działania
niepożądanego; u 9% pacjentów wystąpiło potwierdzone zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy
o ≥0,5 mg/dl lub potwierdzone stężenie fosforanów w surowicy wynoszące <2 mg/dl do 48. tygodnia; nie
było statystycznie znaczących różnic pomiędzy połączonymi grupami otrzymującymi tenofowir a grupą
leczoną entekawirem. Po upływie 168 tygodni 16% (7/45) pacjentów w grupie stosującej tenofowiru
dizoproksylu, 4% (2/45) pacjentów w grupie stosującej emtrycytabinę i tenofowiru dizoproksyl oraz 14%
(3/22) pacjentów w grupie stosującej entekawir wykazało brak tolerancji. Trzynaście procent (6/45)
pacjentów w grupie stosującej tenofowiru dizoproksyl, 13% (6/45) pacjentów w grupie stosującej
emtrycytabinę i tenofowiru dizoproksyl oraz 9% (2/22) pacjentów w grupie stosującej entekawir
wykazało potwierdzone zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy ≥0,5 mg/dl lub potwierdzone
stężenie fosforanów w surowicy wynoszące <2 mg/dl.
W 168. tygodniu, w tej grupie pacjentów z dekompensacją czynności wątroby współczynnik zgonów
wyniósł 13% (6/45) w grupie stosującej tenofowiru dizoproksyl, 11% (5/45) w grupie stosującej
emtrycytabinę i tenofowiru dizoproksyl oraz 14% (3/22) w grupie stosującej entekawir. Współczynnik
wystąpienia raka wątrobowokomórkowego wyniósł 18% (8/45) w grupie stosującej tenofowiru
dizoproksyl, 7% (3/45) w grupie stosującej emtrycytabinę i tenofowiru dizoproksyl oraz 9% (2/22)
w grupie stosującej entekawir.
Pacjenci z wysokimi wartościami początkowymi CPT byli bardziej narażeni na ciężkie działania
niepożądane (patrz punkt 4.4).
Pacjenci z opornym na lamiwudynę, przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B: nie
zidentyfikowano nowych działań niepożądanych tenofowiru dizoproksylu w randomizowanym badaniu,
z podwójnie ślepą próbą (GS-US-174-0121), w którym 280 opornych na lamiwudynę pacjentów
otrzymywało leczenie tenofowiru dizoproksylem (n = 141) lub emtrycytabiną i tenofowiru
dizoproksylem (n = 139) przez 240 tygodni.
Działania niepożądane, przypuszczalnie mające związek z leczeniem (co najmniej możliwy), zostały
wymienione poniżej zgodnie z klasyfikacją układów narządowych oraz częstością. W obrębie każdej
grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze
zmniejszającym się nasileniem. Częstości występowania określone są jako bardzo często (≥1/10), często
(1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) lub rzadko (≥1/10 000 do <1/1000).
Tabela 2: Podsumowanie tabelaryczne działań niepożądanych związanych z tenofowiru
dizoproksylem oparte na doświadczeniach z badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu
leczniczego do obrotu
Częstość występowania
Tenofowiru dizoproksyl
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania:
Bardzo często:
hipofosfatemia1
Niezbyt często:
hipokaliemia1
Rzadko:
kwasica mleczanowa
Zaburzenia układu nerwowego:
Bardzo często:
zawroty głowy
Często:
ból głowy
Zaburzenia żołądka i jelit:
Bardzo często:
biegunka, wymioty, nudności
Często:
ból brzucha, rozdęcie brzucha, wzdęcia
Niezbyt często:
zapalenie trzustki
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:
Często:
zwiększona aktywność aminotransferaz
Rzadko:
stłuszczenie wątroby, zapalenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:
Bardzo często:
wysypka
Rzadko:
obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej:
Niezbyt często:
rabdomioliza1, osłabienie mięśni1
Rzadko:
rozmiękanie kości (objawiające się bólem kości i niekiedy
przyczyniające się do złamań)1, 2, miopatia1
Zaburzenia nerek i dróg moczowych:
Niezbyt często:
zwiększone stężenie kreatyniny,
zaburzenia czynności kanalika bliższego (w tym zespół
Fanconi’ego)
Rzadko:
ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek, ostra martwica
kanalików nerkowych, zapalenie nerek (w tym ostre
śródmiąższowe zapalenie nerek)2, moczówka prosta
pochodzenia nerkowego
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:
Bardzo często:
astenia
Często:
zmęczenie
1
To działanie niepożądane może wystąpić jako następstwo zaburzeń czynności kanalika bliższego. Jeśli takie
zaburzenia nie występują, uznaje się, że to działanie niepożądane nie jest związane przyczynowo z tenofowiru
dizoproksylem.
2
To działanie niepożądane stwierdzono podczas nadzoru po wprowadzeniu do obrotu, ale nie było obserwowane
w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych, ani w programie rozszerzonego dostępu
(ang. Expanded Access Program, EAP) do tenofowiru dizoproksylu. Kategorię częstości występowania ustalono za
pomocą obliczeń statystycznych na podstawie łącznej liczby pacjentów otrzymujących tenofowiru dizoproksyl
w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych i w programie rozszerzonego dostępu (n = 7319).
Opis wybranych działań niepożądanych
HIV-1 i wirusowe zapalenie wątroby typu B:
Ponieważ produkt leczniczy Tenofovir disoproxil Zentiva może spowodować uszkodzenie nerek, zaleca
się kontrolowanie czynności nerek (patrz punkty 4.4 i 4.8 Podsumowanie profilu bezpieczeństwa). Po
przerwaniu stosowania tenofowiru dizoproksylu zwykle obserwowano ustąpienie lub zmniejszenie
zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. Jednak u niektórych pacjentów wartość klirensu kreatyniny
pozostała zmniejszona, mimo przerwania stosowania tenofowiru dizoproksylu. Pacjenci z ryzykiem
zaburzeń czynności nerek (w tym pacjenci, u których od początku występowały czynniki ryzyka
zaburzeń czynności nerek, pacjenci w zaawansowanym stadium zakażenia HIV oraz pacjenci
równocześnie otrzymujący produkty lecznicze o działaniu nefrotoksycznym) są narażeni na zwiększone
ryzyko niepełnego przywrócenia czynność nerek, mimo przerwania stosowania tenofowiru dizoproksylu
(patrz punkt 4.4).
HIV-1:
Interakcje z dydanozyną
Nie zaleca się równoczesnego stosowania tenofowiru dizoproksylu i dydanozyny, ponieważ powoduje to
zwiększenie ogólnoustrojowej ekspozycji na dydanozynę o 40-60%, co może zwiększać ryzyko działań
niepożądanych mających związek z dydanozyną (patrz punkt 4.5). Rzadko zgłaszano przypadki
zapalenia trzustki oraz kwasicy mleczanowej, czasem kończące się zgonem.
Parametry metaboliczne
Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów
i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).
Zespół reaktywacji immunologicznej
U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania CART
może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące objawów zakażenia lub śladowe patogeny
oportunistyczne. Odnotowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak
choroba Gravesa-Basedowa), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić
wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).
Martwica kości
Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka,
zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu stosowaniu CART.
Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4).
Wirusowe zapalenie wątroby typu B:
Zaostrzenia zapalenia wątroby podczas leczenia
W badaniach z udziałem pacjentów nieleczonych uprzednio nukleozydami, obserwowane podczas
leczenia zwiększenie aktywności AlAT >10-krotne w stosunku do górnej granicy normy i >2-krotne
w stosunku do wartości początkowej wystąpiło u 2,6% pacjentów leczonych tenofowiru dizoproksylem.
Mediana czasu do początku zwiększania aktywności AlAT podczas leczenia wynosiła 8 tygodni;
zwiększona aktywność AlAT ustępowała wraz z kontynuacją leczenia i w większości przypadków było
związane z obniżeniem miana wirusa o ≥2 log10 kopii/ml, poprzedzającym zwiększenie aktywności
AlAT lub następującym równocześnie z nim. Podczas leczenia zalecane jest okresowe kontrolowanie
czynności wątroby (patrz punkt 4.4).
Zaostrzenia zapalenia wątroby po przerwaniu leczenia
U pacjentów zakażonych HBV, po przerwaniu leczenia tego zakażenia wystąpiły dowiedzione kliniczne
i laboratoryjnie objawy zaostrzenia zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4).
Dzieci i młodzież
HIV-1
Ocena działań niepożądanych jest oparta na dwóch randomizowanych badaniach (badania GS-US-1040321 i GS-US-104-0352) z udziałem grupy 184 dzieci i młodzieży (w wieku od 2 do <18 lat),
zakażonych HIV-1, otrzymujących tenofowiru dizoproksyl (n = 93) lub placebo/czynną substancję
porównawczą (n = 91) w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi przez 48 tygodni (patrz
punkt 5.1). Działania niepożądane obserwowane u dzieci i młodzieży leczonych tenofowiru
dizoproksylem były zgodne z obserwowanymi w badaniach klinicznych tenofowiru dizoproksylu
u dorosłych (patrz punkty 4.8 Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych i 5.1).
U dzieci i młodzieży zgłaszano zmniejszenia BMD. U zakażonej HIV-1 młodzieży wskaźniki Z-score
BMD obserwowane u osób, które otrzymywały tenofowiru dizoproksyl, były mniejsze niż u osób, które
otrzymywały placebo. U zakażonych HIV-1 dzieci wskaźniki Z-score BMD obserwowane u osób, które
zmieniły lek na tenofowiru dizoproksyl, były mniejsze niż u osób, które nadal otrzymywały leczenie
schematem zawierającym stawudynę lub zydowudynę (patrz punkty 4.4 i 5.1).
W badaniu GS-US-104-0352, 4 spośród 89 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży narażonych na
tenofowir dizoproksylu (mediana okresu narażenia na tenofowir dizoproksylu wynosiła 312 tygodni)
przerwało udział z powodu działań niepożądanych odpowiadających zaburzeniom czynności kanalika
bliższego nerki. Siedmiu pacjentów miało szacowaną szybkość przesączania kłębuszkowego (GFR) w
zakresie od 70 do 90 ml/min/1,73 m2 pc. Spośród nich, u dwóch pacjentów wystąpiło klinicznie
znaczące zmniejszenie szacowanego GFR, który uległ poprawie po przerwaniu stosowania tenofowiru
dizoproksylu.
Ocena działań niepożądanych jest oparta na jednym randomizowanym badaniu (badanie GS-US-1740115) z udziałem 106 nastoletnich pacjentów (w wieku od 12 do <18 lat) z przewlekłym wirusowym
zapaleniem wątroby typu B, otrzymujących leczenie tenofowiru dizoproksylem w dawce 245 mg
(n = 52) lub placebo (n = 54) przez 72 tygodnie. Działania niepożądane obserwowane u nastoletnich
pacjentów leczonych tenofowirem były zgodne z obserwowanymi w badaniach klinicznych tenofowiru
u dorosłych (patrz punkty 4.8 Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych i 5.1).
U zakażonej HBV młodzieży obserwowano zmniejszenia BMD. Wskaźniki Z-score BMD obserwowane
u osób, które otrzymywały tenofowiru dizoproksyl, były mniejsze niż u osób, które otrzymywały placebo
Inne szczególne grupy pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku
Nie przeprowadzono badań nad tenofowiru dizoproksylem z udziałem pacjentów w wieku powyżej
65 lat. Prawdopodobieństwo wystąpienia zaburzeń czynności nerek jest większe u pacjentów
w podeszłym wieku, dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania tenofowiru dizoproksylu
w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.4).
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek
Ponieważ tenofowiru dizoproksyl może powodować nefrotoksyczność, zaleca się bardzo dokładne
kontrolowanie czynności nerek u dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek leczonych
produktem leczniczym Tenofovir disoproxil Zentiva (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Stosowanie tenofowiru
dizoproksylu nie jest zalecane u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.2
i 4.4).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
e-mail: [email protected]
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi
podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.
4.9
Przedawkowanie
Objawy
W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta w celu wykrycia objawów zatrucia (patrz
punkty 4.8 i 5.3), a w razie konieczności zastosować standardowe postępowanie wspomagające.
Postępowanie
Tenofowir można usunąć za pomocą hemodializy; uśredniony klirens hemodializacyjny tenofowiru
wynosi 134 ml/min. Nie wiadomo, czy tenofowir może zostać usunięty za pomocą dializy otrzewnowej.
5.
WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1
Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego; nukleozydowe
i nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy,
kod ATC: J05AF07.
Mechanizm działania i rezultat działania farmakodynamicznego
Fosforan tenofowiru dizoproksylu jest solą kwasu fosforowego – prekursora tenofowiru dizoproksylu.
Tenofowiru dizoproksyl jest wchłaniany i ulega przemianie do substancji czynnej – tenofowiru, który
jest analogiem monofosforanu nukleozydu (nukleotydu). Następnie tenofowir ulega przemianie do
czynnego metabolitu –tenofowiru difosforanu, obligatoryjnego terminatora łańcucha, z udziałem
konstytutywnie eksprymowanych enzymów komórkowych. Wewnątrzkomórkowy okres półtrwania
tenofowiru difosforanu wynosi 10 godzin w pobudzonych i 50 godzin w znajdujących się w stanie
spoczynku jednojądrowych komórkach krwi obwodowej (PBMC, ang. Peripheral Blood Mononuclear
Cells). Tenofowiru difosforan hamuje odwrotną transkryptazę HIV-1 i polimerazę HBV poprzez
bezpośrednie konkurowanie o miejsce wiązania z naturalnym substratem deoksyrybonukleotydowym,
a po wbudowaniu się do DNA, poprzez zakończenie łańcucha DNA. Tenofowiru difosforan jest słabym
inhibitorem polimeraz komórkowych α, β oraz γ. Wyniki testów in vitro wykazały, że tenofowir
w stężeniach do 300 μmol/l, nie wpływa na syntezę mitochondrialnego DNA ani na wytwarzanie kwasu
mlekowego.
Dane dotyczące HIV
Działanie przeciwwirusowe przeciw HIV w warunkach in vitro: Stężenie tenofowiru konieczne do
zahamowania 50% (EC50) laboratoryjnego szczepu typu „dzikiego” HIV-1IIIB wynosi 1-6 μmol/l
w liniach komórek limfoidalnych, a EC50 dla pierwotnych szczepów HIV-1 podtypu B badanych
w PBMC – wynosi 1,1 μmol/l. W pierwotnych komórkach monocytów/makrofagów tenofowir działa
również na podtypy HIV-1 A, C, D, E, F, G oraz O oraz na HIVBaL. W warunkach in vitro tenofowir
działa na HIV-2, przy EC50 wynoszącym 4,9 μmol/l w komórkach MT-4.
Oporność: W warunkach in vitro oraz u niektórych pacjentów (patrz Skuteczność kliniczna
i bezpieczeństwo stosowania) wyselekcjonowano szczepy HIV-1 o obniżonej wrażliwości na tenofowiru
dizoproksyl z mutacją K65R w odwrotnej transkryptazie. Należy unikać stosowania tenofowiru
dizoproksylu u pacjentów uprzednio leczonych lekami przeciwretrowirusowymi, którzy zakażeni są
szczepami z mutacją K65R (patrz punkt 4.4). Ponadto, wyselekcjonowane przez tenofowir podstawienie
K70E w odwrotnej transkryptazie HIV-1 w niewielkim stopniu powoduje zmniejszenie wrażliwości na
tenofowir.
Badania kliniczne z udziałem pacjentów uprzednio leczonych wykazały działanie przeciwko HIV
245 mg tenofowiru dizoproksylu na szczepy HIV-1 z opornością na inhibitory nukleozydowe. Wyniki
wskazują, że pacjenci, u których wirus HIV wykazał 3 lub więcej mutacji związanych z analogami
tymidyny (TAM, ang. thymidine-analogue associated mutations), w tym mutację odwrotnej
transkryptazy M41L lub L210W, wykazali obniżoną odpowiedź na terapię tenofowirem w dawce 245
mg.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Działanie tenofowiru dizoproksylu u uprzednio leczonych i dotychczas nieleczonych osób dorosłych
zakażonych HIV-1 wykazano odpowiednio podczas 48-tygodniowych i 144-tygodniowych badań.
W badaniu GS-99-907, pięćset pięćdziesięciu (550) uprzednio leczonym dorosłym pacjentom podawano
przez 24 tygodnie placebo lub 245 mg tenofowiru dizoproksylu. Średnie początkowe miano komórek
CD4 wynosiło 427 komórek/mm3, średnie początkowe miano RNA HIV-1 w surowicy wynosiło 3,4
log10 kopii/ml (u 78% pacjentów miano wirusa wynosiło <5000 kopii/ml), zaś średnia długość
poprzednio prowadzonego leczenia HIV wynosiła 5,4 roku. Początkowa analiza genotypowa szczepów
HIV wyizolowanych od 253. pacjentów ujawniła, że u 94% pacjentów występowały mutacje
opornościowe HIV-1 mające związek z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy, u 58% mutacje mające związek z inhibitorami proteazy, zaś u 48% - mutacje związane z nienukleozydowymi
inhibitorami odwrotnej transkryptazy.
W 24. tygodniu średnia ważona w czasie zmiana w stosunku do wartości początkowej log10 poziomów
RNA HIV-1 w surowicy (DAVG24) wyniosła -0,03 log10 kopii/ml oraz -0,61 log10 kopii/ml u osób
otrzymujących odpowiednio placebo i 245 mg tenofowiru dizoproksylu (p <0,0001). Statystycznie
istotną różnicę na korzyść tenofowiru dizoproksylu w dawce 245 mg, obserwowano dla średniej ważonej
w czasie zmiany w stosunku do wartości początkowych miana komórek CD4 w 24. tygodniu (DAVG24)
(+13 komórek/mm3 dla 245 mg tenofowiru dizoproksylu w porównaniu do -11 komórek/mm3 dla
placebo, wartość p = 0,0008). Odpowiedź przeciwwirusowa na tenofowiru dizoproksyl utrzymywała się
przez 48 tygodni (DAVG48 wynosiła -0,57 log10kopii/ml, udział pacjentów z RNA HIV-1 poniżej
400 lub 50 kopii/ml wynosił odpowiednio 41% i 18%). Podczas pierwszych 48 tygodni u ośmiu (2%)
spośród pacjentów leczonych tenofowiru dizoproksylem w dawce 245 mg rozwinęła się mutacja K65R.
W obejmującej 144 tygodnie aktywnie kontrolowanej fazie badania GS-99-903 z podwójnie ślepą próbą,
oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tenofowiru dizoproksylu w dawce 245 mg
w porównaniu do stawudyny, podczas stosowania w skojarzeniu z lamiwudyną i efawirenzem
u dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1. Średnie
początkowe miano komórek CD4 wynosiło 279 komórek/mm3, średnie początkowe miano RNA HIV-1
w osoczu wynosiło 4,91 log10 kopii/ml, 19% pacjentów miało objawowe zakażenie HIV-1, zaś 18%
miało AIDS. Pacjentów pogrupowano według wartości początkowych miana RNA HIV-1 oraz komórek
CD4. Czterdzieści trzy procent pacjentów miało początkowe miana wirusa >100 000 kopii/ml, zaś u 39%
liczba komórek CD4 wynosiła <200 komórek/ml.
Analiza zgodna z zaplanowanym leczeniem [w której brakujące dane i zmianę terapii
przeciwretrowirusowej (ART, ang. antiretroviral therapy) traktowano jako niepowodzenie terapii]
wykazała, że w 48. tygodniu leczenia udział pacjentów z RNA HIV-1 poniżej 400 kopii/ml i 50 kopii/ml
wynosił odpowiednio 80% i 76% w grupie otrzymującej 245 mg tenofowiru dizoproksylu w porównaniu
do 84% i 80% w grupie leczonej stawudyną. W 144. tygodniu leczenia udział pacjentów z RNA HIV-1
poniżej 400 kopii/ml oraz 50 kopii/ml wynosił odpowiednio 71% i 68% w grupie otrzymującej 245 mg
tenofowiru dizoproksylu w porównaniu do 64% i 63% w grupie leczonej stawudyną.
W 48. tygodniu leczenia średnia zmiana w stosunku do wartości początkowych miana RNA HIV-1 oraz
komórek CD4 była zbliżona w obu leczonych grupach (-3,09 oraz -3,09 log10 kopii/ml; +169 oraz
167 komórek/mm3, odpowiednio w grupach otrzymujących 245 mg tenofowiru dizoproksylu oraz
stawudynę). W 144. tygodniu leczenia, średnie zmiany w stosunku do wartości początkowych nadal były
zbliżone w obu leczonych grupach (-3,07 i -3,03 log10 kopii/ml; +263 i +283 komórek/mm3,
odpowiednio w grupach otrzymujących 245 mg tenofowiru dizoproksylu oraz stawudynę). Niezależnie
od początkowego miana RNA HIV-1 oraz komórek CD4 obserwowano zgodną odpowiedź na leczenie
tenofowiru dizoproksylem w dawce 245 mg.
Mutacja K65R pojawiła się u nieco wyższego odsetka pacjentów z grupy otrzymującej tenofowiru
dizoproksyl niż w grupie kontrolnej (2,7% w porównaniu do 0,7%). We wszystkich przypadkach
oporność na efawirenz lub lamiwudynę poprzedzała rozwój K65R lub występowała równocześnie.
W grupie przyjmującej 245 mg tenofowiru dizoproksylu ośmiu pacjentów było zakażonych HIV
z ekspresją mutacji K65R, z czego 7 przypadków mutacji pojawiło się w ciągu pierwszych 48 tygodni
leczenia zaś ostatni przypadek w 96. tygodniu. Aż do 144. tygodnia nie zaobserwowano kolejnych
przypadków rozwinięcia się mutacji K65R. U jednego pacjenta z grupy leczonej tenofowiru
dizoproksylem rozwinęła się w wirusie substytucja K70E. Zarówno analizy genotypowe, jak
i fenotypowe nie wskazywały na inne drogi powstawania oporności na tenofowir.
Dane dotyczące HBV
Działanie przeciwwirusowe przeciw HBV w warunkach in vitro: Działanie przeciwwirusowe tenofowiru
przeciw HBV w warunkach in vitro było oceniane w linii komórek HepG2 2.2.15. Wartości EC50 dla
tenofowiru były w zakresie 0,14 do 1,5 μmol/l przy wartościach CC50 (stężenia cytotoksyczności 50%)
>100 μmol/l.
Oporność: Nie zidentyfikowano mutacji HBV związanych z opornością na tenofowiru dizoproksyl
(patrz: Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania). W badaniach komórkowych szczepy HBV
z ekspresją mutacji rtV173L, rtL180M oraz rtM204I/V związanych z opornością na lamiwudynę
i telbiwudynę wykazały wrażliwość na tenofowir od 0,7- do 3,4-krotnie większą niż w przypadku wirusa
typu „dzikiego”. Szczepy HBV z ekspresją mutacji rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V oraz
rtM250V związanych z opornością na entekawir wykazały wrażliwość na tenofowir od 0,6- do 6,9krotnie większą niż w przypadku wirusa typu „dzikiego”. Szczepy HBV z ekspresją mutacji
opornościowych rtA181V oraz rtN236T związanych z adefowirem wykazały wrażliwość na tenofowir od
2,9- do 10-krotnie większą niż w przypadku wirusa typu „dzikiego”. Wirusy z mutacją rtA181T
pozostawały wrażliwe na tenofowir przy wartościach EC50 1,5-krotnie większych niż w przypadku
wirusa typu „dzikiego”.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Wykaz korzyści ze stosowania tenofowiru dizoproksylu w wyrównanej i niewyrównanej czynności
wątroby jest oparty na odpowiedzi wirusologicznej, biochemicznej oraz serologicznej u pacjentów
dorosłych, z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, i z dodatnim wynikiem oznaczenia
HBeAg i ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg. Wśród pacjentów byli pacjenci dotychczas nieleczeni,
uprzednio leczeni lamiwudyną lub adefowiru dipiwoksylem oraz pacjenci z mutacjami związanymi z
opornością na lamiwudynę i (lub) adefowiru dipiwoksyl na początku badania. Wykazano również
korzyści odnośnie odpowiedzi histologicznych u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby.
Doświadczenie u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby w 48. tygodniu (badania GS-US-174-0102
i GS-US-174-0103)
Wyniki uzyskane u ciągu 48 tygodni z dwóch randomizowanych badań fazy 3 z podwójnie ślepą próbą,
porównujących tenofowiru dizoproksyl z adefowiru dipiwoksylem u dorosłych pacjentów z wyrównaną
czynnością wątroby są przedstawione w Tabeli 3 poniżej. Badanie GS-US-174-0103 było
przeprowadzone z udziałem 266 (randomizowanych i leczonych) pacjentów z dodatnim wynikiem
oznaczenia HBeAg, a badanie GS-US-174-0102 było przeprowadzone z udziałem 375
(randomizowanych i leczonych) pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg i dodatnim
wynikiem oznaczenia HBeAb.
W obu badaniach tenofowiru dizoproksyl znacząco przewyższał adefowiru dipiwoksyl odnośnie
pierwszorzędowego punktu końcowego odpowiedzi całkowitej (zdefiniowanej jako miana DNA HBV
<400 kopii/ml i poprawa o przynajmniej 2 punkty w zakresie zmian martwiczo-zapalnych w skali
Knodella bez jednoczesnego pogorszenia obrazu zwłóknienia w skali Knodella). Leczenie 245 mg
tenofowiru dizoproksylu było również związane ze znacząco większą liczbą pacjentów z mianem DNA
HBV <400 kopii/ml niż w przypadku leczenia 10 mg adefowiru dipiwoksylu. Oba rodzaje leczenia
prowadziły do podobnych wyników względem odpowiedzi histologicznej (zdefiniowanej jako poprawa
o przynajmniej 2 punkty w zakresie zmian martwiczo-zapalnych w skali Knodella bez jednoczesnego
pogorszenia obrazu zwłóknienia w skali Knodella) w 48. tygodniu (patrz Tabela 3 poniżej).
W badaniu GS-US-174-0103 znacząco większa liczba pacjentów w grupie leczonej tenofowiru
dizoproksylem niż w grupie leczonej adefowiru dipiwoksylem miała znormalizowaną aktywność AlAT
i ujemny wynik dla HBsAg w 48. tygodniu (patrz Tabela 3 poniżej).
Tabela 3: Parametry skuteczności u wyrównanych pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia
HBeAg i dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg w 48. tygodniu.
Parametr
Odpowiedź
całkowita (%)a
Histologia
Odpowiedź
histologiczna (%)b
Mediana obniżenia
miana DNA HBV
od wartości
początkowejc
(log10 kopii/ml)
DNA HBV (%)
<400 kopii/ml
(<69 j.m./ml)
AlAT (%)
Znormalizowana
AlATd
Serologia (%)
HBeAg
zanik/serokonwersja
Badanie 174-0102 (ujemny HBeAg)
Tenofowiru
Adefowiru
dizoproksyl 245 mg
dipiwoksyl 10 mg
n = 125
n = 250
71*
49
Badanie 174-0103 (dodatni HBeAg)
Tenofowiru
Adefowiru
dizoproksyl 245 mg
dipiwoksyl 10 mg
n = 90
n = 176
67*
12
72
69
74
68
-4,7*
-4,0
-6,4*
-3,7
93*
63
76*
13
76
77
68*
54
nd.
nd.
22/21
18/18
0/0
3*/1
0/0
0/0
HBsAg
zanik/serokonwersja
* wartość p versus adefowiru dipiwoksyl <0,05.
a
Odpowiedź całkowita zdefiniowana jako miana DNA HBV <400 kopii/ml oraz poprawa o przynajmniej 2 punkty
w zakresie zmian martwiczo-zapalnych w skali Knodella bez jednoczesnego pogorszenia obrazu zwłóknienia
w skali Knodella.
b
Poprawa o przynajmniej 2 punkty w zakresie zmian martwiczo-zapalnych w skali Knodella bez jednoczesnego
pogorszenia obrazu zwłóknienia w skali Knodella.
c
Mediana zmiany od wartości początkowej DNA HBV odzwierciedla jedynie różnicę między początkowym
mianem DNA HBV a granicą wykrywalności testu (LOD, ang. Limit of Detection).
d
Populacja wykorzystana do analizy znormalizowanej aktywności AlAT obejmowała wyłącznie pacjentów
z początkową aktywnością AlAT ponad górną granicę normy.
nd. = nie dotyczy.
Tenofowiru dizoproksyl był związany ze znacząco większą liczbą pacjentów z niewykrywalnym mianem
DNA HBV (<169 kopii/ml [<29 j.m./ml]; granica oznaczenia ilościowego badania Roche Cobas Taqman
HBV) w porównaniu z adefowiru dipiwoksylem (badanie GS-US-174-0102; odpowiednio: 91%, 56%
oraz badanie GS-US-174-0103; odpowiednio: 69%, 9%).
Odpowiedź na leczenie tenofowiru dizoproksylem była porównywalna u pacjentów leczonych uprzednio
nukleozydami (n = 51) oraz nieleczonych uprzednio nukleozydami (n = 375), pacjentów z prawidłową
początkową aktywnością AlAT (n = 21) i nieprawidłową początkową aktywnością AlAT (n = 405) po
połączeniu badań GS-US-174-0102 oraz GS-US-174-0103. Czterdziestu dziewięciu z 51 pacjentów
leczonych uprzednio nukleozydami było wcześniej leczonych lamiwudyną. Siedemdziesiąt trzy procent
pacjentów leczonych uprzednio nukleozydami i 69% pacjentów nieleczonych uprzednio nukleozydami
osiągnęło odpowiedź całkowitą na leczenie; 90% pacjentów leczonych uprzednio nukleozydami i 88%
pacjentów nieleczonych uprzednio nukleozydami osiągnęło supresję miana DNA HBV <400 kopii/ml.
Wszyscy pacjenci z prawidłową początkową aktywnością AlAT i 88% pacjentów z nieprawidłową
początkową aktywnością AlAT osiągnęli supresję miana DNA HBV <400 kopii/ml.
Doświadczenie dłuższe niż 48 tygodni w badaniach GS-US-174-0102 i GS-US-174-0103
W badaniach GS-US-174-0102 i GS-US-174-0103 po trwającym 48 tygodni okresie podwójnie
zaślepionego leczenia (245 mg tenofowiru dizoproksylu lub 10 mg adefowiru dipiwoksylu), bez
przerywania leczenia zmieniono pacjentom lek na tenofowiru dizoproksyl w otwartej próbie.
W badaniach GS-US-174-0102 i GS-US-174-0103 odpowiednio 77% i 61% pacjentów kontynuowało
badanie do 384. tygodnia. W 96., 144., 192., 240., 288. i 384. tygodniu supresja wirusologiczna,
odpowiedź biochemiczna i serologiczna utrzymywały się podczas kontynuacji leczenia tenofowiru
dizoproksylem (patrz Tabele 4 i 5 poniżej).
Tabela 4: Parametry skuteczności u wyrównanych pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia
HBeAg w 96., 144., 192., 240. 288. i 384. tygodniu leczenia metodą otwartej próby
Parametra
Badanie 174-0102 (ujemny HBeAg)
Tenofowiru dizoproksyl 245 mg
Adefowiru dipiwoksyl 10 mg zmieniony
n = 250
na tenofowiru dizoproksyl 245 mg
n = 125
96c
144e
192g
240j
288l
384o
144f
192h
240j
288m
384p
Tydzień
96b
DNA HBV
(%)
< 400 kopii/ml
(< 69 j.m./ml)
AlAT (%)
Znormalizowa
na AlATd
Serologia (%)
HBeAg zanik/
serokonwersja
90
87
84
83
80
74
89
88
87
84
84
76
72
73
67
70
68
64
68
70
77
76
74
69
nd.
nd.
nd.
nd.
nd.
nd.
nd.
nd.
nd.
nd.
nd.
nd.
0/0
0/0
0/0
0/0
0/0
1/1n
0/0
0/0
0/0
0/0k
1/1n
1/1n
HBsAg zanik/
serokonwersja
a
W oparciu o algorytm oceny długofalowej (analiza LTE, ang. Long Term Evaluation) - Pacjenci, którzy przerwali
badanie w dowolnym czasie przed tygodniem 384. z powodu punktu końcowego zdefiniowanego w protokole, jak
również pacjenci, którzy ukończyli 384-tygodniowe leczenie, są ujęci w mianowniku.
b
48 tygodni leczenia tenofowiru dizoproksylem z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby a następnie
48 tygodni leczenia z zastosowaniem metody otwartej próby.
c
48 tygodni leczenia adefowiru dipiwoksylem z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby a następnie
48 tygodni leczenia tenofowiru dizoproksylem z zastosowaniem metody otwartej próby.
d
z początkową aktywnością AlAT przekraczającą górną granicę normy.
e
f
48 tygodni leczenia adefowiru dipiwoksylem z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie
g
h
i
192 tygodnie leczenia z zastosowaniem metody otwartej próby.
j
192 tygodnie leczenia tenofowiru dizoproksylem z zastosowaniem metody otwartej próby.
k
U jednego pacjenta z tej grupy ujemny wynik oznaczenia HBsAg stwierdzono po raz pierwszy podczas wizyty
w 240. tygodniu i utrzymywał się on podczas trwania badania aż do zakończenia poboru danych. Jakkolwiek utrata
HBsAg u tego pacjenta została ostatecznie potwierdzona podczas kolejnej wizyty.
l
m
n
Przedstawione liczby to łączny odsetek uzyskany na podstawie analizy Kaplana-Meiera, z wyjątkiem danych
uzyskanych po dodaniu emtrycytabiny do leczenia tenofowiru dizoproksylem z zastosowaniem metody otwartej
próby (KM-TDF).
o
48 tygodni leczenia tenofowiru dizoproksylem z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie
p
nd. = nie dotyczy.
Tabela 5: Parametry skuteczności u wyrównanych pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia
HBeAg i dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg w 96., 144., 192. 240. 288. i 384. tygodniu leczenia
metodą otwartej próby
Parametra
Badanie 174-0103 (dodatni HBeAg)
Tenofowiru dizoproksyl 245 mg
Adefowiru dipiwoksyl 10 mg zmieniony na
n = 176
tenofowiru dizoproksyl 245 mg
n = 90
144e
192h
240j
288m 384 96c
144f
192i
240k
288
384p
Tydzień
96b
DNA HBV (%)
< 400 kopii/ml
(< 69 j.m./ml)
AlAT (%)
Znormalizowana
AlATd
Serologia (%)
HBeAg
zanik/serokonwe
rsja
76
72
68
64
61
56
74
71
72
66
65
61
60
55
56
46
47
47
65
61
59
56
57
56
26/
23
29/
23
34/
25
38/3
0
37/
25
30/
20
24/
20
33/
26
36/
30
38/31
40/
31
35/
24
12/8l
15/
12l
o
n
10/10l
11/
13/
5/4
8/6
10l
11/8
11/8
6/5
8/7
8/7
11l
HBsAg
zanik/serokonwe
rsja
a
W oparciu o algorytm oceny długofalowej (analiza LTE, ang. long term evaluation) - Pacjenci, którzy przerwali
badanie w dowolnym czasie przed tygodniem 384., z powodu punktu końcowego zdefiniowanego w protokole, jak
również pacjenci, którzy ukończyli 384-tygodniowe leczenie, są ujęci w mianowniku.
b
c
d
z początkową aktywnością AlAT przekraczającą górną granicę normy.
e
f
g
Przedstawione liczby to łączny odsetek uzyskany na podstawie analizy Kaplana-Meiera, w tym dane uzyskane po
dodaniu emtrycytabiny do leczeniatenofowiru dizoproksylem z zastosowaniem metody otwartej próby (KM-ITT).
h
48 tygodni leczenia tenofowiru dizoproksylem z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby a następnie 144
tygodni leczenia z zastosowaniem metody otwartej próby.
g
g
g
g
g
i
j
192 tygodnie leczenia z zastosowaniem metody otwartej próby.
k
192 tygodnie leczenia tenofowiru dizoproksylem z zastosowaniem metody otwartej próby.
l
Przedstawione liczby to łączny odsetek uzyskany na podstawie analizy Kaplana-Meiera, w tym dane uzyskane po
dodaniu emtrycytabiny do leczenia tenofowiru dizoproksylem z zastosowaniem metody otwartej próby (KM-TDF).
m
n
o
48 tygodni leczenia tenofowiru dizoproksylem z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie
p
Zestawienia wyników biopsji wątroby na początku i w 240. tygodniu badania były dostępne u 331. z 489.
pacjentów, którzy w 240. tygodniu pozostali w badaniach GS-US-174-0102 i GS-US-174-0103 (patrz
Tabela 6 poniżej). U 95% (225/237) pacjentów bez początkowej marskości wątroby i u 99% (93/94)
pacjentów z początkową marskością wątroby nie doszło do zmian lub wystąpiła poprawa obrazu
zwłóknienia (obraz zwłóknienia w skali Ishaka). Spośród 94 pacjentów z początkową marskością
wątroby (obraz zwłóknienia 5-6 punktów w skali Ishaka), u 26% (24) nie doszło do zmiany obrazu
zwłóknienia w skali Ishaka a u 72% (68) w 240. tygodniu nastąpiło cofnięcie się marskości o co najmniej
2 punkty w skali Ishaka.
Tabela 6: Odpowiedź histologiczna (%) u wyrównanych pacjentów z ujemnym wynikiem
oznaczenia HBeAg i dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg w 240. tygodniu w porównaniu do
wartości początkowych
Badanie 174-0102
(ujemny wynik oznaczenia HBeAg)
Tenofowiru
10 mg zmieniony na
dizoproksyl
tenofowiru dizoproksyl
245 mg
245 mg
c
n = 125d
Badanie 174-0103
(dodatni wynik oznaczenia HBeAg)
Tenofowiru dizoproksyl
245 mg
10 mg zmieniony na
tenofowiru dizoproksyl
245 mg
n = 176c
n = 90d
n = 250
88
85
90
92
Odpowiedź
histologicznaa,b(%)
[130/148]
[63/74]
[63/70]
[36/39]
a
Populacja wykorzystana do analizy histologicznej obejmowała wyłącznie pacjentów z dostępnymi wynikami
biopsji wątroby (brak = wykluczenie) w 240. tygodniu. Wykluczono odpowiedź po dodaniu emtrycytabiny (łącznie
17 pacjentów w obu badaniach).
b
Poprawa o przynajmniej 2 punkty w zakresie zmian martwiczo-zapalnych w skali Knodella bez jednoczesnego
pogorszenia obrazu zwłóknienia w skali Knodella.
c
48 tygodni leczenia tenofowiru dizoproksylem z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby a następnie do
d
48 tygodni leczenia adefowiru dipiwoksylem z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby a następnie do
Doświadczenie u pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV uprzednio leczonych lamiwudyną
W randomizowanym, 48-tygodniowym, kontrolowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą 245 mg
tenofowiru dizoproksylu z udziałem dorosłych pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV-1
i przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, uprzednio leczonych lamiwudyną (badanie
ACTG 5127), średnie miana DNA HBV w surowicy u pacjentów przydzielonych losowo do grupy
tenofowiru wynosiły początkowo 9,45 log10 kopii/ml (n = 27). Leczenie 245 mg tenofowiru dizoproksylu
było związane u pacjentów, w przypadku których dostępne były dane z 48 tygodni, ze średnią zmianą w
mianie DNA HBV w surowicy wynoszącą -5,74 log10 kopii/ml (n = 18) od wartości początkowej. Poza
tym 61% pacjentów miało prawidłową aktywność AlAT w 48. tygodniu.
Doświadczenie u pacjentów z ciągłą replikacją wirusa (badanie GS-US-174-0106)
Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania 245 mg tenofowiru dizoproksylu lub 245 mg tenofowiru
dizoproksylu i 200 mg emtrycytabiny określano w randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą
(badanie GS-US-174-0106) u dorosłych pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg i dorosłych
pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg z przewlekłą wiremią (miano DNA HBV ≥1000
kopii/ml) podczas przyjmowania 10 mg adefowiru dipiwoksylu przez ponad 24 tygodnie. Początkowo
57% pacjentów przydzielonych losowo do grupy leczonej tenofowiru dizoproksylem i 60% pacjentów
przydzielonych losowo do grupy leczonej emtrycytabiną i tenofowiru dizoproksylem było wcześniej
leczonych lamiwudyną. Ogólnie w 24. tygodniu leczenia miano DNA HBV <400 kopii/ml (<69 j.m./ml)
stwierdzono u 66% (35/53) pacjentów leczonych tenofowiru dizoproksylem i u 69% (36/52) pacjentów
leczonych emtrycytabiną i tenofowiru dizoproksylem (p = 0,672). Ponadto u 55% (29/53) pacjentów
leczonych tenofowiru dizoproksylem stwierdzono niewykrywalne miano DNA HBV (<169 kopii/ml
[<29 j.m./ml]; granica oznaczenia ilościowego badania Roche Cobas TaqMan HBV) w porównaniu
z 60% (31/52) pacjentów leczonych emtrycytabiną i tenofowiru dizoproksylem (p = 0,504). Porównania
między badanymi grupami przekraczające okres 24 tygodni są trudne do zinterpretowania, ponieważ
badacze mieli możliwość zintensyfikowania leczenia emtrycytabiną i tenofowiru dizoproksylem metodą
otwartej próby. Trwają długookresowe badania w celu oceny stosunku korzyści do ryzyka terapii
podwójnej emtrycytabiną i tenofowiru dizoproksylem u pacjentów tylko z zakażeniem HBV.
Doświadczenie u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby po 48 tygodniach (badanie GS-US-1740108)
W randomizowanym badaniu GS-US-174-0108, przeprowadzonym z podwójnie ślepą próbą i aktywnie
kontrolowanym, oceniono bezpieczeństwo stosowania i skuteczność tenofowiru dizoproksylu (n = 45),
emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu (n = 45) lub entekawiru (n = 22) u pacjentów z niewyrównaną
czynnością wątroby. W grupie leczonej tenofowiru dizoproksylem, początkowa średnia wartość CPT
wynosiła 7,2, średnie miano DNA HBV wynosiło 5,8 log10 kopii/ml a średnia aktywność AlAT
w surowicy wynosiła 61 j.m./ml. Czterdzieści dwa procent (19/45) pacjentów było przez przynajmniej
6 miesięcy leczonych lamiwudyną, 20% (9/45) było uprzednio leczonych adefowiru dipiwoksylem , a u
9 z 45 pacjentów (20%) występowały początkowo mutacje związane z opornością na lamiwudynę i (lub)
adefowiru dipiwoksyl. Wspólnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi bezpieczeństwa było
przerwanie leczenia z powodu działania niepożądanego oraz potwierdzone zwiększenie stężenia
kreatyniny w surowicy o ≥0,5 mg/dl lub stężenie fosforanów w surowicy wynoszące <2 mg/dl.
Wśród pacjentów z wartością CPT ≤9, 74% (29/39) z grupy leczonej tenofowiru dizoproksylem i 94%
(33/35) z grupy leczonej emtrycytabiną i tenofowiru dizoproksylem osiągnęło DNA HBV <400 kopii/ml
w 48. tygodniu leczenia.
Podsumowując, dane pochodzące z tego badania są zbyt ograniczone, by móc wyciągnąć jakiekolwiek
ostateczne wnioski odnośnie porównania emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu w stosunku do
tenofowiru dizoproksylu (patrz poniższa Tabela 7).
Tabela 7: Parametry bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u pacjentów z niewyrównaną
czynnością wątroby w 48. tygodniu
Parametr
Tenofowiru
dizoproksyl
245 mg
(n = 45)
Badanie 174-0108
Emtrycytabina
200 mg/tenofowiru
dizoproksyl 245 mg
(n = 45)
Entekawir
(0,5 mg lub
1 mg)
n = 22
3 (7%)
2 (4%)
2 (9%)
Brak tolerancji
(całkowite odstawienie leku z powodu
działania niepożądanego wynikającego
z leczenia)
n (%)a
4 (9%)
3 (7%)
1 (5%)
Potwierdzone zwiększenie stężenia
kreatyniny w surowicy o ≥0,5 mg/dl w
porównaniu do wartości początkowej lub
potwierdzone stężenie fosforanów w
surowicy wynoszące <2 mg/dl
n (%)b
DNA HBV n (%) <400 kopii/ml
31/44 (70%)
36/41 (88%)
16/22 (73%)
n (%)
25/44 (57%)
31/41 (76%)
12/22 (55%)
AlAT n (%)
Prawidłowa aktywność AlAT
7/27 (26%)
12/25 (48%)
5/12 (42%)
≥2 punkty obniżenia CPT w porównaniu do
wartości początkowej
n (%)
-0,8
-0,9
-1,3
Średnia zmiana w skali CPT w porównaniu
do wartości początkowej
-1,8
-2,3
-2,6
Średnia zmiana w skali MELD (Model for
End-Stage Liver Disease) w porównaniu do
wartości początkowej
a
wartość p w porównaniu grup otrzymujących leczenie skojarzone zawierające tenofowir versus grupa leczona
entekawirem = 0,622,
b
wartość p w porównaniu grup otrzymujących leczenie skojarzone zawierające tenofowir versus grupa leczona
entekawirem = 1,000.
Doświadczenie dłuższe niż 48 tygodni w badaniu GS-US-174-0108
Według analizy traktującej każdego pacjenta, który nie ukończył badania lub zmienił lek, jako
niepowodzenie terapii, 50% (21/42) pacjentów otrzymujących tenofowiru dizoproksyl, 76% (28/37)
pacjentów otrzymujących emtrycytabinę i tenofowiru dizoproksyl oraz 52% (11/21) pacjentów
otrzymujących entekawir osiągnęło miano DNA HBV <400 kopii/ml w 168. tygodniu.
Doświadczenie u pacjentów z opornym na lamiwudynę wirusem HBV po 96. tygodniach (badanie
GS-US-174-0121)
Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania 245 mg tenofowiru dizoproksylu były oceniane w
randomizowanym badaniu, z podwójnie ślepą próbą (GS-US-174-0121) z udziałem pacjentów (n = 280)
z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg i ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg, z wyrównaną
czynnością wątroby, wiremią (DNA HBV ≥1000 j.m./ml) i genotypowym potwierdzeniem oporności na
lamiwudynę (rtM204I/V +/- rtL180M). Wyłącznie u pięciu pacjentów występowały mutacje związane
z opornością na adefowir na początku badania. 141 i 139 dorosłych pacjentów przydzielono losowo,
odpowiednio do grupy leczonej tenofowiru dizoproksylem i do grupy leczonej emtrycytabiną
i tenofowiru dizoproksylem. Początkowe dane demograficzne były podobne dla obu grup: na początku
badania 52,5% pacjentów miało ujemny wynik oznaczenia HBeAg, 47,5% miało dodatni wynik
oznaczenia HBeAg, średnie miano DNA HBV wynosiło 6,5 log10 kopii/ml, a średnia aktywność AlAT
wynosiła 79 j./l.
Po 240 tygodniach leczenia 117 z 141 pacjentów (83%) przydzielonych losowo do grupy leczonej
tenofowiru dizoproksylem miało miano DNA HBV <400 kopii/ml, a 51 z 79 pacjentów (65%)
wykazywało prawidłową aktywność AlAT. Po 240 tygodniach leczenia emtrycytabiną i tenofowiru
dizoproksylem 115 z 139 pacjentów (83%) miało miano DNA HBV <400 kopii/ml, a 59 z 83. pacjentów
(71%) wykazywało prawidłową aktywność AlAT. Wśród pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia
HBeAg, przydzielonych losowo do grupy leczonej tenofowiru dizoproksylem, u 16. z 65. pacjentów
(25%) wystąpił zanik HBeAg, a u 8 z 65 pacjentów (12%) wystąpiła serokonwersja do anty-HBe do
240 tygodnia. Wśród pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg, przydzielonych losowo do
grupy leczonej emtrycytabiną i tenofowiru dizoproksylem, u 13 z 68 pacjentów (19%) wystąpił zanik
HBeAg, a u 7 z 68 pacjentów (10%) wystąpiła serokonwersja do anty-HBe do 240. tygodnia. Pięciu
pacjentów przydzielonych losowo do grupy leczonej emtrycytabiną i fumaranem tenofowiru
dizoproksylu wystąpił zanik HBsAg, a u 2 z tych 5 pacjentów wystąpiła serokonwersja do anty-HBs.
Oporność kliniczna
U czterystu dwudziestu sześciu pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg (GS-US-174-0102,
n = 250) i pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg (GS-US-174-0103, n = 176), początkowo
przydzielonych losowo do otrzymywania leczenia tenofowiru dizoproksylem z zastosowaniem metody
podwójnie ślepej próby, a następnie leczonych tenofowiru dizoproksylem z zastosowaniem metody
otwartej próby, oceniano zmiany genotypowe w polimerazie HBV w stosunku do stanu początkowego.
Badania genotypowe wykonane u wszystkich pacjentów z mianem DNA HBV >400 kopii/ml w 48.
(n = 39), 96. (n = 24), 144. (n = 6), 192. (n = 5), 240. (n = 4), 288. (n = 6) i 384. (n=2) tygodniu,
otrzymujących tenofowiru dizoproksyl w monoterapii, wykazały, że nie wystąpiły mutacje związane
z opornością na tenofowiru dizoproksyl.
U dwustu piętnastu pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg (GS-US-174-0102, n = 125)
i pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg (GS-US-174-0103, n = 90), początkowo
randomizowanych do otrzymywania leczenia adefowiru dipiwoksylem z zastosowaniem metody
podwójnie ślepej próby, a następnie leczonych tenofowiru dizoproksylem z zastosowaniem metody
otwartej próby, oceniano zmiany genotypowe w polimerazie HBV w stosunku do stanu początkowego.
Badania genotypowe wykonane u wszystkich pacjentów z mianem DNA HBV >400 kopii/ml w 48.
(n = 16), 96. (n = 5), 144. (n = 1), 192. (n = 2), 240. (n = 1), 288. (n=1) i 384. (n=2) tygodniu,
otrzymujących tenofowiru dizoproksyl w monoterapii, wykazały, że nie wystąpiły mutacje związane
z opornością na tenofowiru dizoproksyl.
W badaniu GS-US-174-0108, 45 pacjentów (w tym 9 pacjentów z mutacjami związanymi z opornością
na lamiwudynę i (lub) adefowiru dipiwoksyl na początku badania) otrzymywało tenofowiru dizoproksyl
przez okres do 168 tygodni.
Dane genotypowe z porównanych parami szczepów HBV, wyizolowanych na początku oraz w trakcie
leczenia, były dostępne dla 6/8 pacjentów z mianem DNA HBV >400 kopii/ml w 48. tygodniu. W tych
wyizolowanych szczepach nie zidentyfikowano substytucji aminokwasowych związanych z opornością
na tenofowiru dizoproksyl. Przeprowadzono analizę genotypową u 5 pacjentów z grupy leczonej
tenofowiru dizoproksylem po 48. tygodniu. U żadnego pacjenta nie wykryto substytucji
aminokwasowych związanych z opornością na tenofowiru dizoproksyl.
W badaniu GS-US-174-0121 141 pacjentów z substytucjami związanymi z opornością na lamiwudynę,
na początku badania otrzymywało tenofowiru dizoproksyl przez okres do 96 tygodni. Dane genotypowe
z porównanych parami szczepów HBV, wyizolowanych na początku oraz w trakcie leczenia, były
dostępne dla 6 spośród 9 pacjentów z mianem DNA HBV >400 kopii/ml w ostatnim punkcie czasowym
w trakcie leczenia tenofowiru dizoproksylem. W tych wyizolowanych szczepach nie zidentyfikowano
substytucji aminokwasowych związanych z opornością na tenofowiru dizoproksyl.
W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży (GS-US-174-0115), 52 pacjentów (w tym 6 pacjentów
z mutacjami związanymi z opornością na lamiwudynę na początku badania) otrzymywało tenofowiru
dizoproksyl przez okres do 72 tygodni. Badania genotypowe wykonano u wszystkich pacjentów
z mianem DNA HBV >400 kopii/ml w 48. tygodniu (n = 6) i 72. tygodniu (n = 5). W wyizolowanych
szczepach nie zidentyfikowano substytucji aminokwasowych związanych z opornością na tenofowiru
dizoproksyl.
Dzieci i młodzież
HIV-1: W badaniu GS-US-104-0321, 87 uprzednio leczonych pacjentów w wieku od 12 do <18 lat,
zakażonych HIV-1, otrzymywało tenofowiru dizoproksyl (n = 45) lub placebo (n = 42) w skojarzeniu ze
zoptymalizowanym leczeniem (OBR, ang. optimised background regimen) przez 48 tygodni. Z powodu
ograniczeń badania nie wykazano korzyści ze stosowania tenofowiru dizoproksylu w stosunku do
placebo na podstawie poziomów RNA HIV-1 w osoczu w 24. tygodniu. Jednak oczekiwana jest korzyść
dla młodzieży w oparciu o ekstrapolację danych uzyskanych u dorosłych i porównawcze dane
farmakokinetyczne (patrz punkt 5.2).
U pacjentów, którzy otrzymywali tenofowiru dizoproksyl lub placebo, wartości początkowe średniego
wskaźnika Z-score BMD dla odcinka lędźwiowego kręgosłupa wynosiły odpowiednio -1,004 i -0,809,
a dla całego kośćca -0,866 i -0,584. Średnie zmiany w 48. tygodniu (koniec fazy z podwójnie ślepą
próbą) w grupach otrzymujących tenofowiru dizoproksyl i placebo wynosiły odpowiednio -0,215 i 0,165 w przypadku wskaźnika Z-score BMD dla odcinka lędźwiowego kręgosłupa oraz -0,254 i -0,179
w przypadku wskaźnika Z-score BMD dla całego kośćca.
Średni wskaźnik zwiększenia BMD był mniejszy w grupie otrzymującej tenofowiru dizoproksyl niż
w grupie otrzymującej placebo. W 48. tygodniu sześciu nastoletnich pacjentów w grupie otrzymującej
tenofowiru dizoproksyl i jeden nastoletni pacjent w grupie otrzymującej placebo wykazywał znaczne
zmniejszenie BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa (zdefiniowaną jako zmniejszenie >4%). Wśród
28 pacjentów leczonych tenofowirem dizoproksylu przez 96 tygodni wskaźniki BMD Z-score
zmniejszyły się o -0,341 dla odcinka lędźwiowego kręgosłupa i o -0,458 dla całego kośćca.
W badaniu GS-US-104-0352, 97 uprzednio leczonych pacjentów w wieku od 2 do <12 lat ze stabilną
supresją wirusologiczną podczas leczenia schematem zawierającym stawudynę lub zydowudynę,
przydzielono losowo do grupy, w której zastąpiono stawudynę lub zydowudynę tenofowiru
dizoproksylem (n = 48) lub do grupy, w której kontynuowano dotychczasowy schemat leczenia (n = 49)
przez 48 tygodni. W 48. tygodniu, 83% pacjentów w grupie otrzymującej tenofowiru dizoproksyl i 92%
pacjentów w grupie otrzymującej stawudynę lub zydowudynę miało miano RNA HIV-1 <400 kopii/ml.
Na różnicę w odsetku pacjentów, u których utrzymało się miano <400 kopii/ml w 48. tygodniu, wpływ
miała głównie większa liczba przypadków przerwania leczenia w grupie otrzymującej tenofowiru
dizoproksyl. Po wykluczeniu brakujących danych, 91% pacjentów w grupie otrzymującej tenofowiru
dizoproksyl i 94% pacjentów w grupie otrzymującej stawudynę lub zydowudynę miało miano RNA
HIV-1 <400 kopii/ml w 48. tygodniu.
U młodzieży zgłaszano zmniejszenia BMD. U pacjentów, którzy otrzymywali tenofowiru dizoproksyl
lub stawudynę lub zydowudynę, wartości początkowe średniego wskaźnika Z-score BMD dla odcinka
lędźwiowego kręgosłupa wynosiły odpowiednio -1,034 i -0,498, a dla całego kośćca -0,471 i -0,386.
Średnie zmiany w 48. tygodniu (koniec fazy randomizowanej) wynosiły 0,032 i 0,087 dla wskaźnika Zscore BMD dla odcinka lędźwiowego kręgosłupa oraz -0,184 i -0,027 dla wskaźnika Z-score BMD dla
całego kośćca odpowiednio dla grup otrzymujących tenofowiru dizoproksyl i stawudynę lub
zydowudynę. Średni wskaźnik zwiększenia masy kostnej dla odcinka lędźwiowego kręgosłupa w
48. tygodniu był podobny dla grupy otrzymującej tenofowiru dizoproksylu i grupy otrzymującej
stawudynę lub zydowudynę. Zwiększenie masy kostnej dla całego kośćca było mniejsze w grupie
otrzymującej tenofowiru dizoproksyl w porównaniu z grupą otrzymującą stawudynę lub zydowudynę.
U jednej osoby leczonej tenofowiru dizoproksylem wystąpiło znaczne (> 4%) zmniejszenie BMD dla
odcinka lędźwiowego kręgosłupa w 48. tygodniu, co nie dotyczyło żadnej osoby leczonej stawudyną lub
zydowudyną. Wskaźniki Z-score BMD zmniejszyły się o -0,012 dla odcinka lędźwiowego kręgosłupa i
o -0,338 dla całego kośćca u 64 osób leczonych tenofowiru dizoproksylem przez 96 tygodni. Wskaźniki
Z-score BMD nie były korygowane dla wzrostu i masy ciała.
W badaniu GS-US-104-0352, 4 z 89 dzieci otrzymujących tenofowiru dizoproksyl przerwano leczenie
z powodu działań niepożądanych odpowiadających zaburzeniom czynności kanalika bliższego nerki
(mediana okresu narażenia na tenofowiru dizoproksyl 104 tygodnie).
Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B: W badaniu GS-US-174-0115, 106 pacjentów z ujemnym
wynikiem oznaczenia HBeAg i z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg, w wieku od 12 do <18 lat,
z przewlekłym zakażeniem HBV [miano DNA HBV ≥105 kopii/ml, zwiększona aktywność AlAT
w surowicy (≥2 x górna granica normy) lub zwiększona aktywność AlAT w surowicy w ciągu ubiegłych
24 miesięcy w wywiadzie] było leczonych tenofowiru dizoproksylem w dawce 245 mg (n = 52) lub
placebo (n = 54) przez 72 tygodnie. Pacjenci nie mogli być wcześniej leczeni tenofowiru dizoproksylem,
ale mogli otrzymywać leczenie interferonem (>6 miesięcy przed skriningiem) lub jakiekolwiek inne
doustne leczenie anty-HBV nukleozydami/nukleotydami, niezawierające tenofowiru dizoproksylu
(>16 tygodni przed skriningiem). W 72. tygodniu łącznie 88% (46/52) pacjentów w grupie leczonej
tenofowiru dizoproksylem i 0% (0/54) pacjentów w grupie otrzymującej placebo miało miano DNA
HBV <400 kopii/ml. Siedemdziesiąt cztery procent (26/35) pacjentów w grupie otrzymującej tenofowiru
dizoproksyl miało znormalizowaną aktywność AlAT w 72. tygodniu w porównaniu do 31% (13/42)
w grupie otrzymującej placebo. Odpowiedź na leczenie tenofowiru dizoproksylem była porównywalna
u pacjentów nieleczonych uprzednio nukleozydami i (lub) nukleotydami (n = 20) i pacjentów leczonych
uprzednio nukleozydami i (lub) nukleotydami (n = 32), w tym pacjentów opornych na lamiwudynę
(n = 6). Dziewięćdziesiąt pięć procent pacjentów nieleczonych uprzednio nukleozydami i (lub)
nukleotydami, 84% pacjentów leczonych uprzednio nukleozydami i (lub) nukleotydami i 83% pacjentów
opornych na lamiwudynę uzyskało miano DNA HBV <400 kopii/ml w 72. tygodniu. Trzydziestu jeden
z 32. pacjentów leczonych uprzednio nukleozydami i (lub) nukleotydami było wcześniej leczonych
lamiwudyną. W 72. tygodniu 96% (27/28) aktywnych immunologicznie pacjentów (miano DNA HBV
≥105 kopii/ml, aktywność AlAT w surowicy >1,5 x górna granica normy) w grupie leczonej tenofowiru
dizoproksylem i 0% (0/32) pacjentów w grupie otrzymującej placebo miało miano DNA HBV
<400 kopii/ml. Siedemdziesiąt pięć procent (21/28) aktywnych immunologicznie pacjentów w grupie
otrzymującej tenofowiru dizoproksyl miało prawidłową aktywność AlAT w 72. tygodniu w porównaniu
do 34% (11/32) w grupie otrzymującej placebo.
Żaden z pacjentów nie osiągnął pierwszorzędowego punktu końcowego bezpieczeństwa tj. 6%
zmniejszenia BMD dla odcinka lędźwiowego kręgosłupa. Na początku badania u pacjentów
otrzymujących tenofowiru dizoproksyl lub placebo, średni (SD) wskaźnik Z-score BMD dla odcinka
lędźwiowego kręgosłupa wynosił odpowiednio -0,43 (0,764) i -0,28 (0,813), a średni wskaźnik Z-score
BMD dla całego kośćca wynosił odpowiednio -0,20 (1,126) i -0,26 (0,878). Średnia (SD) zmiana
wskaźnika Z-score BMD dla odcinka lędźwiowego kręgosłupa od początku badania do 72. tygodnia
u pacjentów otrzymujących tenofowiru dizoproksyl wynosiła -0,05 (0,310), a u pacjentów otrzymujących
placebo 0,07 (0,377). Średnia zmiana wskaźnika Z-score BMD dla całego kośćca u pacjentów
otrzymujących tenofowiru dizoproksyl wynosiła -0,15 (0,379), a u pacjentów otrzymujących placebo
0,06 (0,361).
Wskaźniki Z-score BMD nie były korygowane dla wzrostu i masy ciała. Średnie procentowe
zwiększenie BMD całego kośćca i odcinka lędźwiowego kręgosłupa od początku badania do 72.
tygodnia wynosiło odpowiednio 2,84% i 4,95% u pacjentów otrzymujących tenofowiru dizoproksyl.
Takie średnie procentowe zwiększenie BMD całego kośćca i odcinka lędźwiowego kręgosłupa wynosiło
odpowiednio 2,53% i 3,19% mniej w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Trzech
pacjentów w grupie otrzymującej tenofowiru dizoproksyl i 2 pacjentów w grupie otrzymującej placebo
wykazało zmniejszenie BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa wynoszące >4%.
Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego
tenofowiru dizoproksylu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z HIV
i przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt
4.2).
5.2
Właściwości farmakokinetyczne
Dizoproksyl tenofowiru jest rozpuszczalnym w wodzie estrem, będącym prekursorem leku, w warunkach
in vivo szybko ulegającym przemianie do tenofowiru i aldehydu mrówkowego.
Tenofowir ulega przemianie wewnątrzkomórkowej do monofosforanu tenofowiru i do składnika
czynnego – difosforanu tenofowiru.
Wchłanianie
Po podaniu doustnym tenofowiru dizoproksylu pacjentom zakażonym HIV, tenofowiru dizoproksyl
zostaje szybko wchłonięty i ulega przemianie do tenofowiru. Podawanie z posiłkiem wielokrotnych
dawek tenofowiru dizoproksylu pacjentom zakażonym HIV powodowało wystąpienie średnich (%CV,
współczynnik zmienności - ang. coefficient of variation) wartości Cmax, AUC oraz Cmin tenofowiru
odpowiednio 326 (36,6%) ng/ml, 3324 (41,2%) ng·h/ml oraz 64,4 (39,4%) ng/ml. Maksymalne stężenia
tenofowiru w surowicy obserwowano w ciągu jednej godziny po podaniu na czczo oraz w ciągu dwóch
godzin po podaniu z pożywieniem. Biodostępność tenofowiru z tenofowiru dizoproksylu po doustnym
podaniu pacjentom na czczo wynosiła około 25%. Podanie tenofowiru dizoproksylu z posiłkiem
o wysokiej zawartości tłuszczów podwyższyło biodostępność po podaniu doustnym, ze zwiększeniem
wartości AUC tenofowiru o około 40% i wartości Cmax o około 14%. Po przyjęciu przez pacjentów
będących po posiłku pierwszej dawki tenofowiru dizoproksylu, mediana Cmax w surowicy mieściła się
w przedziale między 213 a 375 ng/ml. Jednakże podawanie tenofowiru dizoproksylu z lekkim posiłkiem
nie miało znaczącego wpływu na farmakokinetykę tenofowiru.
Dystrybucja
Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji tenofowiru w stanie stacjonarnym oszacowano na około
800 ml/kg. Po doustnym podaniu tenofowiru dizoproksylu, tenofowir przenika do większości tkanek,
przy czym najwyższe stężenia występują w nerce, wątrobie i treści jelitowej (badania przedkliniczne).
W warunkach in vitro stopień wiązania się tenofowiru z białkami osocza lub surowicy wynosił mniej niż
0,7% i 7,2%, zakresie stężeń tenofowiru odpowiednio od 0,01 do 25 μg/ml.
Metabolizm
W badaniach w warunkach in vitro ustalono, że ani tenofowiru dizoproksyl, ani tenofowir nie stanowią
substratów dla izoenzymów CYP450. Ponadto w stężeniach znacznie przekraczających (około
300-krotnie) stężenia obserwowane w warunkach in vivo, tenofowir w warunkach in vitro nie hamował
metabolizmu leków zachodzącego za pośrednictwem któregokolwiek z głównych ludzkich izoenzymów
CYP450 biorących udział w metabolizmie leków (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 lub
CYP1A1/2). Tenofowiru dizoproksyl w stężeniu 100 μmol/l nie oddziaływał na żaden z izoenzymów
CYP450 z wyjątkiem CYP1A1/2, gdzie zaobserwowano mały (6%), lecz statystycznie istotny spadek
metabolizmu substratu CYP1A1/2. W oparciu o te dane, nie wydaje się prawdopodobne wystąpienie
znaczących klinicznie interakcji między tenofowiru dizoproksylem i produktami leczniczymi
metabolizowanymi przez CYP450.
Eliminacja
Tenofowir jest przede wszystkim wydalany przez nerki, zarówno poprzez przesączanie, jak i system
aktywnego transportu kanalikowego, przy czym po podaniu dożylnym 70-80% dawki jest wydalane
w stanie niezmienionym z moczem. Całkowity klirens szacuje się na około 230 ml/h na kg mc. (około
300 ml/min). Klirens nerkowy szacuje się na około 160 ml/h/kg mc. (około 210 ml/min), co przewyższa
szybkość przesączania kłębuszkowego. Oznacza to, iż czynne wydalanie kanalikowe stanowi ważną
składową eliminacji tenofowiru. Po podaniu doustnym końcowy okres półtrwania tenofowiru wynosi
około 12 do 18 godzin.
W badaniach ustalono, że drogą czynnego wydzielania kanalikowego tenofowiru jest wpływ do komórki
bliższego kanalika za pośrednictwem ludzkich nośników anionów organicznych (hOAT) 1 i 3 oraz
wypływ do moczu za pośrednictwem białka oporności wielolekowej (MRP 4, ang. multidrug resistant
protein 4).
Liniowość lub nieliniowość
Parametry farmakokinetyczne tenofowiru były niezależne od dawki tenofowiru dizoproksylu w zakresie
od 75 do 600 mg i na żadnym poziomie dawkowania nie wpływało na nie podawanie wielokrotne.
Wiek
Nie przeprowadzano badań farmakokinetyki u osób w podeszłym wieku (w wieku powyżej 65 lat).
Płeć
Ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki tenofowiru u kobiet nie wskazują zasadniczych zależności
od płci pacjenta.
Pochodzenie etniczne
Nie przeprowadzano swoistych badań farmakokinetyki w różnych grupach etnicznych.
Dzieci i młodzież
HIV-1: Farmakokinetykę tenofowiru w stanie stacjonarnym oceniono u 8 nastoletnich pacjentów
(w wieku od 12 do <18 lat), zakażonych HIV-1, o masie ciała ≥35 kg. Średnie (± SD) Cmax i AUCtau
wynoszą odpowiednio 0,38 ± 0,13 μg/ml i 3,39 ± 1,22 μg·h/ml. Narażenie na działanie tenofowiru,
występujące u nastoletnich pacjentów otrzymujących doustne dawki dobowe wynoszące 245 mg
tenofowiru dizoproksylu, było podobne do narażenia występującego u dorosłych otrzymujących raz na
dobę dawki 245 mg tenofowiru dizoproksylu.
Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B: Narażenie na działanie tenofowiru dizoproksylu w stanie
stacjonarnym u nastoletnich pacjentów (w wieku od 12 do <18 lat) zakażonych HBV, otrzymujących
doustną dawkę dobową wynoszącą 245 mg tenofowiru dizoproksylu, było podobne do narażenia
występującego u dorosłych otrzymujących raz na dobę taką samą dawkę.
Nie przeprowadzano badań farmakokinetyki tenofowiru dizoproksylu w postaci tabletek 245 mg u dzieci
w wieku poniżej 12 lat lub z zaburzeniami czynności nerek.
Parametry farmakokinetyczne tenofowiru zostały określone po podaniu pojedynczej dawki 245 mg
tenofowiru dizoproksylu 40 dorosłym pacjentom niezakażonym HIV ani HBV, z zaburzeniami czynności
nerek różnego stopnia, określonymi w oparciu o początkową wartość klirensu kreatyniny (CrCl)
(czynność prawidłowa - CrCl >80 ml/min; łagodne zaburzenia - CrCl = 50-79 ml/min; umiarkowane
zaburzenia - CrCl = 30-49 ml/min oraz ciężke zaburzenia - CrCl = 10-29 ml/min). W porównaniu z
pacjentami z prawidłową czynnością nerek, średnie narażenie na działanie tenofowiru (%CV) wzrosło
z 2 185 (12%) ng·h/ml u osób z CrCl >80 ml/min do 3064 (30%) ng·h/ml, 6009 (42%) ng·h/ml i 15 985
(45%) ng·h/ml u osób z odpowiednio: łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności
nerek. Należy spodziewać się, iż podczas stosowania leku w zaleconych dawkach pacjentom z
zaburzeniami czynności nerek, z uwzględnieniem wydłużonych przerw pomiędzy dawkami, u pacjentów
z zaburzeniami czynności nerek będą występować wyższe stężenia maksymalne w osoczu oraz niższe
poziomy Cmin niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Kliniczne następstwa tych wyników są
nieznane.
U pacjentów w końcowym stadium niewydolności nerek (ESRD, ang. end-stage renal disease) (CrCl
<10 ml/min) wymagających hemodializy, stężenia tenofowiru pomiędzy zabiegami hemodializy
znacznie wzrastały w ciągu 48 godzin, osiągając średnie Cmax rzędu 1 032 ng/ml oraz średnie AUC0-48h
rzędu 42 857 ng·h/ml.
U dorosłych pacjentów z klirensem kreatyniny <50 ml/min lub u pacjentów już mających ESRD
i wymagających dializy, zaleca się zmianę przerw pomiędzy poszczególnymi dawkami 245 mg
tenofowiru dizoproksylu (patrz punkt 4.2).
Nie badano farmakokinetyki tenofowiru u pacjentów niepoddawanych hemodializie, z klirensem
kreatyniny <10 ml/min ani pacjentów z ESRD leczonych dializą otrzewnową lub dializowanych w inny
sposób.
Nie badano farmakokinetyki tenofowiru u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek. Brak
dostępnych danych do ustalenia zaleceń dotyczących dawkowania (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Zaburzenia czynności wątroby
Dorosłym pacjentom niezakażonym HIV and HBV, z zaburzeniami czynności wątroby różnego stopnia,
określonymi według klasyfikacji Child-Pugh-Turcotte’a (CPT) podano pojedynczą dawkę 245 mg
tenofowiru dizoproksylu. U osób z zaburzeniami czynności wątroby farmakokinetyka tenofowiru nie
uległa zasadniczym zmianom, co świadczy o tym, że w ich przypadku nie jest konieczna modyfikacja
dawki. Średnie wartości (%CV) Cmax oraz AUC0-∞ tenofowiru wynosiły u osób z prawidłową
czynnością odpowiednio 223 (34,8%) ng/ml i 2 050 (50,8%) ng·h/ml w porównaniu z 289 (46,0%) ng/ml
i 2 310 (43,5%) ng·h/ml u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby oraz z 305 (24,8%)
ng/ml i 2 740 (44,0%) ng·h/ml u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
Farmakokinetyka wewnątrzkomórkowa
W nieproliferujących ludzkich jednojądrowych komórkach krwi obwodowej (PBMC) okres półtrwania
tenofowiru difosforanu określono na około 50 godzin, podczas gdy w PBMC stymulowanych
fitohemaglutyniną wynosił on około10 godzin.
5.3
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Niekliniczne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania nie ujawniają żadnego
szczególnego zagrożenia dla człowieka. Wyniki uzyskane w badaniach toksyczności po podaniu
wielokrotnym, przeprowadzonych na szczurach, psach i małpach, gdzie narażenie było większe lub
równe narażeniu występującemu w warunkach klinicznych i mogące mieć znaczenie w praktyce
klinicznej, obejmowały toksyczne oddziaływanie na nerki i kościec oraz zmniejszenie stężenia
fosforanów w surowicy. Toksyczne oddziaływanie na kościec rozpoznano jako osteomalację (małpy)
oraz zmniejszoną gęstość mineralną kości (BMD) (szczury i psy). Toksyczne oddziaływanie na kościec
u młodych dorosłych szczurów i psów występowało, jeśli narażenie było 5-krotnie większe od narażenia
u dzieci i młodzieży lub dorosłych; toksyczne oddziaływanie na kościec występowało u młodocianych
zakażonych małp, u których narażenie było bardzo duże po podaniu podskórnym (co najmniej 40-krotnie
większe od narażenia u pacjentów). Wyniki uzyskane w badaniach na szczurach i małpach wskazywały
na mające związek z lekiem zmniejszenie wchłaniania fosforanów w jelicie cienkim, i możliwość
wtórnego zmniejszenia się BMD.
W badaniach genotoksyczności uzyskano dodatnie wyniki w teście in vitro na chłoniaku mysim,
niejednoznaczne wyniki w jednym ze szczepów zastosowanych w teście Ames’a oraz słabo dodatnie
wyniki w teście spontanicznej syntezy (UDS, ang. unscheduled DNA synthesis) w kulturach pierwotnych
hepatocytów szczurzych. Natomiast w analizie in vivo mikrojąder w komórkach szpiku kostnego myszy
wynik był ujemny.
Badania rakotwórczości po podaniu doustnym, przeprowadzone na szczurach i myszach, wykazały
jedynie nieliczne przypadki guzów dwunastnicy po zastosowaniu skrajnie wysokiej dawki u myszy. Jest
mało prawdopodobne, aby guzy te mogły mieć znaczenie u ludzi.
Badania toksycznego wpływu na rozrodczość, przeprowadzone na szczurach i królikach nie wykazały
wpływu na przebieg kojarzenia zwierząt, płodność, ciążę ani parametry płodu. Jednak tenofowiru
dizoproksyl zmniejszał wskaźnik żywotności i masę ciała młodych w badaniach toksyczności okołoi pourodzeniowej podczas stosowania w dawkach toksycznych dla matki.
Substancja czynna fosforanu tenofowiru dizoproksylu i jej główne produkty przemiany pozostają trwale
w środowisku.
6.
DANE FARMACEUTYCZNE
6.1
Wykaz substancji pomocniczych
Rdzeń tabletki:
Laktoza jednowodna
Celuloza mikrokrystaliczna
Kroskarmeloza sodowa
Powidon K-25
Magnezu stearynian
Otoczka:
Laktoza jednowodna
Hypromeloza
Tytanu dwutlenek
Triacetyna
Indygotyna, lak
6.2
Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3
Okres ważności
15 miesięcy.
Okres trwałości po pierwszym otwarciu: 60 dni.
6.4
Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu
ochrony przed wilgocią.
6.5
Rodzaj i zawartość opakowania
Butelka z HDPE z wieczkiem z PP zabezpieczonym przed dostępem dzieci oraz zabezpieczeniem
gwarancyjnym (aluminiową folią) w tekturowym pudełku.
Butelka zawiera 30 tabletek powlekanych oraz żel krzemionkowy jako środek osuszający (w pojemniku).
Dostępne są następujące wielkości opakowań 30 tabletek powlekanych (1 butelka po 30 tabletek) oraz 90
tabletek powlekanych (3 opakowania po 30 tabletek).
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do
stosowania
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie
z lokalnymi przepisami.
Opakowanie otwiera się poprzez wciśnięcie wieczka zabezpieczającego i przekręcenie go w kierunku
przeciwnym do ruchu wskazówek zegara.
7.
PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE
DO OBROTU
Zentiva, k.s., U kabelovny 130, 102 37 Praga 10, Republika Czeska
8.
NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
EU/1/16/1127/001
EU/1/16/1127/002
9.
DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 15.09.2016
10.
DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej
Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

Tenofovir disoproxil Zentiva 245 mg

Transkrypt

Podobne dokumenty

technik farmacji technik stażysta

ogłoszenie_badanie-crpc_30-11-2016

Czy nie byłoby wspaniale, gdyby Julia mogła zjeść obiad z wnukiem?

Opieka paliatywna.

Turystyka medyczna – Niemcy konkurują z Polską zabiegając o

URUCHOMIENIE e-USŁUG - Dolnośląski Szpital Specjalistyczny im

List otwarty - Ogólnopolska Federacja Organizacji Pozarządowych

posmo KOPT do Ministra Zdrowia o lekach - STS-ZG