Dziesięć powodów, dla których warto stosować

34
Dziesięć powodów, dla których warto stosować klarytromycynę
J. Ratajczak
Dziesięć powodów, dla których warto stosować
klarytromycynę
Ten reasons why you should use clarithromycin
Dr n. med. Jan Ratajczak
Klinika Otolaryngologii, Wojskowy Instytut Medyczny CSK MON
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Dariusz Jurkiewicz
Antybiotyki są wytwarzane przez bakterie i grzyby już od wielu milionów lat. Dla
tych niewielkich organizmów omawiane substancje stanowią istotną pomoc w walce
o przetrwanie. Nasi przodkowie dawno odkryli lecznicze działanie grzybów pleśniowych i z powodzeniem stosowali je w celu przyśpieszenia gojenia się ran. Te wielowiekowe obserwacje dopiero w 1928 r. naukowo uzasadnił Aleksander Fleming.
Zgodnie z jego hipotezą ten efekt terapeutyczny był spowodowany przez substancję hamującą rozwój bakterii – penicylinę, którą wydzielają grzyby pleśniowe. Przez
kolejnych dziesięć lat naukowcy próbowali uzyskać czystą chemicznie postać penicyliny, która umożliwiłaby leczenie chorób o etiologii bakteryjnej wewnątrz organizmu człowieka. Odkrycia tego dokonali Ernst B. Chain i Howard W. Florey. Był to
początek bardzo szybkiego rozwoju antybiotykoterapii. Początkowo antybiotykami
nazywano substancje naturalne powodujące zahamowanie wzrostu lub niszczenie
bakterii. Dzisiaj ta grupa leków obejmuje również chemioterapeutyki, które są wytwarzane metodami chemicznymi. Sukces związany z zastosowaniem antybiotyków
w leczeniu bardzo groźnych chorób bakteryjnych w połowie XX w. był ogromny.
Spowodował on powszechne i niczym nieograniczone, często niezasadne, stosowanie tych substancji, co w konsekwencji doprowadziło do pojawienia się grup bakterii opornych na dotychczas skuteczne leczenie. Te proste organizmy znakomicie
STRESZCZENIE
Klarytromycyna jest antybiotykiem skutecznie uniemożliwiającym wzrost bakterii, dlatego
chętnie wykorzystywana jest do leczenia chorób zakaźnych. Substancja ta ma bardzo dobre
właściwości farmakokinetyczne. Wnikając do wnętrza makrofagów i białych krwinek, współdziała z mechanizmami odpowiedzialnymi za odporność ustroju, co pokazuje, że oprócz jej korzystnego działania przeciwbakteryjnego bardzo cenne są jej właściwości przeciwzapalne.
SŁOWA KLUCZOWE
klarytromycyna, antybiotyk
Vol. 7/Nr 2(23)/2014
Dziesięć powodów, dla których warto stosować klarytromycynę
J. Ratajczak
potrafią zneutralizować naszą broń, stosując wciąż nowe fortele, takie jak: wytwarzanie czynników usuwających lek z komórki, modyfikowanie ściany komórkowej
w sposób uniemożliwiający wnikanie antybiotyku do komórki, produkcja enzymów
dezaktywujących dany antybiotyk, a także zmiana swojej budowy w sposób uniemożliwiający rozpoznanie przez zastosowaną substancję farmakologiczną [1]. Właściwe
dobranie leku, jego zasadne zastosowanie oraz odpowiednio długa terapia są najskuteczniejszymi metodami przeciwstawiającymi się narastającej antybiotykooporności
bakterii. Z tego powodu powinniśmy nieustannie pogłębiać swoją wiedzę na temat
racjonalnego wykorzystania tych preparatów. W pracy przedstawiono 10 powodów,
które uzasadniają słuszność wyboru klarytromycyny w schorzeniach wymagających
antybiotykoterapii.
POWÓD 1.
SKUTECZNY MECHANIZM DZIAŁANIA UNIEMOŻLIWIAJĄCY
WZROST BAKTERII
Klarytromycyna jest antybiotykiem makrolidowym, półsyntetyczną pochodną erytromycyny i przede wszystkim działa bakteriostatycznie, ale przy wysokim stężeniu
w surowicy wykazuje także działanie bakteriobójcze w stosunku do wyjątkowo wrażliwych szczepów. Antybiotyk ten zawiera 14 atomów węgla w pierścieniu laktonowym, do którego dołączone są reszty cukrowe. Jego duża aktywność ukierunkowana
na bakterie chorobotwórcze wynika z synergizmu antybiotyku podstawowego z jego
metabolitem powstającym w organizmie, tj. 14-hydroksyklarytromycyną. Mechanizm
działania przeciwbakteryjnego omawianego preparatu polega na hamowaniu syntezy białka na poziomie podjednostki 50S rybosomów przez odwracalne wiązanie się
z podjednostkami 23S rybosomalnego RNA w komórkach wrażliwych bakterii. Dochodzi wówczas do zablokowania tworzenia wiązań peptydowych oraz wydłużenia
łańcucha polipeptydowego, czego konsekwencją jest uniemożliwienie syntezy białka
i zahamowanie wzrostu bakterii. Klarytromycyna posiada zdolność przenikania do
wnętrza komórek, głównie leukocytów wielojądrowych i makrofagów, co powoduje
chemotaksję i zwiększenie możliwości żernych fagocytów [2].
POWÓD 2.
SZEROKIE SPEKTRUM DZIAŁANIA
PRZECIWBAKTERYJNEGO
Klarytromycyna ma potencjalnie szerokie spektrum działania przeciwbakteryjnego, które obejmuje ziarenkowce Gram(+), a zwłaszcza paciorkowce (Streptococcus
pneumoniae i Streptococcus pyogenes), większość szczepów gronkowca złocistego
oraz niektóre szczepy enterokoków. Poza tym wrażliwe na klarytromycynę pozostają
ABSTRACT
Clarithromycin is an antibiotic that prevents growth of the bacteria effectively, therefore we
used for the treatment of infectious diseases. This substance has a very good pharmacokinetic
properties. This preparation penetrating into the interior of macrophage white blood cells and
interacts with the mechanisms responsible for the resistance body, which shows that in addition to its beneficial antibacterial activity are also valuable anti-inflammatory properties.
KEY WORDS
clarithromycin, the antibiotic
Vol. 7/Nr 2(23)/2014, 34-38
35
36
Dziesięć powodów, dla których warto stosować klarytromycynę
J. Ratajczak
inne bakterie Gram(+), takie jak: Bacillus anthracis, Corynebacterium diphtheriae, Erysipelothrix rhusiopathiae i Listeria
monocytogenes, laseczki z rodzaju Clostridium, Propionibacterium Agnes. Omawiany antybiotyk jest również aktywny
w stosunku do bakterii Gram (-) takich jak ziarenkowce: Neisseria meningitidis i Neisseria gonorrhoeae oraz Moraxella catarrhalis. Wrażliwe są również bakterie z rodzaju Bordetella,
Brucella, Flavobacterium i Legionella, Helicobacter pylori oraz
większość szczepów Campylobacter jejuni. Interesującym
faktem jest, że metabolit klarytromycyny (14-hydroksyklarytromycyna) ma 1–2 razy mniejszą aktywność niż związek
macierzysty w stosunku do większości bakterii, jednak w porównaniu z H. influenzae jego aktywność jest 2 razy większa
niż klarytromycyny. Wrażliwość na działanie klarytromycyny
wykazują również: rodzaj Actinomyces, rodzina Chlamydiaceae, riketsje, krętki: Treponema pallidum i Borrelia burgdorferi,
niektóre mykoplasmy (Mycoplasma pneumoniae) oraz niektóre mykobakterie oportunistyczne: Mycoplasma scrofulaceum
i Mycoplasma kansasii. Klarytromycyna w porównaniu z erytromycyną i azytromycyną lepiej działa na Mycobacterium
avium-intracellulare i Mycobacterium leprae [3, 4].
POWÓD 3.
SZEROKIE ZASTOSOWANIE W TERAPII
ZAKAŻEŃ
Z praktycznego punktu widzenia istotna jest aktywność klarytromycyny wobec Streptococcus pneumoniae, Moraxella
catarrhalis i Haemophilus influenzae jako najczęstszych patogenów powodujących zakażenia górnych dróg oddechowych,
w tym zapalenie migdałków podniebiennych i gardła, zatok
przynosowych oraz ucha środkowego. Właściwości leku oraz
jego szeroki zakres działania czynią go skutecznym w terapii
bakteryjnego oraz wywołanego przez drobnoustroje atypowe
zapalenia płuc, a także zaostrzenia przewlekłego zapalenia
oskrzeli. Klarytromycyna doskonale sprawdza się w leczeniu
zakażeń skóry (liszajec zakaźny, róża, zapalenie mieszków
włosowych, czyraczność), zakażeń ran, w których znajdujemy Staphylococcus ureus lub Streptococcus pyogenes; a także
w terapii zakażeń okołozębowych i jamy ustnej (ropień okołowierzchołkowy, zapalenie ozębnej). Klarytromycynę wykorzystuje się w leczeniu trądu oraz w zapobieganiu i leczeniu
oportunistycznych zakażeń mykobakteriami (u chorych zakażonych HIV z liczbą leukocytów mniejszą lub równą 100/
mm3). U chorych z owrzodzeniem dwunastnicy i potwierdzonym zakażeniem Helicobacter pylori stosujemy eradykację.
Jest kilka schematów leczenia i bardzo często wykorzystuje
się terapię preparatem hamującym wydzielanie kwasu solnego w żołądku (inhibitory pompy protonowej) oraz dwoma antybiotykami: klarytromycyną i metronidazolem [5–7].
POWÓD 4.
REDUKCJA MACIERZY BIOFILMU
BAKTERYJNEGO
Makrolidy zazwyczaj słabo działają przeciwbakteryjnie na
Pseudomonas aeruginosa. Jednak podczas ich dłuższego stosowania w warunkach in vitro zaobserwowano właściwość
bakteriostatyczną, a także działanie synergistyczne z innymi
antybiotykami aktywnymi wobec pałeczki ropy błękitnej. Klarytromycyna obok erytromycyny spisują się w takich przypadkach najlepiej. Te korzystne cechy antybiotyku wynikają z jego
właściwości polegających na redukcji macierzy biofilmu bakteryjnego wytwarzanego przez niektóre szczepy Pseudomonas
aeruginosa. Podobnie zmniejszanie macierzy biofilmu bakteryjnego w zatokach przynosowych, złożonego również z bakterii opornych na antybiotyki makrolidowe, powoduje lepsze
działanie przeciwzapalne, co uzasadnia stosowanie klarytromycyny w schemacie długoterminowego zachowawczego leczenia przewlekłego zapalenia zatok przynosowych [7–10].
POWÓD 5.
BARDZO DOBRE WŁAŚCIWOŚCI
FARMAKOKINETYCZNE
Klarytromycyna po podaniu doustnym wykazuje dużą trwałość w środowisku kwaśnym i niezależnie od posiłku dobrze
się wchłania z przewodu pokarmowego. Jej dostępność biologiczna wynosi ponad 50%. Maksymalne stężenie w surowicy osiąga po 2–3 h od chwili podania. Wiązanie z białkami
surowicy wynosi 80%. Klarytromycyna jest metabolizowana
w wątrobie przez izoenzymy cytochromu P-450 – CYP1A2
i CYP3A4, przede wszystkim do 14-hydroksyklarytromycyny.
Metabolit ten pojawia się w surowicy jako czynnik aktywny
biologicznie po 3 h od chwili podania leku. Klarytromycyna
charakteryzuje się znaczną lipofilnością, co sprawia, że dobrze penetruje do tkanek i narządów z wyjątkiem OUN. Stężenie substancji czynnej i jej metabolitu w tkankach jest kilkakrotnie większe niż w surowicy. Poza tym klarytromycyna jest
aktywnie wychwytywana przez komórki fagocytarne, dlatego
wykazuje dużą aktywność wobec pasożytów wewnątrzkomórkowych. Okres biologicznego półtrwania wynosi 3–4 h u chorych otrzymujących 250 mg leku i ok. 5–7 h u otrzymujących
500 mg, co pozwala na zażywanie klarytromycyny dwa razy
na dobę [2, 11].
POWÓD 6.
KORZYSTNE DZIAŁANIE
IMMUNOMODULUJĄCE
Śluz i jego możliwości oczyszczające drogi oddechowe jest
pierwszą barierą ochronną przed zachorowaniem. Przewlekły
Vol. 7/Nr 2(23)/2014, 34-38
Dziesięć powodów, dla których warto stosować klarytromycynę
J. Ratajczak
stan zapalny powoduje przerost komórek kubkowych i gruczołów śluzowych, co skutkuje zwiększeniem ilości wydzielanego
śluzu, a także jest przyczyną utraty rzęsek przez komórki walcowate. Prowadzone badania kliniczne pokazują, że makrolidy, a więc i klarytromycyna, osłabiają nadreaktywność oskrzeli, zmniejszają liczbę leukocytów w plwocinie oraz poprawiają
klirens śluzowo-rzęskowy [12, 13].
POWÓD 7.
ZMNIEJSZENIE SUBIEKTYWNYCH
I OBIEKTYWNYCH OBJAWÓW
PRZEWLEKŁEGO ZAPALENIA DRÓG
ODDECHOWYCH
Po zastosowaniu klarytromycyny w przypadkach przewlekłego
zapalenia dróg oddechowych badający wykazali u pacjentów
zmniejszenie dolegliwości związanych z chorobą oraz subiektywną i obiektywną poprawę funkcji układu oddechowego.
W przewlekłym zapaleniu zatok przynosowych obserwowano
częściową redukcję dolegliwości zgłaszanych przez pacjentów,
zmniejszenie wielkości polipów oraz mniejszą liczbę cytokin
prozapalnych. W grupie chorych z POChP oraz u pacjentów
z astmą oskrzelową również stwierdzano częściową redukcję
subiektywnych objawów choroby, zmniejszenie liczby zaostrzeń oraz poprawę wyników badań spirometrycznych [14].
POWÓD 8.
WPŁYW KLARYTROMYCYNY NA
GLIKOKORTYKOSTEROIDY
Istnieje spór o to, czy makrolidy, a więc i klarytromycyna,
zmieniają metabolizm glikokortykosteroidów, czy też osiągane korzystne efekty są powodowane ich właściwościami odkażającymi. Pogląd dowodzący zmniejszenia metabolizmu
glikokortykosteroidów próbuje uzasadnić obserwacje, które
wykazały zmniejszenie dolegliwości astmy steroidozależnej
oraz częściową redukcję dawki leku podstawowego u pacjentów, którym jednocześnie podano klarytromycynę. Omawiany antybiotyk zastosowany przez chorych na astmę oskrzelową z dodatkowym zakażeniem Mycoplasma pneumoniae lub
Chlamydia pneumoniae poprawiał znamiennie statystycznie
wartość natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej
(FEV-1) w porównaniu z grupą, której podano placebo, oraz
z grupą bez współistniejącej infekcji [15–17].
Vol. 7/Nr 2(23)/2014, 34-38
POWÓD 9.
ZMNIEJSZENIE PODATNOŚCI OSKRZELI NA
SKURCZ
Klarytromycyna, podobnie do erytromycyny i roksytromycyny, zmniejsza kurczliwość mięśni gładkich izolowanych z ludzkich oskrzeli. Poza tym klarytromycyna i erytromycyna hamują wydzielanie endoteliny 1 z komórek nabłonka oskrzeli,
co prawdopodobnie obniża podatność oskrzeli na skurcz. Powyższe właściwości będą miały znaczenie w przypadku zapaleń dolnych dróg oddechowych przebiegających z dusznością
[18–19].
POWÓD 10.
HAMOWANIE WYTWARZANIA IZOFORM
SYNTAZY TLENKU AZOTU
Podstawową rolą tlenku azotu w układzie immunologicznym
jest zwiększenie aktywności makrofagów, które są potrzebne do obrony organizmu przed patogenami. Jednak komórki
stanu zapalnego, używając indukowalnej syntazy tlenku azotu
(iNOS), mogą wytwarzać izoformy tlenku azotu, które wzmagają zapalenie i powodują zniszczenie nabłonka. W warunkach
empirycznych stwierdzono zahamowanie wytwarzania izoform tlenku azotu pod wpływem działania makrolidów, a więc
i klarytromycyny [20–22].
PODSUMOWANIE
Klarytromycyna jest chętnie wybieranym preparatem od chwili
jej wprowadzenia do lecznictwa w 1990 r. Wykazuje ona głównie działanie bakteriostatyczne, ale przy wysokim stężeniu leku
w surowicy ma również właściwości bakteriobójcze w stosunku do szczególnie wrażliwych szczepów. Klarytromycyna, wnikając do wnętrza makrofagów i białych krwinek, współdziała
z mechanizmami odpowiedzialnymi za odporność ustroju, co
pokazuje, że obok korzystnego działania przeciwbakteryjnego
bardzo cenne są również jej właściwości przeciwzapalne.
Adres do korespondencji
dr n. med. Jan Ratajczak
Klinika Otolaryngologii, Wojskowy Instytut Medyczny CSK MON
04-141 Warszawa, ul. Szaserów 128
e-mail: [email protected]
37
38
Dziesięć powodów, dla których warto stosować klarytromycynę
J. Ratajczak
Piśmiennictwo
1. Ratajczak J.: Antybiotykoterapia w chorobach laryngologicznych. Alergoprofil 2008; 4(4): 9-19.
2. Dzierżanowska D., Jurkiewicz D., Zielnik-Jurkiewicz B.: Zakażenia w otolaryngologii. α-medica Press, Bielsko-Biała 2002; 240-250.
3. Anzueto A., Norris S.: Clarithromycin in 2003: sustained efficiency and safety in an era of rising antibiotic resistance. Int. J. Antimicrob. Agents
2004; 24(1): 1-17.
4.
5.
6.
7.
Alvarez-Elcoro S., Enzler M.J.: The Macrolides: Erythromycin, Clarithromycin, and Azithromycin. Mayo Clin. Proc. 1999; 74(6): 613-634.
Dzierżanowska D., Dzierżanowska-Fangrat K.: Przewodnik antybiotykoterapii 2011. α-medica Press, Bielsko-Biała 2011; 70-71.
Alahdab Y.O., Kalayci C.: Helicobacter pylori: Management in 2013. World J. Gastroenterol. 2014; 20(18): 5302-5307.
Górski N., Gromek I.: Zastosowanie makrolidów w leczeniu przewlekłego zapalenia zatok przynosowych. Mag. Otorynolaryng., wydanie specjalne – sierpień 2005: 3-15.
8. Bui K.Q., Banevicius M.A., Nightingale C.H. et al.: In vitro and in vivo influence of adjunct clarithromycin on the treatment of mucoid Pseudomonas aeruginosa. J. Antimicrob. Chemother. 2000; 45(1): 57-62.
9. Tateda K., Hirakata Y., Furuya N. et al.: Effects of sub-MICs of erythromycin and other macrolide antibiotics on serum sensitivity of Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob. Agents Chemother. 1993; 37(4): 675-680.
10.Post J.C. , Stoodley P., Hall-Stoodley L., Ehrlich G.D.: The role of biofilms in otolaryngologic infections. Curr. Opin. Otolaryngol. Head Neck
Surg. 2004; 12(3): 185-190.
11.Hoover W.W., Barrett M.S., Jones R.N.: Clarithromycin in vitro activity enhanced by its major metabolite, 14-hydroxy-clarithromycin. Diagn.
Microbiol. Infect. Dis. 1992; 15(3): 259-266.
12.Rubin B.K.: The pharmacologic approach to airway clearance: mucoactive agents. Respir. Care 2002; 47(7): 818-822.
13.Jaffe A., Bush A.: Anti-inflammatory effects of macrolides in lung disease. Pediatr. Pulmonol. 2001; 31(6): 464-473.
14.Postuła M.: Właściwości przeciwzapalne makrolidów. Mag. Otorynolaryng. 2007; 6(3): 67-74.
15.Shinkai M., Henke M.O., Rubin B.K.: Macrolide antibiotics as immunomodulatory medications: proposed mechanisms of action. Pharmacol.
Ther. 2008; 117(3): 393-405.
16.Garey K.W., Rubinstein I., Gotfried M.H. et al.: Long-term clarithromycin decreases prednisone requirements in elderly patients with prednisone-dependent asthma. Chest 2000; 118(6): 1826-1827.
17.Kraft M., Cassell G.H., Pak J., Martin R. J.: Mycoplasma pneumoniae and Chlamydia pneumoniae in asthma: effect of clarithromycin. Chest.
2002; 121(6): 1782-1788.
18.Tamaoki J., Tagaya E., Sakai A., Konno K.: Effects of macrolide antibiotics on neurally mediated contraction of human isolated bronchus. J. Allergy Clin. Immunol. 1995; 95(4): 853-859.
19.Takizawa H., Desaki M., Ohtoshi T. et al.: Erythromycin and clarithromycin attenuate cytokine-induced endothelin-1 expression in human
bronchialepithelial cells. Eur. Respir. J. 1998; 12(1): 57-63.
20.Terao H., Asano K., Kanai K. et al.: Suppressive activity of macrolide antibiotics on nitric oxide production by lipopolysaccharide stimulation in
mice. Mediators Inflamm. 2003; 12(4): 195-202.
21.Kohri K., Tamaoki J., Kondo M. et al.: Macrolide antibiotics inhibit nitric oxide generation by rat pulmonary alveolar macrophages. Eur. Respir.
J. 2000; 15(1): 62-67.
22.Tamaoki J., Kondo M., Kohri K. et al.: Macrolide antibiotics protect against immune complex-induced lung injury in rats: role of nitric oxide
from alveolar macrophages. J. Immunol. 1999; 163(5): 2909-2915.
Vol. 7/Nr 2(23)/2014, 34-38