Czy należy rozpoczynać leczenie β‑blokerem u chorych

Czy należy rozpoczynać leczenie β‑blokerem u chorych

ARTYKUŁ REDAKCYJNY
Czy należy rozpoczynać leczenie β‑blokerem
u chorych poddawanych operacjom
niekardiochirurgicznym?
Wnioski z badania POISE
Pablo Alonso‑Coello1,2 , Pilar Paniagua3 , Ryszard Mizera4 , Philip J. Devereaux4,5
1 2 3 4 5 Iberoamerican Cochrane Center, Hospital Sant Pau, Barcelona, Hiszpania
CIBER de Epidemiología y Salud Pública, Barcelona, Hiszpania
Servicio de Anestesiología, Hospital Sant Pau, Barcelona, Hiszpania
Department of Medicine, McMaster University, Hamilton, Ontario, Kanada
Department of Clinical Epidemiology and Biostatistics, McMaster University, Hamilton, Ontario, Kanada
Adres do korespondencji:
P.J. Devereaux, MD, PhD,
Department of Clinical Epidemiology
and Biostatistics, McMaster
University, Faculty of Health Sciences,
1200 Main Street West, Room
2C8, Hamilton, ON, L8N 3Z5,
Canada, tel.: 001‑905‑525‑9140,
fax: 001‑905‑525‑3841,
e‑mail: [email protected]
Praca wpłynęła: 26.08.2008.
Przyjęta do druku: 24.09.2008.
Zgłoszono sprzeczność interesów:
firma Astra Zeneca dostarczyła lek
do badania POISE.
Pol Arch Med Wewn. 2008;
118 (11): 616-618
Copyright by Medycyna Praktyczna,
Kraków 2008
W artykule niedawno opublikowanym w miesięcz‑
niku Lancet na podstawie danych pochodzących
z 56 krajów ustalono, że na całym świecie co roku
wykonuje się ponad 230 milionów dużych zabie‑
gów operacyjnych.1 Ponieważ operacje kardiochi‑
rurgiczne i wykonywane u dzieci stanowią nie‑
wielką część tych zabiegów, oznacza to, że co roku
ponad 200 milionów dorosłych przechodzi dużą
operację niekardiochirurgiczną, a u kilku milio‑
nów z nich występują poważne okołooperacyjne
incydenty sercowo‑naczyniowe (tzn. zgon z przy‑
czyn sercowo‑naczyniowych, zawał serca nieza‑
kończony zgonem, zatrzymanie krążenia ze sku‑
teczną resuscytacją lub udar mózgu niezakończo‑
ny zgo­nem).2 Mimo że jest to wielki problem dla
zdrowia publicznego, przeprowadzono mało ba‑
dań klinicznych z randomizacją o odpowiedniej
mocy statystycznej, w których oceniano inter‑
wencje mogące zmniejszyć ryzyko poważnych in‑
cydentów sercowo‑naczyniowych podczas opera‑
cji niekardiochirurgicznych.2
Chorzy poddawani dużym operacjom pozaser‑
cowym doświadczają silnego stresu przejawiają‑
cego się wzrostem stężenia katecholamin, po‑
wodującym przyśpieszenie rytmu serca i przez
to zwiększającym zapotrzebowanie mięśnia ser‑
cowego na tlen.3,4 W kilku badaniach stwierdzono
związek między tachykardią a okołooperacyjnym
niedokrwieniem mięśnia sercowego.5 ‑7 Około­
operacyjny wzrost stężenia katecholamin skutkuje
również zwiększeniem stężenia wolnych kwasów
tłuszczowych, co jeszcze bardziej zwiększa zapo‑
trzebowanie na tlen, gdyż kwasy tłuszczowe pod‑
legają tlenowym przemianom metabolicznym.8
Ponadto wolne kwasy tłuszczowe mogą uszka‑
dzać błonę komórkową kardiomiocytów i wywo‑
ływać poważne zaburzenia rytmu serca.
β‑blokery znoszą wpływ zwiększonego stężenia
katecholamin, co stanowiło przesłankę fizjologicz‑
ną do zalecania, począwszy od lat 80. XX wieku,
stosowania β‑blokerów jako interwencji mogącej
zapobiegać poważnym okołooperacyjnym powi‑
kłaniom sercowo‑naczyniowym.7,9 Paradoksalnie
– na początku lat 70. β‑blokery odstawiano kilka
dni przed operacją, ponieważ sądzono, że mogą
one hamować kompensacyjne mechanizmy krą‑
żeniowe i przez to predysponować chorych do po‑
ważnych incydentów sercowo­‑naczyniowych.10
W latach 90. wyniki dwóch małych (łącznie 312
chorych) badań z randomizacją11,12 z istotnymi
ograniczeniami metodologicznymi (bez ślepej pró‑
by, zakończone wcześniej niż planowano z powo‑
du niespodziewanego dużego efektu leczniczego
przy bardzo małej liczbie zdarzeń, bez analizy in‑
tention‑to‑treat)13 wskazywały na to, że β‑blokery
stosowane w okresie okołooperacyjnym u chorych
poddawanych operacjom niekardiochirurgicznym
mogą zapobiegać poważnym incydentom sercowo­
‑naczyniowym. W 2 późniejszych, nieco więk‑
szych (łącznie 1417 chorych) badaniach z rando‑
mizacją, pozbawionych wad pierwszych małych
badań, nie wykazano korzyści z okołooperacyj‑
nego stosowania β‑blokerów.14,15 Pomimo ogra‑
niczeń dostępnych danych, ponad 10 lat temu ko‑
mitety redagujące wytyczne praktyki klinicznej
zaczęły zalecać stosowanie β‑blokerów w okre‑
sie około­operacyjnym16 , i mimo 2 późniejszych
średniej wielkości badań z randomizacją, które
ARTYKUŁ REDAKCYJNY Czy należy rozpoczynać leczenie β‑blokerem…
1
nie wykazały korzyści z takiego leczenia, wciąż
je zalecają u chorych poddawanych operacjom
niekardiochirurgicznym17.
Ostatnio duża międzynarodowa grupa bada‑
czy, której byliśmy członkami, przeprowadzi‑
ła i opublikowała pierwsze duże badanie z ran‑
domizacją nad okołooperacyjnym stosowaniem
β‑blokerów. W badaniu tym, znanym pod akroni‑
mem POISE (Perioperative Ischemic Evaluation),
oceniano wpływ bursztynianu metoprololu w po‑
staci o przedłużonym uwalnianiu (metoprolo‑
lu CR) w porównaniu z placebo na 30‑dniowe ry‑
zyko poważnych incydentów sercowo‑naczynio‑
wych u chorych z rozpoznaną chorobą miażdży‑
cową albo nią zagrożonych, poddawanych operacji
niekardiochirurgicznej.18 Randomizację przepro‑
wadzono za pomocą komputerowego serwisu lo‑
sującego, dostępnego dla badaczy telefonicznie
przez całą dobę. Pacjenci, personel medyczny, oso‑
by zbierające dane i osoby potwierdzające wystą‑
pienie punktów końcowych nie znały przynależ‑
ności pacjentów do grup. Do badania POISE włą‑
czono 8351 chorych ze 190 szpitali w 23 krajach;
30‑dniowy okres obserwacji ukończyło 8331 cho‑
rych (99,8%). Dane analizowano zgodnie z zasa‑
dą intention‑to‑treat.
Algorytm leczenia zaplanowano tak, aby w cią‑
gu pierwszych 24 godzin chorzy mogli otrzymać
200 mg badanego leku (metoprololu CR lub od‑
powiadającego mu placebo).18 Chorzy otrzymy­
wali 100 mg na 2–4 godzin przed operacją i kolej‑
ne 100 mg 6 godzin po operacji, a następnie przez
30 dni 200 mg dziennie. Jeśli częstotliwość rytmu
serca wynosiła <45/min albo skurczowe ciśnienie
tętnicze było niższe niż 100 mm Hg, to wstrzy‑
mywano podawanie leku do czasu powrotu tętna
lub skurczowego ciśnienia tętniczego do warto‑
ści przewyższającej ten próg, po czym wznawia‑
no leczenie dawką 100 mg 1× dziennie. U chorych
z częstotliwością rytmu serca 45–49/min i skur‑
czowym ciśnieniem tętniczym >100 mm Hg opóź‑
niano przyjęcie kolejnej dawki leku o 12 godzin.
W trakcie 30‑dniowej obserwacji główny punkt
końcowy (obejmujący zgon z przyczyn sercowo­
‑naczyniowych, zawał serca niezakończony zgo‑
nem i zatrzymanie krążenia ze skuteczną resuscy‑
tacją) wystąpił u 244 chorych (5,8%) w grupie me‑
toprololu i 290 (6,9%) w grupie placebo (hazard
względny [hazard ratio – HR]: 0,84; 95% CI: 0,70–
0,99; p = 0,04).19 Korzyść ta była wynikiem mniej‑
szej częstości zawału serca w grupie metoprololu
niż w grupie placebo (odpowiednio 176 chorych
[4,2%] vs 239 [5,7%]; HR: 0,73; 95% CI: 0,60–
0,89; p = 0,002). Jednak umieralność była więk‑
sza w grupie metoprololu (129 chorych [3,1%]) niż
w grupie placebo (97 chorych [2,3%]; HR: 1,33;
95% CI: 1,03–1,74; p = 0,03). Udar mózgu wystą‑
pił u większej liczby chorych w grupie metopro‑
lolu niż w grupie placebo (41 [1,0%] vs 19 [0,5%],
HR: 2,17; 95% CI: 1,26–3,74; p = 0,005).
Początkowo uznaliśmy za zaskakujące wyniki
badania POISE mówiące o zwiększonym ryzyku
okołooperacyjnym udaru mózgu i zgonu pod‑
czas stosowania β‑blokerów. Kiedy jednak
2
zaktualizowaliśmy naszą metaanalizę,20 wyniki
7 badań o wysokiej jakości zgodnie wskazywały
na zwiększone ryzyko zgonu w przypadku sto‑
sowania β‑blokera w okresie okołooperacyjnym
(ryzyko względne [relative risk – RR]: 1,29; 95% CI:
1,02–1,62; p = 0,03; I2 = 0%)19 . Również nasza
zaktualizowana metaanaliza 6 badań o wysokiej
jakości, w których analizowaliśmy występowa‑
nie w okresie okołooperacyjnym udaru mózgu
niezakończonego zgonem, wykazała większe
ryzyko tego powikłania u chorych otrzymujących
β‑bloker w okresie okołooperacyjnym (RR: 2,16;
95% CI: 1,26–3,78; p = 0,005; I2 = 0%). Podobnie
było w przypadku zawału serca niezakończonego
zgonem; wyniki wcześniejszych badań okazały się
takie same, jak w badaniu POISE, gdy włączyliśmy
6 badań o wysokiej jakości do zaktualizowanej me‑
taanalizy; wykazała ona, że stosowanie β‑blokera
w okresie okołooperacyjnym zapobiega zawa‑
łowi serca niezakończonemu zgonem (RR: 0,73;
95% CI: 0,60–0,88; p = 0,01; I2 = 0%). A zatem
wyniki badania POISE odnośnie do zgonu, udaru
mózgu i zawału serca są zgodne z wynikami wcze‑
śniejszych badań o wysokiej jakości. Jedyną przy‑
czyną, z powodu której przed badaniem POISE
nie było wiadome, że okołooperacyjne leczenie
β‑blokerem zwiększa ryzyko zgonu i udaru mózgu,
jest to, że dotychczasowe badania były zbyt małe,
aby dać statystycznie istotne wyniki. Niemniej
sugerowały one to samo, co wykazano w bada‑
niu POISE.
Dane z badania POISE nasuwają wyjaśnie‑
nie, w jaki sposób okołooperacyjne stosowanie
β‑blokera może zwiększyć ryzyko zgonu i udaru
mózgu.20 W tym badaniu klinicznie istotne niedo‑
ciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe <90 mm Hg
wymagające jakiejkolwiek interwencji) wystąpiło
u większej liczby chorych w grupie metoprololu
niż w grupie placebo (625 [15,0%] vs 404 [9,7%];
HR: 1,55; 95% CI: 1,38–1,74; p <0,0001). Podobnie
klinicznie istotna bradykardia (tzn. wymagająca
czasowej elektrostymulacji, podania leku sympa‑
tykomimetycznego lub atropiny bądź odstawie‑
nia badanego leku) wystąpiła u większej liczby
chorych w grupie metoprololu niż w grupie pla‑
cebo (277 [6,6%] vs 101 [2,4%]; HR: 2,74; 95% CI:
2,19–3,43; p <0,0001). Przeprowadziliśmy post
hoc dodatkowe analizy wieloczynnikowe i okre‑
śliliśmy wielkości ryzyka przypisane populacji
(population attributable risks – PAR), które infor‑
mują, jaki odsetek danego punktu końcowego
można przypisać danemu czynnikowi ryzyka, jeśli
udowodniono związek przyczynowo­‑skutkowy.
Klinicznie istotna hipotensja miała największe
PAR dla zgonu (37,3%) i największe PAR spo‑
śród czynników śród- i pooperacyjnych dla udaru
mózgu (14,7%). Ponadto dla zgonu PAR związane
z udarem mózgu wynosiło 8,0%, a z klinicznie
istotną bradykardią – 7,9%. Jak widać, powodo‑
wane przez β‑blokery klinicznie istotne niedoci‑
śnienie tętnicze, bradykardia i udar mózgu w okre‑
sie okołooperacyjnym mogą odpowiadać za >50%
zgonów w badaniu POISE; wyjaśnia to, w jaki spo‑
sób β‑blokery zwiększają ryzyko zgonu w okresie
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (11)
operacji niekardiochirurgicznej. Chociaż klinicz‑
nie istotna hipotensja była ważnym predyktorem
okołooperacyjnego udaru mózgu, to nasza ana‑
liza wyjaśnia przyczynę mniej niż połowy udarów.
Możliwe, że wystąpiło więcej przypadków hipo‑
tensji, która była klinicznie istotna, ale nie speł‑
niła naszej definicji, chociaż mogła odpowiadać
za większą liczbę udarów mózgu. Zwiększenie
ryzyka klinicznie istotnego niedociśnienia tęt‑
niczego stwierdzone w badaniu POISE zostało
też wykazane w naszej poprzedniej metaanalizie,
która obejmowała również inne dawki metopro‑
lolu i inne β‑blokery stosowane okołooperacyjnie
(RR: 1,27; 95% CI: 1,04–1,56).20
Wyniki badania POISE sugerują, że u każdego
1000 pacjentów o podobnym profilu ryzyka pod‑
dawanych operacji niekardiochirurgicznej me‑
toprolol CR zapobiega 15 zawałom serca, 3 za­
biegom rewaskularyzacji wieńcowej i 7 przypad‑
kom świeżego, klinicznie istotnego migotania
przedsionków.20 Badanie to sugeruje również,
że okołooperacyjne stosowanie metoprololu CR
u 1000 chorych spowodowałoby 8 dodatkowych
zgonów, 5 udarów mózgu, 53 przypadki klinicz‑
nie istotnej hipotensji i 42 przypadki klinicznie
istotnej bradykardii. Oczywiście nikt nie chciałby
doznać okołooperacyjnego zawału serca, ale po‑
dejrzewamy, że pacjenci większą wagę przykła‑
daliby do uniknięcia zagrożenia zgonem i uda‑
rem mózgu. W świetle tych obserwacji należa‑
łoby na nowo przemyśleć zalecenie stosowania
β‑blokerów zawarte w aktualnych wytycznych po‑
stępowania w okresie okołooperacyjnym.
POISE jest pierwszym dużym badaniem klinicz‑
nym dotyczącym zdarzeń sercowo‑naczyniowych
w okresie okołooperacyjnym; jego wyniki pokazu‑
ją, że nie można przyjmować, iż stosowanie w tym
okresie β‑blokerów przynosi korzyści bez istot‑
nych szkód. Jeden na każdych 15 chorych uczest‑
niczących w badaniu POISE zmarł z przyczyn ser‑
cowo‑naczyniowych albo doznał zawału serca,
zatrzymania krążenia lub udaru mózgu w ciągu
pierwszych 30 dni. Takie obciążenie powikłania‑
mi sercowo‑naczyniowymi podkreśla wagę i po‑
trzebę dużych badań z randomizacją, które pomo‑
głyby określić interwencje zmniejszające ryzyko
poważnych incydentów sercowo‑naczyniowych
u chorych w okresie okołooperacyjnym.
3 Sametz W, Metzler H, Gries M, et al. Perioperative catecholamine
changes in cardiac risk patients. Eur J Clin Invest. 1999; 29: 582-587.
4 Parker SD, Breslow MJ, Frank SM, et al. Catecholamine and cortisol
responses to lower extremity revascularization: correlation with outcome
variables. Crit Care Med. 1995; 23: 1954-1961.
5 Mangano DT, Wong MG, London MJ, et al. Perioperative myocardial
ischemia in patients undergoing noncardiac surgery – II: incidence and
severity during the 1st week after surgery. J Am Coll Cardiol. 1991; 17:
851-857.
6 Stone JG, Foex P, Sear JW, et al. Risk of myocardial ischaemia dur‑
ing anaesthesia in treated and untreated hypertensive patients. Br J An‑
aesth. 1988; 61: 675-679.
7 Stone JG, Foex P, Sear JW, et al. Myocardial ischemia in untreated hy‑
pertensive patients: effect of a single small oral dose of a beta‑adrenergic
blocking agent. Anesthesiology. 1988; 68: 495-500.
8 Oliver MF, Opie LH. Effects of glucose and fatty acids on myocardial
ischaemia and arrythmias. Lancet. 1994; 343: 155-158.
9 Wallace A, Layug B, Tateo I, et al. Prophylactic atenolol reduces post‑
operative myocardial ischemia. Anesthesiology. 1998; 88: 7-17.
10 Viljoen JF, Estafanous FG, Kellner GA. Propranolol and cardiac surgery.
J Thorac Cardiovasc Surg. 1972; 64: 826-830.
11 Mangano DT, Layug EL, Wallace A, Tateo I. Effect of atenolol on mor‑
tality and cardiovascular morbidity after noncardiac surgery. N Engl J Med.
1996; 335: 1713-1720.
12 Poldermans D, Boersma E, Bax JJ, et al. The effect of bisoprolol on pe‑
rioperative mortality and myocardial infarction in high‑risk patients under‑
going vascular surgery. N Engl J Med. 1999; 341: 1789-1794.
13 Devereaux PJ, Yusuf S, Yang H, et al. Are the recommendations to use
perioperative beta‑blocker therapy in patients undergoing noncardiac sur‑
gery based on reliable evidence? CMAJ. 2004; 171: 245-247.
14 Yang H, Raymer K, Butler R, et al. The effects of perioperative be‑
ta‑blockade: results of the Metoprolol after Vascular Surgery (MaVS) study,
a randomized controlled trial. Am Heart J. 2006; 152: 983-990.
15 Juul AB, Wetterslev J, Gluud C, et al. Effect of perioperative beta
blockade in patients with diabetes undergoing major non‑cardiac surgery:
randomised placebo controlled, blinded multicentre trial. BMJ. 2006; 332:
1482.
16 Palda VA, Detsky AS. Clinical guideline, part II. Perioperative assess‑
ment and management of risk from coronary artery disease. Ann Intern
Med. 1997; 127: 313-328.
17 Fleisher LA, Beckman JA, Brown KA, et al. ACC/AHA 2007 Guidelines
on perioperative cardiovascular evaluation and care for noncardiac surgery:
executive summary: a report of the American College of Cardiology/Amer‑
ican Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Com‑
mittee to revise the 2002 guidelines on perioperative cardiovascular eval‑
uation for noncardiac surgery) developed in collaboration with the Ameri‑
can Society of Echocardiography, American Society of Nuclear Cardiology,
Heart Rhythm Society, Society of Cardiovascular Anesthesio­logists, Soci‑
ety for Cardiovascular Angiography and Interventions, Society for Vascu‑
lar Medicine and Biology, and Society for Vascular Surgery. J Am Coll Car‑
diol. 2007; 50: 1707-1732.
18 Devereaux PJ, Yang H, Guyatt GH, et al; POISE Trial Investigators. Ra‑
tionale, design, and organization of the PeriOperative ISchemic Evalua‑
tion (POISE) trial: a randomized controlled trial of metoprolol versus pla‑
cebo in patients undergoing noncardiac surgery. Am Heart J. 2006; 152:
223-230.
19 POISE Study Group. Effects of extended‑release metoprolol succinate
in patients undergoing non‑cardiac surgery (POISE trial): a randomised con‑
trolled trial. Lancet. 2008; 371: 1839-1847.
20 Devereaux PJ, Beattie WS, Choi PT, et al. How strong is the evidence
for the use of perioperative beta blockers in non‑cardiac surgery? System‑
atic review and meta‑analysis of randomised controlled trials. BMJ. 2005;
331: 313-321.
PODZIĘKOWANIA Badanie POISE było finan‑
sowane przez: Canadian Institutes of Health
Research; Commonwealth Government of
Australia's National Health and Medical Research
Council; Instituto de Salud Carlos III (PI06/90391),
Spain; British Heart Foundation.
Piśmiennictwo
1 Weiser TG, Regenbogen SE, Thompson KD, et al. An estimation
of the global volume of surgery: a modelling strategy based on available
data. Lancet. 2008; 372: 139-144.
2 Devereaux PJ, Goldman L, Cook DJ, et al. Perioperative cardiac events
in patients undergoing noncardiac surgery: a review of the magnitude
of the problem, the pathophysiology of the events and methods to esti‑
mate and communicate risk. CMAJ. 2005; 173: 627-634.
ARTYKUŁ REDAKCYJNY Czy należy rozpoczynać leczenie β‑blokerem…
3