Sekrecyjna fosfolipaza A — udział w stresie

Sekrecyjna fosfolipaza A2 — udział w stresie oksydacyjnym i stanach zapalnych
Małgorzata Chalimoniuk*
Wydział Biologii i Nauk o Środowisku, Uniwersytet Kardynała Stefana Wyszyńskiego,
Warszawa
Wydział Biologii i Nauk o Środowisku,
UKSW, ul. Wóycickiego 1/3, 01-835 Warszawa;
tel.: 514 623 714, e-mail: m.chalimoniuk@uksw.
edu.pl
*
Artykuł otrzymano 9 marca 2012 r.
Artykuł zaakceptowano 4 maja 2012 r.
Słowa kluczowe: sekrecyjna fosfolipaza A2,
kwas arachidonowy, cytokiny, stres oksydacyjny, stan zapalny
Stosowane skróty: COX — cyklooksygenaza;
cPLA2 — cytosolowa fosfolipaza A2; iNOS —
indukowana syntaza tlenku azotu; KA — kwas
arachidonowy; LOX — lipoksygenaza; LPS
— lipopolisacharyd; PKG — kinaza białkowa
zależna od cGMP; PLA2 — fosfolipaza A2; ROS
— wolne rodniki tlenowe; sPLA2 — sekrecyjna
fosfolipaza A2
Streszczenie
F
osfolipaza A2 (EC 3.1.1.4, PLA2) należy do rodziny enzymów, które hydrolizując wiązanie
estrowe w pozycji sn-2 glicerofosfolipidów, uwalniają kwasy tłuszczowe, w tym kwas
arachidonowy (KA). W warunkach fizjologicznych PLA2 reguluje obrót wolnych kwasów
tłuszczowych i jest odpowiedzialna za stabilność, płynność i przepuszczalność błon oraz
błonowe procesy transportu. Nadmierne uwalnianie kwasów tłuszczowych, a szczególnie
kwasu arachidonowego, przez cytosolową i sekrecyjną PLA2 powoduje wzrost aktywności
COX-2 i syntezę prostaglandyn, które mogą przyczyniać się do wzrostu produkcji wolnych
rodników (ROS) i cytokin prozapalnych. Wolny kwas arachidonowy i jego metabolity mogą
powodować obniżenie stężenia ważnego endogennego przeciwutleniacza, glutationu. Te
zmiany mogą mieć działanie neurotoksyczne i wywołać proces zapalny w mózgu. W chorobach neurodegeneracyjnych zaobserwowano wzrost aktywności zarówno cytosolowej, jak i
sekrecyjnej PLA2. Wzrost aktywności sekrecyjnej PLA2 następuje znacznie później, ale prawdopodobnie to ona odgrywa ważną rolę w chorobach neurodegeneracyjnych przez nasilenie
stresu oksydacyjnego i inicjację stanu zapalnego.
Wprowadzenie
Fosfolipidy są składnikami błon komórkowych i jądrowych, które odpowiadają za stabilność, płynność i przepuszczalność błony komórkowej, przez co
zapewniają prawidłowe funkcjonowanie kanałów jonowych, receptorów i enzymów w warunkach fizjologicznych. Nadmierna hydroliza wiązania estrowego
w pozycji sn-2 fosfolipidów przez fosfolipazy A2 (PLA2) w konsekwencji prowadzi do uwalniania kwasów tłuszczowych, a także do powstawania nadmiernego
stężenia lizofosfolipidów w błonach, co wywołuje zmiany konformacyjne błon,
modyfikuje aktywność enzymów błonowych, zaburza funkcjonowanie receptorów i prowadzi do lizy komórek nerwowych [1]. Uwalniane z fosfolipidów
nienasycone kwasy tłuszczowe, szczególnie kwas arachidonowy przez izoformy PLA2, są bardzo ważnymi przekaźnikami w organizmie (układ nerwowy,
krwionośny, mięśniowy).
W komórkach ssaków w fosfolipidach w pozycji sn-1 występują nasycone
kwasy tłuszczowe, a w pozycji sn-2 nienasycone kwasy tłuszczowe, w tym kwas
arachidonowy, które są uwalniane przez izoformy PLA2 [2-5]. Kwas arachidonowy jest substratem do syntezy prostaglandyn, prostacyklin, tromboksanów
katalizowanych przez cyklooksygenazy (COX) lub leukotrienów i lipoksyn
katalizowanych przez lipoksygenazy (LOX) [3]. Ponadto, kwas arachidonowy
(KA) i jego metabolity są bardzo istotnymi wewnątrzkomórkowymi przekaźnikami drugiego rzędu, regulującymi wiele funkcji fizjologicznych, którym coraz
częściej przypisuje się udział w procesach patologicznych w organizmie. Metabolity KA biorą udział w regulacji przepływu i ciśnienia krwi, agregacji płytek,
uczestniczą w procesach przekazywania sygnałów, uczenia i zapamiętywania w
układzie nerwowym, są materiałem energetycznym dla kardiomiocytów i mięśni prążkowanych. Istnieją liczne dane wskazujące, że KA i jego metabolity są
mediatorami stanu zapalnego i mają neurotoksyczne działanie [2-5].
W chorobach neurodegeneracyjnych jak ischemia, choroba Parkinsona (PD)
i Alzheimera (AD) obserwowano aktywację izoform PLA2, a co za tym idzie,
wzrost uwalniania KA, wzrost aktywności cyklooksygenazy-2 (COX-2) i syntezy prostaglandyn [6-9]. Wzrost wolnego kwasu arachidonowego może prowadzić do śmierci neuronów poprzez zmianę potencjału błony mitochondrium,
wzrost przepuszczalności błony mitochondrialnej z uwalnianiem białek proapoptotycznych do cytosolu oraz wzrost produkcji cytokin i wolnych rodników
(ROS), powodując aktywację procesu zapalnego [10].
204www.postepybiochemii.pl
Rycina 1. Mechanizm aktywacji sPLA2 w stanach zapalnych i stresie oksydacyjnym towarzyszącym chorobom neurodegeneracyjnym. Stres oksydacyjny i cytokiny, poprzez uwalnianie wolnych rodników, wpływają na aktywację jednego z głównych enzymów prooksydacyjnych, takich jak NADPH oksydaza. Prowadzi to do aktywacji
szlaku PKC/ ERK1/2 i aktywacji cPLA2 oraz fosforylacji NFkB. NFkB ulega przemieszczeniu do jądra komórkowego, wywołując aktywację czynników transkrypcyjnych
AP-1, STAT, cJun i wzrost ekspresji genów kodujących sPLA2 i iNOS. Wzmożona synteza sPLA2 wpływa na wzrost produkcji wolnych rodników tlenowych i prozapalnych cytokin.
Typy fosfolipazy A2 i występowanie
Fosfolipaza A2 (EC 3.1.1.4, PLA2) jest przedstawicielem
dużej rodziny enzymów z klasy acylohydrolaz, które katalizują reakcję hydrolizy wiązania estrowego w pozycji
sn-2 w cząsteczkach glicerofosfolipidów, uwalniając kwasy tłuszczowe (szczególnie nienasycone) m.in. kwas arachidonowy (KA), oleinowy (OLA), dokozoheksaenowy
(DHA) i lizofosfolipidy. PLA2 występuje w licznych podtypach. Do tej pory zidentyfikowano ponad 19 różnych
izoform PLA2, z których wyróżnia się 3 główne typy: zależną od wapnia cytosolową PLA2 (cPLA2) zaliczaną do IV
grupy, zależną od jonów wapnia sekrecyjną PLA2 (sPLA2)
należącą do II grupy oraz niezależną od jonów wapnia
PLA2 (iPLA2) należącą do grupy VI [11]. Podstawą klasyfikacji PLA2 jest sekwencja nukleotydowa ich genów oraz
sekwencja aminokwasowa odpowiednich izoenzymów.
PLA2 występują powszechnie w organizmie ssaków w
wielu narządach: w różnych regionach mózgu, płucach,
nerce, sercu, śledzionie i trzustce oraz różnych tkankach:
śródbłonku, mięśniach prążkowanych i gładkich, nerwowej, glejowej i komórkach jądrzastych krwi [12-15].
Wszystkie trzy typy PLA2 znaleziono w astrocytach, neuronach i komórkach mikroglejowych w różnych części
mózgu (kory mózgowej, wzgórza, hipokampa i móżdżku), pnia mózgu i w rdzeniu kręgowym szczurów, myszy
i ludzi [12,15].
Postępy Biochemii 58 (2) 2012
Z licznych dotychczasowych badań wynika, że izoformy
cPLA2 i sPLA2 są zaangażowane w proces zapalny i neurodegeneracyjny neuronów. Ich aktywację stwierdzono
w takich chorobach neurodegeneracyjnych jak ischemia,
AD czy PD. W PD, AD i ischemii obserwowano aktywację
szlaku neuronalna syntaza tlenku azotu (nNOS)/rozpuszczalna cyklaza guanylanowa (sCG)/cGMP w neuronach
i astrocytach oraz wzrost aktywności cPLA2 i uwalnianie
kwasu arachidonowego. Aktywacja cPLA2 związana jest z
fosforylacją w pozycji 505 reszty seryny łańcucha polipeptydowego [6]. W procesie tym bierze udział kinaza białkowa
zależna od cGMP (PKG) poprzez bezpośrednią aktywację
PKC lub jej aktywację z udziałem ERK1/2, któremu towarzyszy wzrost uwalniania KA i jego metabolitów. W konsekwencji prowadzi to do wzrostu peroksydacji lipidów,
apoptozy, zwiększenia procesów zapalnych, aktywacji
astrocytów oraz neurodegeneracji i śmierci neuronów dopaminergicznych szlaku nigrostratialnego [6]. Wydaje się,
że ten szlak metaboliczny może współuczestniczyć nie tylko w neurodegeneracji neuronów, ale poprzez uszkodzenie
układu pozapiramidowego w regulacji aktywności motorycznej [6]. Istnieje coraz więcej danych wskazujących, że
również sPLA2 (oprócz cPLA2) może odgrywać ważną rolę
w chorobach neurodegeneracyjnych poprzez inicjację stresu oksydacyjnego i stanu zapalnego towarzyszącego tym
chorobom [16-18]. Stwierdza się aktywację cPLA2 i sPLA2
w chorobach neurodegeneracyjnych, ale sPLA2 ulega aktywacji w późniejszym czasie i jest odpowiedzialna za proces
205
zapalny, który towarzyszy chorobom neurodegeneracyjnym [19]. Z badań wynika, że istnieje wzajemna regulacja
aktywności izoform cPLA2 i sPLA2 w mózgu w chorobach
neurodegeneracyjnych [16,20-23]. Dlatego, coraz częściej
przypisuje się sPLA2 udział i szczególną rolę w patogenezie
chorób neurodegeneracyjnych.
Sekrecyjna fosfolipaza A2 (sPLA2)
Cząsteczka sekrecyjnej PLA2 (sPLA2) o masie cząsteczkowej (13–16 kDa) posiada dużą liczbę wiązań disiarczkowych. sPLA2 występuje w licznych typach (I, II III, V, IX,
X, XI, XII, XIII i XIV), a dodatkowo każdy z nich zawiera
jeszcze kilka izoform [24,25]. Do aktywacji sPLA2 wymaga
milimolowego stężenia jonów wapnia. Najlepiej poznanymi
i scharakteryzowanymi są sPLA2 typu I (trzustkowa) i typu
II (nie występująca w trzustce, prozapalna).
sPLA2 typu I jest syntetyzowana i wydzielana przez
trzustkę do światła jelita w postaci nieaktywnego prekursora enzymu, który następnie ulega aktywacji w wyniku
ograniczonej proteolizy. Enzym ten nie wykazuje swoistości substratowej wobec uwalnianych kwasów tłuszczowych
z pozycji sn-2 fosfolipidów. Brak specyficzności wobec substratu (kwasów tłuszczowych w pozycji sn-2) jest wielce
przydatny do pełnionej funkcji trawienia lipidów pokarmowych. Stwierdzono, że trzustkowa sPLA2 występuje również w śledzionie i płucach [26].
sPLA2 typu II syntetyzowana jest jako enzym, bezpośrednio zdolny do katalizy i magazynowany w pęcherzykach
wewnątrzkomórkowych. sPLA2 typu II, pomimo dużego
podobieństwa w swojej strukturze do sPLA2 typ I, posiada
preferencję do hydrolizy fosfolipidów zawierających etanoloaminę i cholinę, jak również powinowactwo do heparyny, ale nie wykazuje specyficzności wobec kwasów tłuszczowych w pozycji sn-2 [27]. Katalizuje ona powstawanie
lipidowych mediatorów w różnych procesach patologicznych, głównie o podłożu zapalnym. Lipidowymi mediatorami mogą być zarówno kwasy tłuszczowe i ich pochodne,
głównie metabolity kwasu arachidonowego, eikozanoidy
(prostaglandyny) oraz lizofosfolipidy. Wiadomo, że eikozanoidy są zaangażowane w rozwój prawie wszystkich
procesów patologicznych, zwłaszcza procesów zapalnych
w ośrodkowym układzie nerwowym i w innych narządach
[28].
Ekspresja genów kodującego sPLA2 typu II jest indukowana podczas stymulacji cytokinami prozapalnymi lub/i przez
nasilenie stresu oksydacyjnego w wielu typach komórek
jak: w komórkach mięśni gładkich naczyń [29], astrocytach
[30,31], makrofagach [12], neuronach [32] i fibroblastach
[20]. Ponadto sPLA2 typu II znaleziono w rozpuszczalnej
formie w miejscach zapalnych pacjentów z różnymi chorobami typy zapalnego, np. zapalenie trzustki [33], zwyrodnieniu stawów [34,35] czy w szoku septycznym [36]. Enzym
ten uczestniczy w trawieniu fosfolipidów pokarmowych,
bierze udział w metabolizmie fosfolipidów komórkowych,
w naprawie uszkodzeń peroksydacyjnych lipidów błonowych, stanowi barierę dla mikroorganizmów poprzez
zniszczenie fosfolipidów błon bakteryjnych, przeciwdziała
agregacji płytek krwi, ale także uczestniczy w procesach za-
palnych związanych z miażdżycą tętnic, reumatoidalnym
zapaleniem stawów i ostrym zawałem mięśnia sercowego
[37]. Izoformy sPLA2 są szeroko rozpowszechnione w tkankach ssaków, z preferencyjnym ich występowaniem w płytkach krwi i maziach stawowych. Wcześniejsze badania pokazały, że myszy transgeniczne zdolne do wzmożonej syntezy ludzkiej sPLA2 typu II charakteryzowały się zwiększoną podatnością na miażdżycę [38,39]. Dodatkowo, podanie
dootrzewnowo IL-6, TNFa, lub IL-1β powodowało wzrost
poziomu sPLA2-IIA w surowicy u myszy transgenicznych
z nadprodukcją ludzkiej sPLA2-IIA [39,40] oraz indukowało wzrost ekspresji mRNA i syntezy białka sPLA2 w mózgu
tych myszy [40]. Wzrost enzymatycznej aktywności i syntezy sPLA2 II obserwowano w mózgu w chorobach neurodegeneracyjnych takich jak ischemia/reperfuzja [35,41] i w
chorobie Alzhaimera [16,23].
Udział sPLA2 w stresIE oksydacyjnyM
i stanACH zapalnyCH
Chorobom neurodegeneracyjnym towarzyszą stany zapalne związane z syntezą wielu cytokin prozapalnych (jak
IL-1β, IL-6, TNFα) w komórkach jądrzastych krwi, makrofagach, astrocytach i mikrogleju. Wzrost IL-1β, IL-6, TNFα
powoduje wzrost stresu oksydacyjnego i zaburzenia metabolizmu lipidów [42].
W badaniach in vitro na hodowlach pierwotnych astrocytów stwierdzono, że cytokiny prozapalne, lipopolisacharyd
(LPS) i amyloid beta pośredniczą w indukcji sPLA2 w astrocytach. Badania immunohistochemiczne wykazały wzrost
ekspresji genu kodującego sPLA2 typu II w reaktywnych
astrocytach; tego zjawiska nie zaobserwowano w komórkach mikrogleju w globalnej i miejscowej ischemii/reperfufuzji oraz w chorobie Alzheimera [15,23,41]. Inni badacze
[41] w badaniach prowadzonych na hodowlach komórkowych potwierdzili, że LPS powoduje uwalnianie i syntezę
sPLA2 tylko z astrocytów (a nie z mikrogleju). TNF-a i IL1b
mogą indywidualnie indukować sPLA2 bez udziału INFg w
astrocytach [43]. Ponadto stwierdzono, że w indukcji sPLA2
IIA w astrocytach pośredniczą prozapalne cytokiny w chorobie Alzheimera [23]. Wzrost uwalniania kwasów tłuszczowych przez sPLA2 powoduje wzrost aktywności COX-2
i biosyntezy prostaglandyn, które mogą przyczyniać się do
wzrostu ROS i cytokin prozapalnych [22]. Wolny KA i jego
metabolity mogą powodować obniżenie stężenia glutationu, antyoksydantu w organizmie, ponieważ w procesie metabolizmu KA do prostaglandyn powstają rodniki tlenowe
(np. O2–•), które powodują spadek poziomu GSH. Ponadto
O2–• reagując z tlenkiem azotu (NO), tworzy anion peroksyazotawy (ONOO–), co prowadzi do śmierci komórek nerwowych [44]. Te dane mogą sugerować, że aktywacja w późniejszym czasie sPLA2 przyczynia się do podtrzymywania,
stymulacji stresu oksydacyjnego w tym aktywacji NADPH
oksydazy, iNOS i stanu zapalnego (Ryc. 1) [17,45]. Warto
dodać, że jednym ze wskaźników stresu oksydacyjnego,
który może występować we wczesnym rozwoju chorób
neurodegeneracyjnych, jest obniżenie stężenia glutationu,
w regulacji którego może mieć udział cPLA2 i sPLA2 [46].
Co ciekawe, wiele badań ewidentnie wskazuje, że cPLA2
jest potrzebna do indukcji sPLA2, gdyż zależne od sPLA2
206www.postepybiochemii.pl
uwalnianie KA było blokowane przez inhibitor cPLA2 i odwracane przez dodanie endogennego KA [22]. W chorobach
neurodegeneracyjnych, ischemii, chorobie Parkinsona i Alzheimerze obserwowano aktywację obu izoform PLA2, a co
za tym idzie, wzrost uwalniania KA, wzrost aktywności cyklooksygenzy-2 (COX-2) i wzrost syntezy prostaglandyn [79]. Badania in vitro wykazały, że aktywacja sPLA2 występuje
w późniejszym czasie niż cPLA2 w astrocytach poddanych
ischemii [19]. Wzrost 12/15 lipoksygenezy (12/15 LOX), odgrywa główną rolę w zależnej od cytokin indukcji ekspresji
genu i aktywności sPLA2 II. Ten wzrost syntezy i aktywności
sPLA2 spowodowany aktywacją szlaku cPLA2/12/15LOX
był hamowany przez antyoksydanty [22]. Te dane wskazują
na to, że w aktywacji sPLA2 pośredniczy stres oksydacyjny. Ponadto wzrost produkcji sPLA2 prowadzi do wzrostu
uwalniania kwasów tłuszczowych, a to może prowadzić do
wzrostu syntezy prostaglandyn i wolnych rodników, w tym
O2– • oraz indukcji cytokin [43]. Wzrost aktywności sPLA2
prowadzi do syntezy indukowanej przez cytokiny syntazy
tlenku azotu (iNOS) w neuronach i komórkach glejowych
[47]. Wydaje się, że sPLA2 ogrywa ważną role w regulacji
syntezy iNOS w chorobach neurodegeneracyjnych. Stwierdzono [48], że podanie sPLA2 powodowało wzrost syntezy
iNOS i produkcji NO w makrofagach. Wzmożona synteza
sPLA2 wywołana przez cytokiny przyczynia się do produkcji NO, poprzez aktywację kinazy ERK1/2, która fosforyluje czynnik NFκB, powodując jego przemieszczanie do jądra. Region promotorowy genu iNOS zawiera wiele miejsc
wiązania czynników transkrypcyjnych takich jak czynnik
regulujący interferon (IRF-1) i czynniki jądrowe STAT1 i
NFκB. Aktywacja przez sPLA2 szlaku ERK1/2 i JAK/STAT
jest ważna w regulacji ekspresji genu iNOS indukowanego
przez IFN-γ [48,43]. Cytokiny mogą wzmagać uwalnianie
wolnych rodników tlenowych, poprzez aktywację jednego
z głównych enzymów prooksydacyjnych, NADPH oksydazy, co prowadzi do aktywacji szlaku PKC/ERK1/2, fosforylacji czynnika NFκB, przemieszczenie do jądra i aktywacji innych czynników transkrypcyjnych AP-1, STAT, cJun
(Ryc. 1) [48,49].
PIŚMIENNICTWO
1. Wang A, Dennis E (1999) Mammalian lysophospholipases. Biochem
Biophys Acta 1439: 1-16
2. Cummigs BS, Mchowat J, Schnellman RG (2000) Phospholipases A2 in
cell injury and death. J Parmacol Exp Ther 294: 793-799
3. Farooqui AA, Yang HC, Rosenberger TA, Horrocks LA (1997) Phospholipase A2 and its role in brain tissue. J Neurochem 68: 889-901
4. Shen S, Yu S, Binek J, Chalimoniuk M, Zhang X, Lo SC, Hannink M,
Wu J, Fritsche K, Donato R, Sun GY (2005) Distinct signaling pathways
for induction of type II NOS by IFN-gamma and LPS in BV-2 microglial cells. Neurochem Int 47: 298-307
5. Tischfield JA (1997) A reasssessmet of low molecular weith phospholipase A2 gene family in mammals. J Biol Chem 272: 17247-17250
6. Chalimoniuk M, Stolecka A, Zieminska E, Stepien A, Langfort J,
Strosznjader JB (2009) Involvement of multiple protein kinases in
cPLA2 phosphorylation, AA release and cell death in in vivo and in
vitro models of 1-methyl-4-phenylpyridinium-induced parkinsonism
— the possible key role of PKG. J Neurochem 110: 307-317
7. Gonzalez-Fraguela ME, Cespedes EM, Arenibia R, Broche F, Gomez
AA, Castellano O, Garcia JC (1998) Indicators of oxidative stress and
the effect of antioxidant treatment in patients with primary Parkinson
disease. Rev Neurol 26: 28-33
Postępy Biochemii 58 (2) 2012
8. Hornykiewicz O, Kish SJ (1987) Biochemical pathophysiology of Parkinson’s disease. Adv Neurol 45: 19-34
9. Klivenyi P, Beal MF, Ferrante RJ, Andreassen OA, Wermer M, Chin
MR, Benventre JV (1998) Mice deficient in group IV cytosolic phospholipase A2 are resistant to MPTP neurotoxicity. J Neurochem 71:
2634-2637
10.Scorrano L, Penzo D, Petronilli V, Pagano F, Bernardi P (2001) Arachidonic acind causes cell death through the mitochondrial permeability
transition. J Biol Chem 276: 12035-12040
11.Kudo I, Murakami M (2002) Phospholipase A2 enzymes. J Biochem 3:
285-292
12.Arbibe L, Vial D, Rosinski-Chupin I, Havet N, Huerre M, Vargaftig BB, Touqui L (1997) Endotoxin induces expression of type II phospholipase
A2 in macrophages during acute lung injury in guinea pigs: involvement of TNF-alpha in lipopolysaccharide-induced type II phospholipase A2 synthesis. J Immunol 159: 391-400
13.Asai K, Hirabayashi T, Houjou T, Uozumin N, Taguachi R, Shimizu
T (2003) Human group IVC phospholipasa A2 (cPLA2g). Roles in the
membrane remodeling and activation induced by oxidative stress. J
Biol Chem 278: 8809-8814
14.Sadurska B, Szumiło M (2005) Phospholipases A in mammalian cells:
structure, properties, physiological and pathological role. Post Hig
Med Dośw 59: 116-123
15.Balboa MA, Isabel R, Killermann N, Lucas K, Dennis EA (2002) Expression and function of phospholipase A2 in brain. FEBS Lett 1: 12-17
16.Molloy GY, Rattray M, Williams RJ (1998) Genes encoding multiple
forms of phospholipase A2 are expressed in rat brain. Neurosci Lett
258: 139-142
17.Sun GY, Horrocks LA, Farooqui AA (2007) The role of NADPH oxidase and phospholipase A2 in oxidative and inflamatory responses in
neurodegenerative diseases. J Neurochem 103: 1-16
18.Sun GY, Xu J, Jensen MD, Simonyi A (2004) Phospholipase A2 in the
central nervous system: implications for neurodegenerative diseases.
J Lipid Res 45: 205-213
19.Gabryel B, Chalimoniuk M, Stolecka A, Langfort J (2007) Activation of
cPLA2 and sPLA2 in astrocytes exposed to simulated ischemia in vitro.
Cell Biol Inter 31: 958-996
20.Han WK, Sapirstein A, Hung CC, Alessandrini A, Bonventre JV (2006)
Cross-talk between cytosolic phospholipase A2 alpha (cPLA2 alpha)
and secretory phospholipase A (sPLA2)in hydrogen peroxide- induced arachidonic acid relase in murine mesangial cells: sPLA2 regulates
cPLA2 alpha activity that is responsible for arachidonic acid relase. J
Biol Chem 278: 24153-24163
21.Kuwath H, Nakatani Y, Murakami M (1998) Cytosolic phospholipase
A2 is required for cytokine-induced expression of type IIA secretory
phospholipase A2 that mediates optimal cyclooxygenase-2-dependent
delayed prostaglandin E2 generation in rat 3Y1 fibroblasts J Biol Chem
273: 1733-1740
22.Kuwata H, Yamamoto S, Miyazaki Y, Shimbara S, Nakatani Y, Suzuki
H, Ueda N, Yamamoto S, Murakami M, Kudo I (2000) Studies on a
mechanism by which cytosolic phospholipase A2 regulates the expression and function of type IIA secretory phopholipase A2. J Immunol
165: 4024-4031
23. Moses GSD, Jensen MD, Lue L-F, Walker DG, Sun AY, Simonui A,
Sun GY (2006) Secretory PLA2-IIA: a new inflammatory factor for Alzheimer’s disease. J Neuroinflammation 3: 28-39
24.Gijon MA, Leslie CHC (1997) Phospholipase A2. Sem Cell Develop
Biol 8: 297-303
25.Tariq M, Khan HA, Al Moutaery K, Al Deeb S (2001) Protective effect
of quinacrine on striatal dopamine levels in 6-OHDA and MPTP models of Parkinsonism in rodents. Brain Res Bull 54: 77-82
26.Lanine VJO, Grass DS, Neevalainen TJ (1999) Protection of group II
phospholipase A2 against Staphlococcus aureus. J Immunol 162: 74027408
27.Dennis E (2000) Phospholipase A2 in eicosanoids generation. Am J
Resp Crit Care Med 161: 32-35
207
28.Edgar AD, Strosznajder J, Horrocks LA (1982) Activation of ethanolamine phospholipase A2 in Brain during ischemia. J Neurochem 39:
1111-1116
rosis, 1: increased atherogenesis and altered lipoproteins in transgenic
mice expressing group IIA phospholipase A2. Arterioscler Thromb
Vasc Biol 19: 1284-1290
29.Nakano T, Arita H (1990) Enhanced expression of group II phospholipase A2 gene in the tissues of endotoxin shocked rats and its suppression of glucocorticoid. FEBS Lett 273: 23-26
39.Leitinger N, Waston AD, Hamas SY, Ivandic B, Qiao J-H, Huber J,
Faull KF, Grass DS, Navab M, Fogelman AM, de Beer FC, Lusis AJ,
Berliner JA (1999) Role of group II secratory phospholipase A2 in atherosclerosis: potential involvement of biologically active oxidized phospholipids. Arterioscler Thromb Vasc Biol 19: 1291-1298
30.Oka S, Arita H (1991) Inflammatory factors stimulate expression of
group II phospholipase A2 in rat cultured astrocytes. Two distinct pathways of the gene expression. J Biol Chem 266: 9956-9960
31.Xu J, Chalimoniuk M, Shu Y, Simonyi A, Sun AY, Gonzalez FA, Weisman GA, Wood WG, Sun GY (2003) Prostaglandin E2 production in
astrocytes: regulation by cytokines, extracellular ATP, and oxidative
agents. Prostagladins Leucot Essent 69: 437-448
32.Philips JW, O’Regan MH (2004) A potentially critical role of phospholipases in central nervous system ischemic, traumatic, and neurodegenerative disorders. Brain Res Brain Res Rev 44: 13-47
33.Mura M, Endo S, Kaku LL, Inoue Y, Sato N, Wakabayshi G, Baba E,
Katsuya H, Inada K, Sato S (2001) Plasma type II phospholipase A2
levels in patients with acute pancreatitis. Res Commun Mol Pathol
Pharmacol 109: 159-164
34.Wei S, Ong WY, Thwin MM, Fong CW, Farooqio AA, Gopalakrishnakone P, Hong W (2003) Group IIA Secretory Phospholipase A2
Stimulates exocytosis and neurotransmitter release in pheochromocytoma-12 cells and cultured rat hippocampal neurons. Neurosci 121:
891-898
35.Yagami T, Ueda K, Asakura K, Hori Y (2001) Deterioration of axotomy-induced neurodegeneration by group IIA secretory phospholipase
A2. Brain Res 917: 230-234
36.Lauritzen I, Heurteaux C, Lazdunski M (1994) Expression of group II
phospholipase A2 in rat brain after severe forebrain ischemia and in
endotoxic shock. Brain Res 651: 353-356
37.Nakajima Y, Yamada M, Taguchi R, Satoh T, Hashimoto K, Ozawa
A, Shibusawa N, Okada S, Monden T, Mori M (2011) Cardiovascular
complications of patients with aldosteronism associated with autonomous cortisol secretion. J Clin Endocrinol Metab 96: 2512-2518
38.Ivandic B, Castellani LW, Wang X-P, Qiao J-H, Mehrabian M, Navab
M, Fogelman AM, Grass DS, Swanson ME, de Beer MC, de Beer F, Lusis AJ (1999) Role of group II secrotory phospholipase A2 in atheroscle-
40.Hurt-Camejo E, Camejo G, Peilot H, Oorni K, Kovanen P (2001) Phospholipase A2 in vascular disease. Circ Res 89: 298-304
41.Wang Q, Sun AY, Paedeike J, Muller RH, Simonyi A, Sun GY (2009)
Neuroprotective effect of a nanocrystal formulation of sPLA2 inhibitor
PX-18 in cerebral ischemia/reperfusion in gerbils. Brain Res 1285: 188195
42.Adibhatla RM, Hatcher JF (2007) Role of lipids in brain injury and diseases. Future Lipidol 2: 403-422
43.Six DA, Dennis EA (2000) The expanding superfamily of phospholipase A2 enzymes: classification and characterization. Biochim Biophys
Acta 1488: 1-19
44.Mytilineou C, Kramer B, Yabut JA (2002) Glutathione depletion and
oxidative stress. Parkinsonism Relat Disord 8: 385-387
45.Schulz JB, Lindenau J, Seyfriend J, Dichgasns J (2000) Glutathione,
oxidative stress and neurodegeneration. Eur J Biochem 267: 4904-4911
46.Zhu D, Hu Ch, Sheng W, Tan KS, Haidekker MA, Sun AY, Sun GY,
Lee JC-M (2009) NAD(P)H oxidase-mediated reactive oxygen species
production alters astrocyte membrane molecular order via phospholipase A2. Biochem J 421: 201-210
47.Nardicchi V, Macchioni L, Ferrini M, Goracci G (2007) The preosence
of secretory phospholipase A2 in the nuclei of neuronal and glial cells
of rat brain cortex. Biochem Biophys Acta 1771: 1345-1352
48.Baek S-H, Lim J-H, Park D-W, Kim S-Y, Lee Y-H, Kim J-R, Kim J-H
(2001) Group IIA secretory phospholipase A2 stimulates inducible nitric oxide synthase expression via ERK and NF-κB in macrophages.
Eur J Immunol 31: 2709-2717
49.Simonyi A, He Y, Sheng W, Sun AY, Gibson Wood, Weisman GA, Sun
GY (2010) Targeting NADPH oxidase and phospholipase A2 in Alzheimer ‘s Disease. Mol Neurobiol 41: 73-86
Secretory phospholipase A2 and its role in oxidative stress and inflammation
Małgorzata Chalimoniuk*
Faculty of Biology and Environmental Sciences, Cardinal Stefan Wyszynski University in Warsaw, 1/3 Wójcickiego St., 01-938 Warsaw, Poland
*
e-mail: [email protected]
Key words: secretory phospholipase A2, arachidonic acid, cytokines, oxidative stress, inflamation, neurodegenrative disease
Abstract
Phospholipase A2 (EC 3.1.1.4, PLA2) belongs to the group of enzymes that catalyze the hydrolysis of the ester bond at position sn-2 of glycerophospholipids and hence generate free fatty acids including arachidonic acid. Under physiological conditions, PLA2 regulates the turnover of
free fatty acids in membrane phospholipids, assuring membrane stability, fluidity and permeability, and thereby participates in regulation of
transport processes through the cell membrane. Excessive release of free fatty acids by cytosolic and secretory PLA2 elevates the activity of cyclooxygenase 2 and the synthesis of prostaglandins, which can result in an enhance formation of free radicals and proinflammatory cytokines.
Free arachidonic acid and its metabolites can reduce the level of the important endogenous antioxidant gluthatione. These changes can induce
inflammatory processes and exert a neurotoxic effect in the brain. Increases in the activities of both cytosolic and secretory PLA2 isoforms were
observed in various neurodegenerative diseases. The rise in the activity of the secretory PLA2 is usually much delayed compared to that in the
cytosolic enzyme activity, but most likely it is the form that plays an important role in neurodegenerative diseases by enhancing oxidative
stress and initiating inflammation.
208www.postepybiochemii.pl