Ocena porównawcza stężeń i przydatności diagnostycznej czynnika

Ocena porównawcza stężeń i przydatności diagnostycznej czynnika

ARTYKUŁ ORYGINALNY
Ocena porównawcza stężeń i przydatności
diagnostycznej czynnika stymulującego kolonie
makro­fagowe u pacjentek z rakiem sutka
i ze zmianami łagodnymi gruczołu piersiowego
Sławomir Ławicki,1 Małgorzata Czygier,1 Ewa Będkowska,1
Marek Wojtukiewicz,2 Maciej Szmitkowski1
1 Zakład Diagnostyki Biochemicznej, Akademia Medyczna, Białystok
2 Klinika Onko­logii, Akademia Medyczna, Białystok
SŁOWA KLUCZOWE
czynnik stymulujący
kolonie makrofagowe,
markery nowo­
tworowe, rak sutka
Adres do korespondencji:
dr med. Sławomir Ławicki, Zakład
Diagnostyki Biochemicznej,
Akademia Medyczna,
ul. Waszyngtona 15, 15-269
Białystok, tel.: 085­‑746­‑87­‑03, fax: 085­‑746­‑85­‑85, e­‑mail:
[email protected]
Praca wpłynęła: 04.03.2008.
Przyjęta do druku: 02.06.2008.
Nie zgłoszono sprzeczności inter­esów.
Pol Arch Med Wewn. 2008;
118 (9): 464-469
Copyright by Medycyna Praktyczna,
Kraków 2008
STRESZCZENIE
WPROWADZENIE Czynnik stymulujący kolonie makro­fagowe (macrophage­‑ colony stimulating factor
– M­‑ CSF) należy do glikoprotein określanych jako hematopoetyczne czynniki wzrostu. W badaniach
in vitro i in vivo wykazano bezpośrednią produkcję tej cytokiny przez komórki linii nowo­tworowych
guzów litych.
CELE W pracy oceniano stężenie M­‑ CSF w grupie pacjentek z rakiem sutka oraz u chorych ze zmianami
łagodnymi sutka. Określono ponadto przydatność diagnostyczną, poprzez czułość i swoistość diagnostyczną
oraz wartość predykcyjną wyniku dodatniego (PV+ve) i ujemnego (PV–ve). Uzyskane wyniki porównywano
z markerem nowotworowym CA 15-3 oraz z grupą kontrolną.
PACJENCI I METODY Grupa badana: 70 pacjentek z rakiem sutka i 20 ze zmianami łagodnymi, grupa
kontrolna – 30 zdrowych kobiet. M­‑ CSF oznaczano metodą ELISA, a CA 15-3 metodą immunoenzy‑
matyczną MEIA z odczynnikami firmy Abbott.
WYNIKI Stwierdzono znamiennie większe stężenia M­‑ CSF i CA 15-3 u chorych na raka sutka niż
w grupie badanych ze zmianami łagodnymi i w grupie kontrolnej osób zdrowych. Stężenia te były
również znacząco większe u pacjentek z nowo­tworem w bardziej zaawansowanym stadium. Wyka‑
zano ponadto dodatnią korelację między stężeniami M­‑ CSF i CA 15-3. Czułość diagnostyczna (58%),
swoistość (93%), PV+ve (94%) oraz PV–ve (43%) M­‑ CSF były większe od wartości uzyskanych dla CA
15-3 lub im równe (odpowiednio: 49%, 93%, 93% i 40%). Łączne oznaczenie obu badanych para­metrów
zwiększało czułość do 72%.
WNIOSKI Powyższe wyniki badań wskazują na możliwość wykorzystania M­‑ CSF w diagnostyce i róż‑
nicowaniu zmian łagodnych i raka sutka (poza najniższym stopniem zaawansowania klinicznego).
WPROWADZENIE Rak sutka jest najczęstszym
nowo­tworem u kobiet. Do czynników ryzyka
jego rozwoju zaliczyć można wczesną miesiączkę, późną menopauzę, dietę i nadmierny wysiłek
fizyczny, a także czynniki hormonalne zarówno
endo-, jak i egzogenne, np. długi okres stosowania doustnej anty­koncepcji czy hormonalną terapię zastępczą.1,2
Czynnik stymulujący kolonie makro­fagowe
(macrophage­‑colony stimulating factor – M­‑CSF)
należy do cytokin zwanych hematopoetycznymi
czynnikami wzrostu (hematopoietic growth factor
– HGF). Cytokiny te przed­e wszystkim regulują
wzrost i różnicowanie komórek hematopoetycznych, a także przyspieszają dojrzewanie neutro­
fili i makro­fagów.3,4 Najnowsze badania wskazują,
ARTYKUŁ ORYGINALNY Ocena porównawcza stężeń i przydatności diagnostycznej...
1
że HGF mogą stymulować proliferację komórek
niehematopoetycznych, np. rakowych.5,6 W innych badaniach wykryto mRNA kodujące M­‑CSF
w komórkach linii nowo­tworowych.7,8
Zaobserwowano również wydzielanie z komórek raka sutka niektórych cytokin, np. SCF 9
i M­‑CSF10,11. Receptory dla HGF wykryto również
na liniach komórek raka sutka i potwierdzono
możliwość ich stymulacji do proliferacji.9,11 Wykazano także ekspresję mRNA dla M­‑CSF w komórkach raka sutka 12 i potwierdzono, że cytokina
ta może stymulować rozwój nowo­tworu, co zbadano na linii komórek nowo­tworowych BT 549,
MDA­‑MB­‑436 i MDA­‑MB­‑231.12,13 Wydzielaniu
M­‑CSF z komórek nowo­tworowych raka sutka
towarzyszy często ekspresja receptorów dla tej
cytokiny (CSF­‑1R – ok. 50% wszystkich guzów
i 90% guzów przerzutowych), co wskazuje na autoi para­krynną rolę M‑CSF w inwazyjności nowo­
tworu.11,13 Zwiększone stężenia M­‑CSF zaobserwowano ponadto w surowicy pacjentek z rakiem
sutka.14­‑17
Analizując doniesienia z piśmiennictwa, zmierzano do określenia stężenia M­‑CSF i markera
nowo­tworowego (CA 15-3) u chorych na raka sutka w porównaniu z grupą ze zmianami łagodnymi i grupą kontrolną osób zdrowych. Stężenia badanych para­metrów analizowano również w zależności od stopnia zaawansowania raka. Dodatkowo określono przydatność diagnostyczną oraz
korelacje między M­‑CSF a CA 15-3.
PACJENCI I METODY Badaniami objęto grupę 70 kobiet w wieku 38–77 lat (średnio 59 lat,
odchylenie standardowe [standard deviation –
SD] = 8,74) chorych na raka sutka oraz grupę 20
kobiet ze zmianami łagodnymi sutka (30–64 lat,
SD = 8,4). Badane chore na raka sutka podzielono
na grupy w zależności od stopnia zaawansowania
nowo­tworu: grupa A – 16 pacjentek (stopień I –
T1N0M0), grupa B – 22 pacjentki (IIA – T2N0M0 –
5, IIB – T2N1M0 – 14 i T3N0M0 – 3), grupa C – 16
pacjentek (IIIA – T2N2M0 – 5, T3N1M0 – 4, T3N2M0
– 3, IIIB – T4N2M0 – 2, T4N3M0 – 2) oraz grupa D –
16 pacjentek (przerzuty odległe). U wszystkich pacjentek ustalono typ histopato­logiczny raka sutka
– u większości rozpoznano typ carcinona intraduc‑
tale (67 chorych), u pozostałych carcinoma lobula‑
re (3 osoby). Grupę ze zmianami łagodnymi tworzyły chore z: adenoma (6 osób), papilloma intra‑
ductale (2), fibroadenoma (9), mastopatia (1) oraz
adenoma papillare (2). Przed wprowadzeniem jakiegokolwiek leczenia pobierano krew. Kwalifikacji kobiet do grupy badanej lub kontrolnej dokonano na podstawie badania przez ginekologa lub
onkologa. Grupę kontrolną stanowiło 30 kobiet
w wieku 35–74 lat (średnio 58 lat, SD = 8,4). Badania uzyskały akceptację Komisji Bioetyki Akademii Medycznej w Białymstoku.
Krew pobierano na heparynę sodową, a następnie wirowano w celu uzyskania osocza ubogopłytkowego. Osocze przechowywano w tempe­
raturze –85°C. Oznaczenia M­‑CSF wykonano metodą immunoenzymatyczną (ELISA) z użyciem
2
odczynników firmy R&D, oznaczenia CA 15-3
zaś – metodą immunoenzymatyczną z użyciem
mikro­cząsteczek (MEIA) z odczynnikami firmy
ABBOTT.
Analiza statystyczna Analizę statystyczną uzy-
skanych wyników przeprowadzono za pomocą
programu STATISTICA. Ze względu na brak potwierdzenia rozkładu normalnego ocenę znamienności statystycznej różnic między grupami
badanymi a grupą kontrolną przeprowadzono
na podstawie testu nieparametrycznego U Manna­ i Whitneya. Ocenę korelacji między badanymi para­metrami przeprowadzono testem Spearmana. Oznaczono ponadto para­metry określające
przydatność diagnostyczną, tj. czułość i swoistość
diagnostyczną oraz wartość predykcyjną wyniku
dodatniego (PV+ve) i ujemnego (PV−ve).
WYNIKI W tabeli przed­stawiono stężenia (mediana i zakres) M­‑CSF oraz porównywanego markera CA 15-3 u pacjentek z rakiem i zmianami
łagodnymi sutka oraz w grupie kontrolnej osób
zdrowych. Stężenie M­‑CSF w całej grupie badanej
(mediana 440,6 pg/ml) było znamiennie większe
niż w grupie badanych ze zmianami łagodnymi
(307,22 pg/ml) (p = 0,00044) i w grupie kontrolnej osób zdrowych (298,9 pg/ml) (p = 0,000039).
Nie stwierdzono żadnej istotnej statystycznie różnicy między grupą A (chorych z niskim stopniem
zaawansowania klinicznego raka) i grupą badanych chorych ze zmianami łagodnymi a grupą
kontrolną. Zaobserwowano natomiast znaczące różnice statystyczne między poszczególnymi
grupami chorych z wyższymi stopniami zaawansowania klinicznego – grupami B (397,5 pg/ml),
C (497,1 pg/ml) i D (639,4 pg/ml) – a grupą kontrolną oraz między grupami C i D a grupą badanych ze zmianami łagodnymi. Podobne różnice
stężeń odnotowano w przypadku CA 15-3.
W zaawansowanym stadium raka sutka (III lub
IV, grupa C lub D) stężenia zarówno M­‑CSF, jak
i CA 15-3 były statystycznie większe niż w I lub
II stadium tego nowotworu (grupa A lub B). Dodatkowo odnotowano znamienną różnicę stężeń M­‑CSF między grupą B i A (p = 0,015), a także znamienną statystyczną dodatnią korelację
pomiędzy badanym M­‑CSF i CA 15-3 (R = 0,224;
p = 0,044).
Oceniając para­metry diagnostyczne, takie jak
czułość i swoistość oraz wartość predykcyjna wyniku dodatniego (PV+ve) i ujemnego (PV−ve), wyznaczono cut off dla badanych para­metrów (95. percentyl grupy kontrolnej), tj. 406,84 pg/ml dla
M­‑CSF i 25,6 U/ml dla CA 15-3.
Czułość diagnostyczna w całej grupie chorych
na raka sutka (58%) oraz PV+ve (94%) i PV−ve (43%)
były w każdym przypadku większe niż w przypadku CA 15-3 (odpowiednio: 49%, 93% i 40%).
Łączna analiza czułości diagnostycznej powodowała zwiększenie czułości w całej badanej grupie
pacjentek z rakiem sutka do 72%, PV+ve do 95%,
a PV−ve do 54%. Swoistość diagnostyczna M­‑CSF
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (9)
TABELA Stężenia czynnika stymulującego kolonie makro­fagowe (M­‑CSF) i CA 15-3 w osoczu pacjentek z rakiem piersi i ze zmianami łagodnymi
Grupy badane
Badane markery
M­‑CSF (pg/ml)
CA 15-3 (U/ml)
mediana (zakres)
mediana (zakres)
grupa A
326,4 (132,5–466,54)
18,91 (7,02–35,61)
grupa B
397,1
24,4 a,b (4,5–33,51)
grupa C
497,4 a,b,c (326,2–1074,21)
grupa D
640,41
cała grupa badana
440,6 a,b (136,4–1174,14)
25,22 a,b (4,6–259,0)
zmiany łagodne piersi
307,2 (158,4–466,92)
16,56 (7,8–29,6)
grupa kontrolna
298,9 (178,8–438,91)
14,2 (6,6–28,4)
rak sutka
a b c d a,b,c
(210,6–1165,4)
a,b,c,d
(249,0–899,24)
a
% 100
OMÓWIENIE M­‑CSF syntetyzowany jest przez
wiele komórek, m.in. przez komórki śród­błonka,
fibroblasty, komórki zrębu szpiku, osteoblasty,
komórki grasicy, keratynocyty, astrocyty, komórki mezotelialne, komórki gruczołowe śluzówki macicy i komórki łożyska.18,19 Wykazano, iż w warunkach in vitro komórki raka piersi
93
93
94
93
95
M-CSF
90
CA 15-3
80
72
70
60
50
M-CSF + CA 15-3
58
54
49
43
40
40
30
20
10
0
Czułość
85,41a,b,c,d (18,7–250,0)
różnica istotna statystycznie w porównaniu z grupą kontrolną
różnica istotna statystycznie w porównaniu ze zmianami łagodnymi
różnica istotna statystycznie w porównaniu grupy B lub C, lub D z grupą A
różnica istotna statystycznie w porównaniu grupy C lub D z grupą B
i CA 15-3 była bardzo duża i wyniosła dla obu
para­metrów aż 93% (rycina 1 ).
Na rycinie 2 zobrazowano czułość diagnostyczną
M­‑CSF oraz CA 15-3 w zależności od stopnia zaawansowania raka sutka. Zaobserwowano wyraźne zwiększenie czułości wraz ze wzrostem stopnia
zaawansowania raka zarówno w przypadku M­‑CSF,
jak i CA 15-3. W grupie A czułość dla M­‑CSF wyniosła 23%, w B – 48%, w C – 78%, w D zaś 86%
i w każdym przypadku były to wartości większe
niż w odniesieniu do CA 15-3 (odpowiednio: 17%,
41%, 63% i 80%). Łączna analiza M­‑CSF i CA 15-3
wyraźnie zwiększała czułość diagnostyczną badań: w grupie A do 34%, w B do 60%, w C do 88%,
w D zaś aż do 91%.
RYCINA 1 Parametry
diagnostyczne czynnika
stymulującego kolonie
makrofagów (M­‑CSF)
i CA 15-3 u pacjentek
z rakiem sutka
27,1a,b (16,9–168,6)
Swoistość
Pv+ve
Pv–ve
zdolne są do produkcji cytokin hematopoetycznych (HGF)9,11,12 , w tym również M­‑CSF, tak jak
komórki innych nowo­tworów złośliwych, z rakiem gruczołu krokowego20 , jajnika 2 1 i macicy 2 3
włącznie.
W przeprowadzonych badaniach używano osocza jako materiału badawczego, gdyż w osoczu stężenie nie jest fałszywie zawyżone poprzez krzepnięcie. W surowicy cytokiny występują w większych stężeniach, ponieważ są wydzielane przez
wiele komórek w procesie krzepnięcia (np. przez
trombocyty). Prawidłowy zakres wartości dla M­
‑CSF w surowicy wynosi 150–500 U/ml lub 3–8
ng/ml i jest większy niż w osoczu.18,19 Duże stężenia M­‑CSF zarówno w surowicy, jak i w osoczu
obserwowano u chorych na raka trzustki23 , macicy 2 2,24 i jajnika 8 ,25,26 oraz w mięsakach tkanek
miękkich27. Zwiększone stężenia HGF (np. SCF
i M­‑CSF) stwierdzano w surowicach pacjentek
z rakiem sutka.9,15,24 U pacjentek w zaawansowanym stadium raka sutka wykazano zwiększenie
stężenia M­‑CSF zarówno w surowicy, jak i w wysięku otrzewnowym lub w wysięku z opłucnej.15,24
Badania kliniczne dowiodły również, że zwiększone stężenie M­‑CSF w większości przypadków korelowało z wyższymi stopniami zaawansowania
i złym rokowaniem.10,24
W naszych badaniach stężenie M­‑CSF w osoczu
pacjentek z rakiem sutka było istotnie statystycznie większe niż w grupie ze zmianami łagodnymi i grupie kontrolnej. Na uwagę zasługuje również fakt, że nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic między grupą chorych w najniższym
stopniu zaawansowania klinicznego i pacjentek
ze zmianami łagodnymi a kontrolną grupą osób
zdrowych. Pozwala to więc trafnie różnicować
na podstawie stężenia M­‑CSF chorych ze zmianami nowo­tworowymi (z wyjątkiem pacjentów
z I stopniem zaawansowania) i osoby ze zmianami łagodnymi sutka oraz osoby zdrowe, co jest
pożądaną cechą markera nowo­tworowego.28,29
ARTYKUŁ ORYGINALNY Ocena porównawcza stężeń i przydatności diagnostycznej...
3
% 100
88
90
M-CSF
80
M-CSF + CA 15-3
60
60
63
48
50
41
40
20
80
CA 15-3
70
30
78
86
91
34
23
17
10
0
grupa A
RYCINA 2 Czułość
diagnostyczna czynnika
stymulującego kolonie
makrofagów (M­‑CSF)
i CA 15-3 w zależności
od stopnia zaawansowa‑
nia raka sutka
4
grupa B
grupa C
grupa D
Podobne wyniki uzyskali również McDermott
i wsp.14 , którzy porównywali stężenia M­‑CSF
w osoczu pacjentek z zaawansowanym rakiem
sutka tylko z grupą kontrolną osób zdrowych,
a także inni auto­rzy, aczkolwiek przy innym liczebnie i histopato­logicznie doborze grupy badanej30 . Porównywalne wyniki uzyskano również
u pacjentów z innymi postaciami raka, np. z rakiem trzustki 2 3 czy jajnika26 .
W bardziej zaawansowanych stadiach raka
sutka (stadium III i IV) zaobserwowano ponadto znaczniejsze zwiększenie stężenia M­‑CSF niż
w grupie w I i II stadium (różnica była istotna
statystycznie). Wyniki tych badań są podobne
do uzyskanych przez innych auto­rów.15,16 Scholl
i wsp. 15 stwierdzili znamiennie większe stężenia
M­‑CSF w surowicy u pacjentek z przerzutami niż
u pacjentek ze zmianami miejscowymi, wykazując ponadto, że u pacjentek we wczesnym stadium
nowo­tworu (T0/T1/T2) stężenia tej cytokiny były
znamiennie mniejsze niż u pacjentek z guzami
o większych rozmiarach (T3/T4). Nieznacznie inne
wyniki uzyskali w swoich badaniach McDermott
i wsp.14 , obserwując brak istotnych statystycznie
różnic między grupą pacjentek z rakiem inwazyjnym a grupą pacjentek z rakiem w stadium przed­
inwazyjnym. Powyższe rozbieżności zależą być
może od doboru grupy badanej.
Do analizy zależności między badaną cytokiną i CA 15-3 stosowano korelację metodą Spearmana. Odnotowano istotną statystycznie dodatnią korelację między stężeniami M­‑CSF a CA 15-3,
co wskazuje na podobieństwo wahań stężenia cytokiny w stosunku do markera powszechnie stosowanego w diagnostyce raka sutka.31,32 Dlatego
też M­‑CSF, podobnie jak CA 15-3, może odegrać
potencjalną rolę diagnostyczną w raku sutka.
Idealny marker nowo­tworowy powinien cechować się dużą swoistością (powinien być niewykrywalny u zdrowych osób) i dużą czułością (powinien być wykrywany u chorych na bardzo wczesnym etapie choroby, nawet wtedy, gdy pojawiają
się dopiero pojedyncze komórki nowo­tworowe).
Powinien również odznaczać się dużą wartością
predykcyjną oraz korelować z wielkością guza.
Żaden ze znanych markerów nie spełnia jednak
kryterium 100% swoistości i 100% czułości. W naszych badaniach M­‑CSF, zarówno w całej grupie
badanej, jak i w podziale na stopnie zaawansowania chorych na raka sutka, wykazał się większą
czułością niż CA 15-3, co potwierdza wyniki naszych wcześniejszych badań, aczkolwiek przy innym doborze grup badanych i kontrolnych.16,30
Wartość predykcyjna wyniku dodatniego odzwierciedla prawdo­podobieństwo rozpoznania
raka na podstawie dodatniego wyniku badania,
wartość predykcyjna wyniku ujemnego wskazuje zaś na prawdo­podobieństwo wykluczenia
choroby na podstawie ujemnego wyniku badania. W przeprowadzonych badaniach wykazano większe wartości predykcyjne w przypadku
M­‑CSF niż CA 15-3.
Podsumowując uzyskane wyniki, należy zauważyć, iż stężenia M­‑CSF w osoczu pacjentek z rakiem sutka (poza grupą A) były znacząco większe niż u chorych ze zmianami łagodnymi i osób
z grupy kontrolnej. Nie stwierdzono natomiast
różnic stężenia między grupą ze zmianami łagodnymi a grupą osób zdrowych. Umożliwia to różnicowanie chorych ze zmianami nowo­tworowymi
i osób bez raka. Ponadto wskaźniki diagnostyczne M­‑CSF okazały się lepsze niż CA 15-3, a wyniki łącznego oznaczania obu markerów są bardzo obiecujące. Wydaje się, że przyszłe analizy
potwierdzą przydatność M­‑CSF w diagnostyce
raka sutka, konieczne są jednak dalsze badania
i obserwacje.
Wnioski z przeprowadzonego badania są nastę­
pujące:
1) stężenie M­‑CSF, podobnie jak CA 15-3, było wyraźnie większe w osoczu chorych na raka sutka (poza chorymi o najniższych stopniach zaawansowania) niż u pacjentek ze zmianami łagodnymi i należących do grupy kontrolnej
2)M­‑CSF i CA 15-3 nie są przydatne w różnicowaniu pomiędzy stanem zdrowia a zmianami łagodnymi sutka
3)czułość diagnostyczna M­‑CSF w każdej z badanych grup chorych na raka sutka była większa niż czułość CA 15-3 i wyraźnie się zwiększała wraz z zaawansowaniem nowo­tworu,
a połączenie obu para­metrów w znacznym
stopniu zwiększało zdolność rozpoznania
4)M­‑CSF i CA 15-3 wykazywały jednakowo
dużą zdolność wykluczenia raka sutka i duże
prawdo­podobieństwo jego rozpoznania
5)stężenie M­‑CSF może być pomocne w diagnostyce i różnicowaniu chorych na raka sutka,
zwłaszcza w wyższych stopniach zaawansowania nowo­tworu, konieczne są jednak dalsze badania.
PIŚMIENNICTWO
1 Pieńkowski M. Rak piersi. In: Krzakowski M. Onko­logia kliniczna. T. II.
Warszawa, Wydawnictwo Medyczne Borgis, 2001: 87-139.
2 Sasco A. Epidemiology of breast cancer: an environmental disease?
APMIS. 2001; 109: 321­-332.
3 Munn DH, Cheung NKV. Preclinical and clinical studies of macrophage­
‑colony stimulating factor. Semin Oncol. 1992; 19: 395­-407.
4 Dunlop RJ, Campbell CW. Cytokines and advanced cancer. J Pain
Symptom Manage. 2000; 20: 214­-232.
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (9)
5 Chao K, Chang C, Yen M, et al. Granulocyte colony­‑stimulating factor
on the growth of human ovarian carcinoma cells in vitro. Gynecol Obstet
Invest. 1999; 48: 280­-284.
32 Canizares F, Sola J, Perez I, et al. Preoperative values of CA 15-3 and
CEA as prognostic factors in breast cancer: A multivariate analysis. Tu‑
mor Biol. 2001; 22: 273-281.
6 Kirma N, Hammes LS, Liu YG, et al. Elevated expression of the onco‑
gene c­‑fms and its ligand, the macrophage colony­‑stimulating factor­‑1,
in cervical cancer and the role of transforming growth factor­‑beta 1 in in‑
ducing c­‑fms expression. Cancer Res. 2007; 67: 1918­-1926.
7 Baiocchi G, Kavanagh JJ, Talpaz M, et al. Expression of the macrophage
colony­‑stimulating factor and its receptor in gyneco­logic malignancies.
Cancer 1991; 67: 990­-996.
8 Asschert JGW, Vellenga E, Hollema H, et al. Expression of macrophage
colony­‑stimulating factor (M­‑ CSF), inter­leukin­‑6 (IL­‑6), inter­leukin­‑1β (IL­
‑1β), inter­lekin­‑11 (IL­‑11) and tumour necrosis factor α (TNF­‑α) in p53­
‑characterised human ovarian carcinomas. Eur J Cancer. 1997; 33:
2246­-2251.
9 Hines SJ, Litz JS, Krystal GW. Coexpression of c­‑kit and stem cell fac‑
tor in breast cancer results in enhanced sensitivity to members of the fami‑
ly of growth factors. Breast Cancer Res Treatm. 1999; 58: 1­-7.
10 Kaciński BM. CSF­‑1 and its receptor in breast carcinomas and neo‑
plasms of the female reproductive tract. Mol Reprod Dev. 1997; 46: 71-74.
11 Yee DL, Liu LI. The constitutive production of colony stimulating fac‑
tor 1 by invasive human breast cancer cells. Anticancer Res. 2000; 20:
4379­-4384.
12 Mancino AT, Klimberg VS, Yamamoto M, et al. Breast cancer increases
osteoclastogenesis by secreting M–CSF and upregulating RANKL in strom‑
al cells. J Surg Res. 2001; 100: 18­-24.
13 Lin EY, Gouon­‑Evans V, Nguyen V, et al. The macrophage growth fac‑
tor CSF­‑1 in mammary gland development and tumor progression. J Mam‑
mary Gland Biol Neoplasia. 2002; 7: 147-162.
14 McDermott RS, Deneux L, Mosseri V, et al. Circulating macrophage
colony stimulating factor as a marker of tumour progression. Eur Cytokine
Network. 2002; 13: 121-127.
15 Scholl SM, Lidereau R, Rochefordiere A, et al. Circulating levels
of the macrophage­‑colony stimulating factor CSF­‑1 in primary and meta­
static breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat. 1996; 39: 275­-283.
16 Ławicki S, Mroczko B, Omyła J, et al. Czynnik wzrostu kolonii makro­
fagowych (M­‑CSF) jako kandydat na markera nowo­tworowego raka piersi.
Pol Arch Med Wewn. 2003; 6: 595-600.
17 Ławicki S, Omyła J, Mroczko B, et al. Stężenie w osoczu czynnika
wzrostu kolonii makro­fagowych (M­‑CSF) w przebiegu leczenia raka piersi.
Pol Arch Med Wewn. 2004; 4: 1191-1197.
18 Praloran V. Structure, bio­synthesis and bio­logical roles of monocyte–
macrophage colony stimulating factor (CSF­‑1 or M­‑CSF). Nouv Rev Fr He‑
matol. 1991; 33: 323-333.
19 Shadle PJ, Allen JI, Geier MD, et al. Detection of endogenous mac‑
rophage colony­‑stimulating factor (M­‑CSF) in human blood. Exp Hematol.
1989; 17: 154-159.
20 Savarese DMF, Valiński H, Quesenberry P, et al. Expression and func‑
tion of colony­‑stimulating factors and their receptors in human prostate
carcinoma cell lines. Prostate. 1998; 34: 80­-91.
21 Parrot JA, Kim G, Skinner MK. Expression and function of kit li‑
gand/stem cell factor in normal human and bovine ovarian surface epitheli‑
um and ovarian cancer. Biol Reproduction. 2000; 62: 1600-1609.
22 Kaciński BM, Chambers SK, Stanley ER. The cytokine CSF­‑1 (M­‑CSF)
expressed by endometrial carcinomas in vivo and in vitro, may also be
a circulating tumour marker of neoplastic disease activity in endometrial
carcinoma patients. Int J Radiat Oncol Biol Physics. 1990; 19: 619­-626.
23 Mroczko B, Szmitkowski M, Wereszczynska­‑Siemiatkowska U, et al.
Stem cell factor and macrophage­‑colony stimulating factor in patients with
pancreatic cancer. Clin Chem Lab Med. 2004; 42: 256­-260.
24 Kaciński BM. CSF­‑1 and its receptor in ovarian, endometrial and
breast cancer. Ann Med. 1995; 27: 79-85.
25 Ławicki S, Czygier M, Gacuta­‑ Szumarska E, et al. Stężenie
i przydatność diagnostyczna czynnika stymulującego kolonie granulo‑
cytarne (G­‑CSF) i makro­fagowe (M­‑CSF) w osoczu chorych na raka jajnika.
Pol Merk Lek. 2006; 125: 465-468.
26 Scholl SM, Bascou CH, Mosseri V. Circulating levels of colony­
‑stimulating factor 1 as a prognostic indicator in 82 patients with epithelial
ovarian cancer. Br J Cancer. 1994; 69: 342-346.
27 Rutkowski P, Kaminska J, Kowalska M, et al. Cytokine serum levels
in soft tissue sarcoma patients: correlations with clinico­‑patho­logical fea‑
tures and prognosis. Int J Cancer. 2002; 100: 463-471.
28 Ławicki S, Mroczko B, Szmitkowski M. Cytokiny jako markery nowo­
tworowe raka piersi. Post Hig Med Dośw. 2003; 57: 455-463.
29 Ławicki S, Mroczko B, Szmitkowski M. Markery nowo­tworowe raka
piersi. Post Hig Med Dośw. 2004; 58: 292­-300.
30 Ławicki S, Szmitkowski M, Wojtukiewicz M. The pretreatment plas‑
ma level and diagnostic utility of M­‑CSF in benign tumor and breast cancer
patients. Clin Chim Act. 2006; 371: 112-116.
31 Kokko R, Holli K, Hakama M. CA 15-3 in the follow­‑up of localised
breast cancer: a prospective study. Eur J Cancer. 2002; 38: 1189-1193.
ARTYKUŁ ORYGINALNY Ocena porównawcza stężeń i przydatności diagnostycznej...
5