CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Klabax, 250 mg, tabletki powlekane
Klabax, 500 mg, tabletki powlekane
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNEJ
Jedna tabletka powlekana zawiera 250 mg lub 500 mg klarytromycyny.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletki powlekane.
Tabletki powlekane 250 mg są jasnożółte o owalnym kształcie, dwuwypukłe, z wytłoczonym
napisem “C1” na jednej stronie.
Tabletki powlekane 500 mg są jasnożółte o owalnym kształcie, dwuwypukłe, z wytłoczonym
napisem “C” na jednej stronie i „2” na drugiej stronie linii dzielącej i nacięte po obu stronach.
Tabletkę można podzielić na dwie równe części.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1. Wskazania do stosowania
Preparat Klabax wskazany jest w leczeniu następujących zakażeń wywołanych przez wrażliwe
drobnoustroje:
Zakażenia dolnych dróg oddechowych: ostre i przewlekłe zapalenie oskrzeli oraz zapalenie płuc.
Zakażenia górnych dróg oddechowych: zapalenie zatok oraz zapalenie gardła.
Zakażenia skóry i tkanki podskórnej o nasileniu lekkim do umiarkowanego.
Klarytromycyna jest odpowiednia w przypadku leczenia początkowego pozaszpitalnych zakażeń
układu oddechowego oraz wykazano jej działanie in vitro przeciw pospolitym i atypowym
drobnoustrojom chorobotwórczym występującym w obrębie układu oddechowego, jak
wymieniono w punkcie dotyczącym mikrobiologii.
W celu eradykacji zakażenia H. pylori u pacjentów z owrzodzeniem dwunastnicy stosuje się w
skojarzeniu z odpowiednimi schematami stosowania leków przeciwbakteryjnych oraz z lekami
obniżającymi wydzielanie kwasu żołądkowego – omeprazolem lub lanzoprazolem (patrz punkt
4.2. Dawkowanie i sposób podawania).
Należy przestrzegać oficjalnych wytycznych dotyczących właściwego stosowania leków
przeciwbakteryjnych.
1
4.2. Dawkowanie i sposób podawania
Preparat Klabax może być podawany niezależnie od posiłków, ponieważ pokarm nie ma
wpływu na dostępność biologiczną.
Pacjenci z zakażeniami dróg oddechowych lub zakażeniami skóry i tkanki podskórnej:
Dorośli i młodzież: zwykle stosuje się dawkę 250 mg dwa razy na dobę przez 7 dni, chociaż w
ciężkich zakażeniach dawka ta może być zwiększona do 500 mg dwa razy na dobę i podawana
do 14 dni.
Klarytromycyny w postaci tabletek nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 12 lat o masie
ciała poniżej 30 kg. W tej grupie wiekowej należy stosować klarytromycynę w zawiesinie.
Eradykacja zakażenia H. pylori u pacjentów z chorobą wrzodową dwunastnicy:
Dorośli:
Leczenie trójskładnikowe (7 - 14 dni): 500 mg klarytromycyny dwa razy na dobę i 30 mg
lanzoprazolu dwa razy na dobę, podawane razem z 1000 mg amoksycyliny dwa razy na dobę
przez 7 - 14 dni.
Leczenie trójskładnikowe (7 dni): 500 mg klarytromycyny dwa razy na dobę i 30 mg
lanzoprazolu dwa razy na dobę, podawane razem z 400 mg metronidazolu dwa razy na dobę
przez 7 dni.
Leczenie trójskładnikowe (7 dni): 500 mg klarytromycyny dwa razy na dobę i 40 mg omeprazolu
na dobę, podawane razem z 1000 mg amoksycyliny dwa razy na dobę lub 400 mg metronidazolu
dwa razy na dobę przez 7 dni.
Leczenie trójskładnikowe (10 dni): 500 mg klarytromycyny dwa razy na dobę, podawane z
1000 mg amoksycyliny dwa razy na dobę oraz 20 mg omeprazolu na dobę przez 10 dni.
Pacjenci w podeszłym wieku:
Dawkowanie jak u dorosłych.
Pacjenci z niewydolnością nerek:
Dostosowanie dawkowania zwykle nie jest konieczne z wyjątkiem pacjentów z ciężką
niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min). Jeżeli dostosowanie dawkowania jest
konieczne, dobową dawkę należy zmniejszyć o połowę, np. 250 mg raz na dobę lub 250 mg dwa
razy na dobę w cięższych zakażeniach. Czas leczenia tych pacjentów nie powinien przekraczać
14 dni.
Pacjenci z niewydolnością wątroby:
Należy zachować ostrożność podając ten antybiotyk pacjentom z niewydolnością wątroby.
4.3. Przeciwwskazania
Preparat jest przeciwwskazany u pacjentów ze stwierdzoną nadwrażliwością na klarytromycynę,
inne antybiotyki makrolidowe lub którykolwiek składnik tabletek.
2
Klarytromycyny nie należy podawać jednocześnie z alkaloidami sporyszu.
Jednoczesne podawanie klarytromycyny i któregokolwiek z następujących leków jest
przeciwwskazane: cyzapryd, pimozyd, astemizol i terfenadyna. Odnotowano zwiększenie
stężenia cyzaprydu, pimozydu oraz terfenadyny u pacjentów jednocześnie przyjmujących
klarytromycynę. Może to spowodować wydłużenie odstępu QT oraz zaburzenia rytmu serca,
w tym częstoskurcz komorowy, migotanie komór oraz zaburzenia typu torsade de pointes.
Podobne skutki zaobserwowano podczas jednoczesnego podawania astemizolu i innych
makrolidów.
4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Klarytromycyna jest wydalana głownie przez wątrobę i nerki. Należy zachować ostrożność w
przypadku stosowania tego antybiotyku u pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek.

Długotrwałe lub powtarzające się stosowanie klarytromycyny może doprowadzić do
namnożenia się niewrażliwych bakterii lub grzybów. W przypadku stwierdzenia nadkażenia
należy zaprzestać podawania klarytromycyny i wdrożyć odpowiednie leczenie.

Drobnoustroje H. pylori mogą rozwinąć oporność na klarytromycynę.

Pacjenci nadwrażliwi na linkomycynę lub klindamycynę mogą być także nadwrażliwi na
klarytromycynę. Dlatego też należy zachować ostrożność przepisując klarytromycynę tym
pacjentom.

Odnotowano przypadki rzekomobłoniastego zapalenia okrężnicy podczas stosowania
antybiotyków o szerokim spektrum działania. Dlatego też ważne jest, aby rozważyć taką
diagnozę u pacjentów, u których w trakcie leczenia klarytromycyną lub po nim wystąpiła
ciężka biegunka.

Tak jak w przypadku innych makrolidów, klarytromycyna może spowodować
zaostrzenie lub nasilenie objawów miastenii, w związku z tym należy zachować ostrożność
stosując ten lek u pacjentów z miastenią.

Z powodu ryzyka wydłużenia odstępu QT należy zachować ostrożność u pacjentów z chorobą
niedokrwienną serca, arytmią komorową w wywiadzie, ciężką niewydolnością serca,
niewyrównaną hipokaliemią i (lub) hipomagnezemią, bradykardią (< 50 uderzeń na minutę)
lub w przypadku jednoczesnego stosowania z innymi produktami leczniczymi powodującymi
wydłużenie odstępu QT. Klarytromycyny nie należy stosować u pacjentów z wrodzonym lub
udokumentowanym nabytym wydłużonym odstępem QT (patrz punkty 4.3. i 4.5.).

Należy zachować ostrożność podczas podawania klarytromycyny pacjentom leczonym
induktorem CYP3A4 (patrz punkt 4.5.).

Klarytromycyna jest inhibitorem CYP3A4 i jedynie w razie bezwzględnej konieczności może
być stosowana z produktami leczniczymi w dużym stopniu metabolizowanymi przez ten
enzym (patrz punkt 4.5.).
3

Klarytromycyna hamuje metabolizm niektórych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, co
prowadzi do zwiększonego stężenia tych produktów leczniczych w osoczu (patrz punkt
4.5.).
4.5. Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji
Wpływ innych produktów leczniczych na klarytromycynę w postaci tabletek:
Klarytromycyna jest metabolizowana przez enzym CYP3A4. Dlatego silne inhibitory tego enzymu
mogą hamować metabolizm klarytromycyny, prowadząc do podwyższonych stężeń klarytromycyny w
osoczu. I odwrotnie, induktory CYP3A4 mogą zmniejszać stężenie klarytromycyny w osoczu.
Inhibitory CYP3A4:
Rytonawir (200 mg trzy razy na dobę) wykazuje hamujący wpływ na metabolizm klarytromycyny (w
dawce 500 mg dwa razy na dobę) ze zwiększeniem Cmax, Cmin oraz AUC odpowiednio o 32%, 182%
oraz 77%. Powstawanie aktywnego metabolitu 14-hydroksy jest prawie całkowicie zahamowane. Na
ogół nie jest konieczne zmniejszenie dawki u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, jednak
dobowa dawka klarytromycyny nie powinna przekraczać 1 g (500 mg dwa razy na dobę). Należy
jednak zmniejszyć dawkę u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. U pacjentów z klirensem
kreatyniny od 30 do 60 ml/min, dawkę klarytromycyny należy zmniejszyć o 50%, a z klirensem
kreatyniny < 30 ml/min dawkę należy zmniejszyć o 75%.
Chociaż stężenia klarytromycyny i omeprazolu w osoczu mogą być podwyższone w przypadku
jednoczesnego stosowania, nie jest konieczne modyfikowanie dawki. Podwyższone stężenie
klarytromycyny w osoczu może również wystąpić, gdy jest ona podawana jednocześnie z lekami
zobojętniającymi kwas żołądkowy lub z ranitydyną. Nie ma konieczności modyfikowania dawki.
Induktory CYP3A4:
Produkty lecznicze będące induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, ryfabutyna, fenytoina,
karbamazepina, fenobarbital, preparaty dziurawca) mogą pobudzać metabolizm klarytromycyny. Może
to spowodować, że stężenie klarytromycyny będzie poniżej stężenia terapeutycznego i doprowadzić do
zmniejszenia jej skuteczności.
Obserwowano zmniejszenie AUC klarytromycyny o 39% i zwiększenie AUC aktywnego
metabolitu 14-hydroksy o 34%, gdy klarytromycyna była podawana jednocześnie z
efawirenzem, induktorem CYP3A4.
Konieczne może być wówczas zwiększenie dawki klarytromycyny i monitorowanie bezpieczeństwa i
skuteczności. Konieczne może być monitorowanie stężeń induktora CYP3A4 w osoczu, ponieważ
mogą być one podwyższone na skutek dzięki zahamowania CYP3A4 przez klarytromycynę (patrz
również odpowiednie informacje na temat produktu leczniczego dotyczące stosowanego induktora
CYP3A4).
Leczenie zakażeń H. pylori:
Chociaż stężenia klarytromycyny i omeprazolu w osoczu mogą się zwiększyć podczas jednoczesnego
stosowania, nie jest konieczne dostosowywanie dawek. Podczas stosowania zalecanych dawek nie
zachodzą klinicznie istotne interakcje pomiędzy klarytromycyną i lanzoprazolem.
4
Wpływ klarytromycyny w postaci tabletek na inne produkty lecznicze:
Klarytromycyna jest inhibitorem enzymu CYP3A4 i białka transportującego – P-glikoproteiny.
Klarytromycyny nie należy stosować jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, będącymi
substratami dla CYP3A4, chyba że możliwe jest dokładne monitorowanie stężeń w osoczu,
działania terapeutycznego lub działań niepożądanych substratu CYP3A4 (patrz również punkt
4.3.). W przypadku produktów leczniczych, które są substratami dla CYP3A4, konieczne może być
zmniejszenie ich dawki lub przerwanie ich stosowania w okresie leczenia klarytromycyną.
Produkty lecznicze mogące wydłużyć odstęp QT:
Odnotowano przypadki zaburzeń typu torsade de pointes u pacjentów otrzymujących
jednocześnie klarytromycynę z chinidyną lub dizopiramidem. Dlatego też należy unikać takich
połączeń lub dokładnie monitorować stężenie chinidyny i dizopiramidu w osoczu, aby
umożliwić dostosowanie dawki.
Należy zachować ostrożność, podając klarytromycynę pacjentom otrzymującym inne preparaty
mające wpływ na wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.4.).
Zanotowano, że klarytromycyna hamuje metabolizm cyzaprydu i terfenadyny, z 2- 3-krotnym
zwiększeniem stężenia terfenadyny w osoczu. Było to związane z wydłużonym odstępem QT i
zaburzeniami rytmu serca, w tym częstoskurczem komorowym, migotaniem komór oraz
zaburzeniami typu torsade de pointes. Podobne objawy opisano u pacjentów leczonych
pimozydem jednocześnie z klarytromycyną. Jednoczesne stosowanie klarytromycyny z
terfenadyną, cyzaprydem lub pimozydem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3.).
Inhibitory reduktazy HMG-CoA:
Klarytromycyna hamuje metabolizm niektórych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, co prowadzi do
zwiększonych stężeń tych produktów leczniczych w osoczu. W rzadkich przypadkach jednoczesne
stosowanie klarytromycyny i symwastatyny było związane z rozpadem mięśni prążkowanych
(rabdomiolizą). Klarytromycyna może wywoływać podobną reakcję z atorwastatyną i w mniejszym
stopniu z cerywastatyną. W trakcie podawania klarytromycyny z symwastatyną i cerywastatyną
należy obserwować, czy u pacjentów nie występują podmiotowe i przedmiotowe objawy
miopatii.
Alkaloidy sporyszu zwężające naczynia (np. dihydroergotamina, ergotamina):
Nie należy stosować klarytromycyny jednocześnie z alkaloidami sporyszu (patrz punkt 4.3.).
Opisywano przypadki zatrucia sporyszem spowodowane zwiększonym stężeniem alkaloidów sporyszu
w osoczu.
Benzodiazepiny:
Gdy midazolam był podawany jednocześnie z klarytromycyną w postaci tabletek (250 mg dwa
razy na dobę), AUC midazolamu wzrosło 2,7-krotnie po podaniu dożylnym midazolamu i 7krotnie po podaniu doustnym. Należy unikać jednoczesnego stosowania doustnych postaci
midazolamu i klarytromycyny. W przypadku stosowania dożylnego midazolamu z
klarytromycyną, należy dokładnie kontrolować pacjenta i w razie konieczności dostosować
dawkę. Należy zastosować te same środki ostrożności w stosunku do innych benzodiazepin
metabolizowanych przez CYP3A4, w tym do triazolamu i alprazolamu.
5
Cyklosporyna, takrolimus, syrolimus:
Jednoczesne stosowanie doustnej klarytromycyny doprowadziło do ponad 2-krotnego zwiększenia
stężenia Cmin zarówno cyklosporyny jak i takrolimusu. Należy się spodziewać podobnych
skutków w przypadku syrolimusu. Rozpoczynając leczenie klarytromycyną u pacjentów, którzy
już otrzymują którykolwiek z tych leków immunosupresyjnych, stężenia cyklosporyny,
takrolimusu lub syrolimusu w osoczu należy dokładnie kontrolować i w razie konieczności
zmniejszyć dawkę. Również podczas odstawiania klarytromycyny należy u tych pacjentów
dokładnie kontrolować stężenie cyklosporyny, takrolimusu lub syrolimusu w osoczu w celu
ponownego dostosowania dawki.
Digoksyna:
Stężenie digoksyny w osoczu może się zwiększyć podczas jednoczesnego podawania z klarytromycyną.
Zaleca się kontrolowanie stężenia digoksyny w osoczu podczas rozpoczynania lub kończenia
stosowania klarytromycyny, gdyż konieczne może być dostosowanie dawki digoksyny.
Warfaryna:
Klarytromycyna może prowadzić do nasilenia działania warfaryny. Należy często monitorować czas
protrombinowy i w razie konieczności odpowiednio dostosować dawkę warfaryny.
Karbamazepina:
Klarytromycyna może nasilić działanie karbamazepiny w związku ze zmniejszeniem szybkości
wydalania.
Teofilina:
Stosowanie klarytromycyny u pacjentów otrzymujących teofilinę było związane ze wzrostem stężenia
teofiliny w surowicy krwi i możliwą toksycznością spowodowaną teofiliną.
Zydowudyna:
Jednoczesne doustne stosowanie klarytromycyny w postaci tabletek i zydowudyny u dorosłych
pacjentów zakażonych wirusem HIV może doprowadzić do zmniejszenia stężenia zydowudyny w
stanie stacjonarnym. Można tego w dużym stopniu uniknąć podając klarytromycynę i zydowudynę w
odstępie 1 - 2 godzin. Nie odnotowano takiej reakcji u dzieci.
Ryfabutyna:
Jednoczesne stosowanie ryfabutyny i klarytromycyny prowadziło odpowiednio do zwiększenia i
zmniejszenia ich stężenia w osoczu. W przypadku stosowania ryfabutyny istnieje zwiększone
ryzyko wystąpienia zapalenia błony naczyniowej oka.
Doustne środki antykoncepcyjne:
Nie wykazano interakcji klarytromycyny z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi.
4.6. Ciąża i laktacja
Dane dotyczące stosowania klarytromycyny w czasie pierwszego trymestru u ponad 200 kobiet nie
wykazują wyraźnych skutków teratogennych ani działań niepożądanych u noworodka. Dane pochodzące
z badań u ograniczonej liczby ciężarnych kobiet, narażonych na działanie leku w pierwszym trymestrze
ciąży, wskazują na możliwe zwiększone ryzyko poronienia. Do chwili obecnej nie ma dostępnych
istotnych danych epidemiologicznych.
6
Dane pochodzące z badań na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3.).
Ryzyko u ludzi nie jest znane. Nie należy podawać klarytromycyny kobietom ciężarnym, chyba że jest to
konieczne.
Okres karmienia
Klarytromycyna i jej czynny metabolit są wydzielane do mleka matki. Dlatego też u niemowlęcia
karmionego piersią może wystąpić biegunka i zakażenie grzybicze błon śluzowych, w związku z tym
może być konieczne zaprzestanie karmienia piersią. Należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia
uczulenia. Należy rozważyć oczekiwane korzyści dla matki i potencjalne zagrożenie dla niemowlęcia.
4.7. Wpływ na prowadzenie pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń
mechanicznych w ruchu
Nie przeprowadzono żadnych badań dotyczących wpływu na prowadzenie pojazdów i obsługiwanie
urządzeń mechanicznych w ruchu. Podczas wykonywania tych czynności należy brać pod uwagę
możliwość wystąpienia zawrotów głowy (w tym pochodzenia błędnikowego), splątania oraz dezorientacji.
4.8. Działania niepożądane
Do najczęściej występujących działań niepożądanych u dorosłych przyjmujących klarytromycynę w
postaci tabletek należą biegunka (3%), nudności (3%), zaburzenia smaku (3%), niestrawność (2%), ból
lub uczucie dyskomfortu w obrębie brzucha (2%) oraz ból głowy (2%).
W tym punkcie działania niepożądane są zdefiniowane w następujący sposób:
Bardzo często (>1/10); często (>1/100, <1/10); niezbyt często (>1/1 000, <1/100); rzadko
(>1/10 000, <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), włączając pojedyncze przypadki.
Zakażenia i infestacje
Często: kandydoza jamy ustnej.
Podobnie jak w przypadku innych antybiotyków, przedłużone stosowanie może powodować
nadmierny rozwój niewrażliwych drobnoustrojów.
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niezbyt często: zmniejszenie liczby krwinek białych.
Bardzo rzadko: trombocytopenia.
Zaburzenia układu immunologicznego
Niezbyt często: reakcje alergiczne od pokrzywki i zmian skórnych o niewielkim nasileniu do
reakcji anafilaktycznych.
Zaburzenia psychiczne
Bardzo rzadko: niepokój, bezsenność, omamy, psychoza, dezorientacja, depersonalizacja,
koszmary senne i splątanie.
Zaburzenia układu nerwowego
Często: ból głowy, zaburzenia węchu.
Bardzo rzadko: zawroty głowy, parestezje, drgawki.
Zaburzenia ucha i błędnika
Rzadko: szumy uszne.
7
Bardzo rzadko: przemijająca utrata słuchu.
Zaburzenia serca
Bardzo rzadko: wydłużenie odstępu QT, częstoskurcz komorowy oraz zaburzenia typu torsade
de pointes.
Zaburzenia żołądkowo-jelitowe
Często: nudności, biegunka, wymioty, ból brzucha, niestrawność, zapalenie błony śluzowej jamy
ustnej, zapalenie głośni, przemijające przebarwienia zębów i języka oraz zaburzenia smaku, np.
metaliczny lub gorzki smak.
Bardzo rzadko: zapalenie trzustki. Rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy w związku ze
stosowaniem klarytromycyny występuje bardzo rzadko i może mieć nasilenie od łagodnego do
zagrażającego życiu.
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Niezbyt często: zaburzenia czynności wątroby, zwykle krótkotrwałe i przemijające, zapalenie
wątroby i cholestaza z żółtaczką lub bez.
Bardzo rzadko: niewydolność wątroby zakończona zgonem była opisywana szczególnie u
pacjentów z wcześniej występującą chorobą wątroby lub stosujących inne produkty lecznicze,
wywierające toksyczny wpływ na wątrobę.
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo rzadko: zespół Stevensa-Johnsona oraz martwica toksyczno-rozpływna naskórka.
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej oraz kośćca
Niezbyt często: bóle stawów, bóle mięśni.
Zaburzenia nerek i układu moczowego
Bardzo rzadko: śródmiąższowe zapalenie nerek, niewydolność nerek.
Badania laboratoryjne
Często: zwiększenie stężenia azotu mocznikowego.
Niezbyt często: wydłużenie czasu protrombinowego, zwiększenie stężenia kreatyniny w
surowicy, nieprawidłowe testy czynności wątroby (zwiększenie aktywności aminotransferaz).
Bardzo rzadko: hipoglikemię obserwowano szczególnie po jednoczesnym stosowaniu z
przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi oraz insuliną.
4.9. Przedawkowanie
Jak donoszą raporty, zażycie dużej dawki klarytromycyny może doprowadzić do zaburzeń żołądkowojelitowych. Opisano pacjenta z zaburzeniami dwubiegunowymi w wywiadzie, który przyjął 8 g
klarytromycyny, co doprowadziło do zmian w jego stanie psychicznym, zachowań paranoidalnych,
hipokaliemii i hipoksemii. Działania niepożądane występujące po przedawkowaniu należy leczyć za
pomocą płukania żołądka i zastosować ogólne postępowanie objawowe. Tak jak w przypadku innych
makrolidów, stężenia klarytromycyny w surowicy pozostają niezmienione w przypadku zastosowania
hemodializy oraz dializy otrzewnowej.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1. Właściwości farmakodynamiczne
8
Ogólne właściwości
Grupa farmakoterapeutyczna: antybiotyki makrolidowe
Kod ATC: J01FA09
Mechanizm działania
Klarytromycyna jest półsyntetyczną pochodną erytromycyny A. Działa przeciwbakteryjnie
poprzez wiązanie się z podjednostką 50S rybosomów drobnoustrojów wrażliwych i hamowanie
syntezy białek.
Metabolit 14-hydroksy-klarytromycyny również ma działanie przeciwbakteryjne. Minimalne
stężenia hamujące (MIC) tego metabolitu są równe lub dwukrotnie wyższe niż MIC związku
macierzystego, oprócz bakterii H. influenzae, na które 14-hydroksy-klarytromycyna działa dwa
razy silniej niż związek macierzysty.
Stężenia graniczne
Sugerowane są następujące wartości graniczne minimalnego stężenia hamującego (MIC) dla
odróżnienia drobnoustrojów wrażliwych (W) od opornych (O):
Zalecenia wg BSAC (ang. British Society for Antimicrobial Chemotherapy):
Gronkowce, paciorkowce oraz M. catarrhalis:
Wrażliwe (W): ≤ 0,5 mg/l
Oporne (O): > 0,5 mg/l
H. influenzae:
Wrażliwe (W): ≤ 0,5 mg/l
Oporne (O): > 16,0 mg/l
Zalecenia wg NCCLS (ang. National Committee for Clinical Laboratory Standards):
Gronkowce:
W: ≤ 2,0 mg/l
O: ≥ 8,0 mg/l
Paciorkowce:
W: ≤ 0,25 mg/l
O: ≥ 1,0 mg/l
H. influenzae:
Wrażliwe (W): ≤ 8,0 mg/l
Oporne (O): ≥ 32,0 mg/l
H. pylori:
W: < 0,25 mg/l
O: > 2,0 mg/l
9
Wrażliwość
Występowanie nabytej oporności na poszczególne szczepy może wykazywać różnice w zależności od
położenia geograficznego i czasu i w związku z tym pożądana jest znajomość lokalnych informacji
dotyczących oporności, szczególnie podczas leczenia ciężkich zakażeń. Poniższe dane te stanowią
jedynie ogólne wytyczne dotyczące prawdopodobieństwa, czy drobnoustroje są wrażliwe na
klarytromycynę, czy też nie.
Gatunki oporne na erytromycynę lub makrolidy należy uważać za oporne na
klarytromycynę.
Gatunki zazwyczaj wrażliwe
Bakterie tlenowe Gram-dodatnie
Streptococcus grupa A
Streptococcus grupa B
Streptococcus grupa C,F,G
Bakterie tlenowe Gram-ujemne
Moraxella catarrhalis
Pasteurella multocida
Legionella spp.
Bakterie beztlenowe
Bacteroides spp.
Peptococcus/Peptostreptococcus spp.
Clostridium spp., inne niż C. difficile
Fusobacterium spp.
Inne bakterie
Mycoplasma pneumoniae
Chlamydia trachomatis
Chlamydia pneumoniae
Gatunki, u których nabyta oporność może stanowić problem
Bakterie tlenowe Gram-dodatnie
Staphylococcus aureus, wrażliwy na metycylinę
Streptococcus pneumoniae*
Bakterie tlenowe Gram-ujemne
Haemophilus influenzae
Helicobacter pylori
Naturalnie oporne bakterie
Bakterie tlenowe Gram-dodatnie
Enterococcus spp.
Staphylococcus aureus, oporny na metycylinę lub oporny na erytromycynę
Inne bakterie
Mycobacterium tuberculosis
* Komentarz dotyczący oporności: patrz “Mechanizm oporności”
10
Oporność:
Oporność krzyżowa:
Klarytromycyna wykazuje oporność krzyżową z erytromycyną.
Mechanizm oporności:
Oporność organizmów Gram-dodatnich na makrolidy zazwyczaj polega na zmianie miejsca wiązania
przeciwbakteryjnego. Oporność typu MLS (makrolidy, linkozamidy i streptograminy typu B) może
być chromosomalna lub plazmidowa i jest spowodowana metylacją pozostałości adeniny w 23S
rybosomowego RNA podjednostki 50s. Do rzadszych mechanizmów oporności należą degradacja
przeciwbakteryjna poprzez dezaktywację enzymów, takich jak esteraza, oraz aktywne usuwanie
antybiotyku z wnętrza bakterii (efflux). Wiele bakterii Gram-ujemnych może mieć oporność
wewnętrzną na makrolidy z powodu braku zdolności makrolidu do przenikania przez zewnętrzną część
błony komórkowej. Bakterie Gram-ujemne mogą wytwarzać metylazę rybosomową lub enzymy
dezaktywujące makrolidy.
5.2. Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie:
Klarytromycyna jest szybko i dobrze wchłaniana z przewodu pokarmowego – głównie w jelicie
czczym – ale po podaniu doustnym podlega efektowi pierwszego przejścia. Biodostępność
bezwzględna po podaniu tabletki klarytromycyny 250 mg wynosi około 50%. Pokarm nieznacznie
opóźnia wchłanianie, ale nie ma wpływu na biodostępność. Dlatego też klarytromycyna w postaci
tabletek może być podawana niezależnie od posiłków. Ze względu na swoją budowę chemiczną (6-Ometyloerytromycyna), klarytromycyna jest całkiem odporna na działanie soku żołądkowego. Po
doustnym podaniu dorosłym pacjentom 250 mg klarytromycyny dwa razy na dobę obserwowano
maksymalne stężenie antybiotyku w osoczu wynoszące 1–2 µg/ml. Po podaniu 500 mg
klarytromycyny dwa razy na dobę maksymalne stężenie antybiotyku w osoczu wynosiło 2,8
µg/ml.
Po podaniu 250 mg klarytromycyny dwa razy na dobę mikrobiologicznie czynny metabolit,
14-hydroksy-klarytromycyna osiąga maksymalne stężenie w osoczu wynoszące 0,6 µg/ml. Stan
równowagi jest osiągany w drugiej dobie dawkowania.
Dystrybucja:
Klarytromycyna łatwo przenika do różnych przedziałów, objętość dystrybucji ocenia się na 200400 l. Klarytromycyna w niektórych tkankach osiąga stężenia, które są wielokrotnie wyższe niż
jej stężenie w krwiobiegu. Zwiększone stężenia odnotowano zarówno w migdałkach, jak i w
miąższu płuc. Klarytromycyna również przenika do śluzu żołądkowego.
W zakresie stężeń terapeutycznych klarytromycyna wiąże się z białkami osocza w około 80%.
Metabolizm i wydalanie:
Klarytromycyna jest szybko i w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie. Metabolizm
następuje głównie przez N-dealkilację, utlenianie oraz stereospecyficzną hydroksylację w
pozycji C14.
Farmakokinetyka klarytromycyny nie jest liniowa ze względu na wysycenie wątrobowego
metabolizmu podczas stosowania dużych dawek. Okres półtrwania w fazie eliminacji zwiększył
11
się z 2-4 godzin po zastosowaniu 250 mg klarytromycyny dwa razy na dobę do 5 godzin po
zastosowaniu 500 mg klarytromycyny dwa razy na dobę. Podczas stosowania 250 mg dwa razy
na dobę, okres półtrwania aktywnego metabolitu 14-hydroksy wynosi od 5 do 6 godzin.
Po doustnym podaniu znakowanej radioaktywnie klarytromycyny 70-80% radioaktywności
stwierdzono w kale. Około 20-30% klarytromycyny jest wydalane w postaci niezmienionej z
moczem. Te proporcje rosną wraz ze zwiększeniem dawki. U pacjentów z niewydolnością nerek
zwiększa się stężenie klarytromycyny w osoczu, jeżeli jej dawka nie jest zmniejszona.
Całkowity klirens osoczowy jest szacowany na około 700 ml/min, a klirens nerkowy około 170
ml/min.
Specjalne grupy pacjentów:
Niewydolność nerek: osłabienie czynności nerek prowadzi do zwiększenia w osoczu stężenia
klarytromycyny i jej czynnego metabolitu.
5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniu toksyczności ostrej na myszach i szczurach średnia dawka letalna była większa niż
najwyższa możliwa do podania (5g/kg mc.).
W badaniach dawek wielokrotnych toksyczność była związana z wielkością dawki, długością
leczenia i gatunkiem badanych zwierząt. Psy były bardziej wrażliwe niż naczelne lub szczury.
Najważniejsze objawy kliniczne w dawkach toksycznych obejmowały: wymioty, osłabienie,
zmniejszenie apetytu i przyrostu na wadze, nasilone ślinienie się, odwodnienie i
nadpobudliwość. U wszystkich gatunków najbardziej uszkodzonym narządem była wątroba.
Hepatotoksyczność była wykrywalna przez występującą wczesną zmianę wyników testów
wątrobowych. Zaprzestanie podawania leku na ogół powodowało poprawę wyników lub powrót
do normy. Do innych, mniej uszkadzanych tkanek, należał żołądek, grasica i inne tkanki
limfatyczne, oraz nerki. W dawkach bliskich terapeutycznym, przekrwienie spojówek i
łzawienie wystąpiły tylko w przypadku psów. Przy podawaniu dużych dawek
400 mg/kg mc./dobę u niektórych psów i małp powstawały zmiany na rogówce i (lub) obrzęk.
Badania płodności i reprodukcji u szczurów nie wykazały działań niepożądanych. Badania
teratogenności przeprowadzone na szczurach (Wistar – postać doustna i Sprague-Dawley –
postać doustna i dożylna), królikach białych New Zeland oraz małpach cynomolgus nie
wykazały teratogenności klarytromycyny. Jednak kolejne badanie na szczurach Sprague-Dawley
wykazało rzadkie (6%) występowanie zaburzeń sercowo-naczyniowych, spowodowanych
prawdopodobnie spontaniczną ekspresję zmian genetycznych. Dwa badania na myszach
wykazały zmienną częstotliwość występowania (3-30%) rozszczepu podniebienia, a badania na
małpach wykazały występowanie poronień, jednak jedynie po podaniu dawek, które były
wyraźnie toksyczne dla matek.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1. Wykaz substancji pomocniczych
Celuloza mikrokrystaliczna
Kroskarmeloza sodowa
Powidon
Stearynian magnezu
Talk
12
Krzemionka koloidalna bezwodna
Kwas stearynowy
Substancja powlekająca: Opadry 20H 52875 zawierająca:
Hypromeloza
Hydroksypropyloceluloza
Glikol propylenowy
Wanilina
Dwutlenek tytanu (E 171)
Talk
Żółcień chinolinowa (E 104), lak
6.2. Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy
6.3. Okres trwałości
3 lata
6.4. Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu
Produkt leczniczy nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. Przechowywać w
oryginalnym opakowaniu.
6.5. Rodzaj i zawartość opakowania
Klabax, 250 mg, tabletki powlekane: pudełka kartonowe zawierające blistry z PVC/PVDC i
aluminium zawierające po 14 tabletek.
Klabax, 500 mg, tabletki powlekane: pudełka kartonowe zawierające blistry z PVC/PVDC i
aluminium zawierające po 10, 14 lub 20 tabletek.
6.6. Instrukcja przygotowania leku do stosowania
Nie ma szczególnych zaleceń.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Ranbaxy (Poland) Sp. z o.o., Ul. Kubickiego 11, 02 – 954 Warszawa
8. NUMER(-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Klabax, 250 mg, tabletki powlekane, pozwolenie nr
Klabax, 500 mg, tabletki powlekane, pozwolenie nr
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
/ PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
13
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
17.07.2007
14