Wpływ środków antykoncepcyjnych na wczesny rozwój zarodka

Wpływ środków antykoncepcyjnych na wczesny rozwój
zarodka ludzkiego
Pobierz artykuł w formacie pdf
W niniejszym opracowaniu zostaną przedstawione mechanizmy działania antykoncepcji hormonalnej
i wkładek domacicznych oraz ich możliwe oddziaływanie na wczesny rozwój zarodka ludzkiego. Poznanie
sposobu działania poszczególnych metod stosowanych w planowaniu rodziny jest ważne, ponieważ
wpływato na ich indywidualną i kulturową akceptację.
O wyborze metody decydują: jej skuteczność, odwracalność i wygoda, jak również aspekty medyczne,
społeczne, kulturowe, plany rodzicielskie czy też wiara. Mechanizm działania na ogół nie jest wymieniany
jako istotny czynnik1, ale może być ważny dla wielu kobiet w podejmowaniu decyzji o zastosowaniu danej
metody. Tym bardziej że przy obecnym stanie wiedzy nie można zagwarantować, że antykoncepcja
hormonalna i wkładki domaciczne zawsze zahamują owulację, nie można też z całą pewnością wykluczyć,
że nie mogą w sposób pośredni wpłynąć na zniszczenie zarodka ludzkiego poprzez stworzenie
niekorzystnych warunków do jego implantacji w błonie śluzowej macicy2.
Obecnie hormonalną antykoncepcję używa ponad 100 mln kobiet na świecie3. Stosowanie wkładek
domacicznych zawierających miedź szacuje się na ponad 150 mln, w tym 100 mln przypada na Chiny,
a hormonalne wkładki domaciczne z lewonorgestrelem są założone u ponad 10 mln kobiet na świecie4 . Nie
zawsze jednak kobiety stosujące antykoncepcję wiedzą, jak ona dokładnie działa. Badania przeprowadzone
w krajach europejskich wskazują, że znajomość tego tematu jest raczej mała. Niecałe 2% badanych kobiet
zidentyfikowało wszystkie możliwe mechanizmy działania dla antykoncepcji hormonalnej i wkładek
domacicznych5.
Z badań ankietowych przeprowadzonych w Hiszpanii wynika, że dla wielu kobiet stosujących
antykoncepcję ma znaczenie to, czy jej mechanizm działania zapobiega zapłodnieniu, czy też może działać
po zaistniałym zapłodnieniu. Okazuje się też, że dla części z nich jest istotna sama możliwość działania
środka poprzez mechanizm
przeciwzagnieżdżeniowy, nie zaś częstotliwość, z jaką w ten sposób oddziałuje. Z badań też wynika, że dla
wielu kobiet już samo prawdopodobieństwo takiego działania
może być przyczyną rezygnacji z zastosowania takiego środka6. W innych badaniach przeprowadzonych
w USA na statystycznie istotnej próbie kobiet okazało się, że 48% badanych kobiet utrzymuje, że życie
człowieka zaczyna się od zapłodnienia, a 34% uważa, że życie zaczyna się od poczęcia i jednocześnie
wyklucza metody, które mogłyby działać po zapłodnieniu7, podobne wyniki (40%) uzyskano w Hiszpanii8
. W tym samym badaniu odnoszącym się do poglądów hiszpańskich kobiet okazało się, że ogólnie 45%
kobiet deklaruje, że nie zastosowałoby metod mogących działać po zapłodnieniu, a 54% po implantacji, co
oznacza, że część kobiet, która jest przekonana, że życie człowieka zaczyna się później niż w chwili
zapłodnienia, podało, że nie zastosowałoby metod działających po zapłodnieniu. We wcześniej
przytaczanych badaniach europejskich większość kobiet (75%) chciałaby być informowana o możliwym
działaniu po zapłodnieniu9. Jednym z powodów, dla których kobiety nie stosują antykoncepcji doraźnej jest
to, że uważają one, że może ona działać po zapłodnieniu10. Dane te pokazują dla jak dużej grupy kobiet
informacja o możliwym działaniu po zapłodnieniu jest bardzo ważna.
Termin antykoncepcja pochodzi od greckiego słowa anti oznaczającego „przeciw” oraz od łacińskiego
conceptio oznaczającego „poczęcie”. Określa się nim wszelkie działania mające na celu zapobieganie
poczęciu dziecka. Stwierdza się też, że antykoncepcja to nie zapobieganie poczęciu, a ciąży, której
początek jest dzisiaj różnie definiowany. Od 1965 r. American College of Obstetrics and Gynecology
(ACOG) lansuje twierdzenie, że o ciąży możemy mówić dopiero wtedy, gdy zakończy się proces
implantacji zarodka w macicy, tj. około 14. dnia od zapłodnienia. Analogicznej definicji używa WHO,
wprowadzając pewne zamieszanie pojęciowe, gdyż na ogół dla wielu osób termin „ciąża” oznacza okres od
zapłodnienia do porodu. Nazwy „środki antykoncepcyjne” używa się więc także w stosunku do preparatów,
które potencjalnie mogą utrudnić lub uniemożliwić zagnieżdżenie zarodka w macicy już po poczęciu.
Zatem część produktów w myśl powyższej definicji określanych jako środki antykoncepcyjne może
potencjalnie wykazywać działanie zarówno antykoncepcyjne, jak i przeciwzagnieżdżeniowe.
Bez pełnej informacji na temat sposobu działania poszczególnych metod planowania rodziny kobiety nie
mogą świadomie wybrać z nich najlepszej dla siebie. Wydaje się zatem zasadne podjęcie sygnalizowanej
problematyki, szczególnie że nie można z całą pewnością wykluczyć, że stosowanie hormonalnych środków
antykoncepcyjnych nie może wpłynąć pośrednio na wczesny rozwój zarodka ludzkiego, co budzi nie tylko
zrozumiałe kontrowersje, ale też niesie za sobą pewne implikacje etyczne.
Metoda
Artykuł ten opracowano na podstawie przeglądu i analizy dostępnej literatury. Na wstępie w zarysie
zostanie przedstawiona fizjologia cyklu płciowego kobiety, a potem wczesny rozwój zarodka ludzkiego.
W dalszej części opracowania zostaną omówione mechanizmy działania aktualnie stosowanych środków
antykoncepcyjnych. Podjęta będzie również próba oszacowania prawdopodobieństwa ich działania
przeciwzagnieżdżeniowego, przy wskazaniu czynników mogących podwyższyć ryzyko wystąpienia takiego
działania.
Współczesne metody planowania rodziny
Metody planowania rodziny można w zasadzie podzielić na antykoncepcję i metody rozpoznawania
płodności. W tych ostatnich nie podejmuje się współżycia w dniach płodnych, czyli nie ma ingerencji
w działanie układu płciowego kobiety ani w przebieg samego aktu seksualnego, tym samym nie ma
jakiegokolwiek ryzyka działania mogącego utrudniać lub hamować proces zagnieżdżenia zarodka w macicy.
Z tych względów metody te nie zostaną ujęte w niniejszej pracy.
Ze względu na niejednoznaczność pojęcia środków antykoncepcyjnych konieczna wydaje się próba
sklasyfikowania ich ze względu na mechanizm działania. Należałoby je więc podzielić na dwie grupy: na
środki, które rzeczywiście zapobiegają zapłodnieniu i na takie, które przez doprowadzenie do
warunków niekorzystnych w błonie śluzowej macicy mogą potencjalnie uniemożliwić zagnieżdżenie
w niej embrionu. Jak się okaże dalej ścisłe wyodrębnienie tych grup nie jest takie proste. Są też
opuszczone do obrotu w Europie (w Polsce nie) środki stosowane w farmakologicznej aborcji (inhibitory
receptorów progesteronowych, np. mifepryston RU486), które na skutek hamowania działania ciałka
żółtego i powodowania zmian w endometrium działają po zakończonej implantacji. Obecnie stosowane
metody antykoncepcyjne nie działają po zakończonej implantacji11, więc ten mechanizm nie będzie
uwzględniony w proponowanym podziale.
Do środków, które nie dopuszczają do zapłodnienia możemy zaliczyć preparaty uniemożliwiające lub
utrudniające dostęp plemnikom do komórki jajowej. Efekt taki
można uzyskać poprzez zastosowanie preparatów barierowych (prezerwatywy, kapturki) lub powodujących
zniszczenie lub uszkodzenie plemników (środki plemnikobójcze, wkładki domaciczne), a także preparatów wpływających na transport spermy poprzez zagęszczenie
śluzu szyjkowego (produkty hormonalne). Działanie zapobie-
gające zapłodnieniu wykazują również środki hamujące owulację poprzez wpływ na oś
podwzgórze–przysadka–jajnik, regulującą funkcje rozrodcze organizmu kobiety.
Tak działają preparaty hormonalne oraz modulatory receptorów progesteronowych. Na proces zapłodnienia
może wpływać także stan zapalny błony śluzowej macicy i jajowodów, powodujący uszkodzenie
plemników (wkładki domaciczne).Implantacja jest bardzo skoordynowanym procesem, w którym
uczestniczy zarówno zarodek, jak i endometrium. Zarodek może się wszczepić w endometrium jedynie
podczas tak zwanego okna implantacyjnego, kiedy staje się ono receptywne – odpowiednio morfologicznie
i biochemicznie przygotowane, zdolne do przyjęcia zarodka. Zmiany w błonie śluzowej macicy: stan
zapalny, niedostateczne wykształcenie lub zanik mogą utrudniać lub uniemożliwić implantację zarodka.
Przyspieszenie lub opóźnienie transportu embrionu, spowodowane zbyt dużą lub zbyt małą ruchliwością
jajowodów, a także zmiany w płynach jajowodowych, mogą skutkować tym, że zarodek nie będzie gotowy
do implantacji w czasie, kiedy dotrze do macicy. Zablokowanie działania ciałka żółtego jak też receptorów
progesteronowych znajdujących się w błonie śluzowej macicy może w konsekwencji doprowadzić do jej
niepełnego wzrostu i obniżyć jej zdolność do przyjęcia zarodka.
Obecnie stosowane środki antykoncepcyjne wykazują wielokierunkowe i złożone działanie12. Preparaty
hormonalne, modulatory receptorów progesteronowych oraz wkładki domaciczne zawierające hormony lub
miedź powodują zmiany w błonie śluzowej macicy i wpływają na perystaltykę jajowodów. Działania te
mogą potencjalnie przyczynić się do zaburzenia lub zahamowania procesu implantacji zarodka, jeśli z jakiś
powodów zawiodą mechanizmy niedopuszczające do zapłodnienia (hamowanie owulacji, zmiany w śluzie
szyjkowym).
Z uwagi na temat artykułu w dalszej części będą nas interesowały preparaty potencjalnie mogące wpłynąć
na proces implantacji zarodka. Wydaje się jednak wskazane, aby wcześniej pokrótce przedstawić proces
rozrodu kobiety oraz rozwój zarodka ludzkiego na jego najwcześniejszym etapie.
Fizjologia cyklu płciowego kobiety
Układ rozrodczy kobiety jest regulowany układem czynnościowym, jaki tworzą podwzgórze, przysadka
i jajniki. Jest to układ samoregulujący się, w którym nadrzędną rolę odgrywa podwzgórze. Za jego
pośrednictwem na układ ten wpływają inne gruczoły wydzielania wewnętrznego, takie jak tarczyca czy kora
nadneczy. Działanie podwzgórza zależy także od bodźców somatycznych, psychicznych i zmysłowych,
a więc od środowiska. Występuje ścisła współzależność między czynnością jajników (zasadniczy narząd
sterujący czynnościami płciowymi) a całym organizmem kobiety (ryc. 1)13.
Podwzgórze wpływa na czynność przysadki, ta zaś na jajniki, które w zależności od ilości wytwarzanych
hormonów regulują czynność podwzgórza i przysadki na zasadzie sprzężenia zwrotnego. Podwzgórze
wydziela pulsacyjnie hormon uwalniający GnRH, który prowadzi do uwolnienia przez przysadkę hormonu
folikulotropowego FSH i hormonu lutenizującego LH. Jajniki odpowiadają na stężenie FSH i LH syntezą
hormonów płciowych: estrogenu i progesteronu, które z kolei odpowiadają za rozwój pęcherzyków
jajnikowych, uwolnienie komórki jajowej, działanie ciałka żółtego, zmiany w błonie śluzowej macicy,
wytwarzanie i konsystencję śluzu szyjkowego. Mechanizm działania podwzgórza, przysadki oraz jajników
jest różny w trzech fazach cyklu określanych jako faza folikularna, owulacyjna oraz faza lutealna
w odniesieniu do reakcji jajnika, zaś w odniesieniu do czynności błony śluzowej macicy (endometrium)
wyróżnia się fazę proliferacyjną (wzrostową) oraz sekrecyjną (wydzielniczą).
Pierwszą połowę cyklu stanowi faza folikularna, podczas której w jajniku głównie pod wpływem FSH,
z grupy licznych pęcherzyków jajnika zostaje wyselekcjonowany pęcherzyk dominujący, który następnie
dojrzewa (osiąga wielkość 15–20 mm). W tej fazie zwiększa się stężenie estradiolu i dochodzi do zmian
w endometrium o charakterze wzrostowym. Owulacja poprzedzona dużym zwiększeniem stężenia
estradiolu i LH obejmuje uwolnienie komórki jajowej z pęcherzyka dominującego oraz utworzenie ciałka
żółtego. Faza lutealna stanowi drugą połowę cyklu, podczas której ciałko żółte wydziela estradiol oraz
progesteron w dużych stężeniach w celu podtrzymania potencjalnej ciąży, a endometrium jest
przekształcane do stadium wydzielniczego umożliwiającego implantację zarodka (endometrium osiąga
grubość 8–12 mm). W przypadku braku ciąży ciałko żółte rozpada się, w wyniku czego zmniejsza się
stężenie estradiolu i progesteronu, co wywołuje miesiączkę. Następnie dochodzi do ponownej rekrutacji
i selekcji pęcherzyków jajnikowych i zaczyna się nowa faza folikularna14.
Wczesny rozwój zarodka ludzkiego
W wyniku owulacji uwalnia się komórka jajowa, która ma krótką żywotność i umiera, jeśli nie zostanie
zapłodniona w czasie 12 godzin od owulacji15. Przyjmuje się, że do zapłodnienia może dojść kilka godzin
po owulacji i nie później niż jeden dzień po niej. Plemniki powinny być obecne w jajowodzie, kiedy
komórka jajowa tam dotrze. Najczęściej do ciąży dochodzi, gdy stosunek seksualny miał miejsce w okresie
od dwóch dni poprzedzających owulację do dnia owulacji włącznie16. Transport plemników dzieli się na
tak zwany szybki, w wyniku którego część plemników dociera do jajowodów w 5–20 min po wytrysku,
i wolny. Ten drugi proces zachodzi dzięki własnemu ruchowi plemników (2–3 mm/h) i skurczom kobiecych
narządów rodnych. Plemniki muszą pokonać śluz szyjkowy i macicę.
Przyjmuje się, że plemniki docierają w ten sposób do jajowodów w ciągu 2–7 h po stosunku, choć są
i takie, które docierają tam 2–4 dni później. W trakcie wędrówki plemniki ulegają przemianom
(kapacytacji) przygotowującym je do zapłodnienia, proces ten trwa około 7 h. Tylko kilkaset z średnio
200–300 mln plemników dociera do ujścia jajowodów17. Zapłodnienie dojrzałej komórki jajowej przez pojedynczy plemnik zachodzi
zwykle w bańce jajowodu w czasie pierwszych kilku godzin po owulacji (ryc. 2). Tworzy się zygota mająca
pełną diploidalną i już niezmienną jakościowo liczbę chromosomów zawierających informację genetyczną
od obojga rodziców. Stanowi ona początek nowej istoty ludzkiej18, która jest genetycznie unikatowa19.
Następnie zygota dzieli się na komórki potomne – blastomery, tworząc stadium dwukomórkowe,
czterokomórkowe oraz ośmiokomórkowe. Podziały te następują w czasie, gdy zarodek znajduje się
w jajowodzie. W wyniku ciągłych podziałów blastomerów powstaje morula składająca się według danych
źródłowych z 8 do 1620 lub z 12 do 32 komórek21. Morula dociera do jamy macicy około 2–4 dni po
zapłodnieniu, następnie przekształca się w blastocystę. Szybkość tego transportu zależy od szerokości
światła jajowodu, liczby fałdów jego błony śluzowej, stopnia kurczliwości i udziału rzęsek w przepływie
płynu jajowodowego. Duże znaczenie ma też jakość płynu jajowodowego, który przenosi zarodek i zawiera
metabolity niezbędne dla jego rozwoju22.
Do zagnieżdżenia (implantacji) zarodka dochodzi zwykle w górnej części błony śluzowej macicy,
najczęściej na jej tylnej ścianie. Zazwyczaj proces ten zaczyna się szóstego dnia rozwoju23. W momencie
interakcji z endometrium blastocysta składa się z 100–250 komórek24. Niewątpliwie proces implantacji
ludzkiej blastocysty w endometrium jest „jednym z bardziej frapujących zjawisk fizjologii”25, jest on
wieloetapowy26, wymaga właściwie przygotowanej pod względem morfologicznym i czynnościowym błony
śluzowej macicy (endometrium), której jedyną funkcją jest zapewnienie właściwego zagnieżdżenia się
blastocysty i umożliwienie jej dalszego rozwoju aż do porodu. Zakłada „tolerancję” – dwóch genetycznie
tylko częściowo identycznych, a antygenowo – obcych tkanek. Jest to możliwe dzięki syntezie przez
endometrium specyficznych substancji białkowych i tworzeniu wyspecjalizowanych struktur
powierzchniowych. Czynniki te tworzą unikalne właściwości endometrium podczas tak zwanego „okna
implantacyjnego”, w którym jest ono zdolne do „przyjęcia” zarodka27. Tę zdolność określa się też
receptywnością endometrium, która może być większa lub mniejsza.
Endometrium rozwija się pod wpływem estrogenów i progesteronu – ostateczne przygotowanie do
implantacji następuje głównie w poowulacyjnej fazie wydzielniczej28. Przebieg i sukces implantacji zależy
więc od wzajemnego oddziaływania zarodka i błony śluzowej macicy (endometrium, doczesnej)29.
Zagnieżdżenie jest zwykle zakończone 12. dnia od zapłodnienia30. Udana implantacja = synchronizacja rozwoju blastocysty i błony
śluzowej macicy.
Mechanizm działania środków antykoncepcyjnych ze szczególnym uwzględnieniem
możliwego działania po zapłodnieniu
Preparaty hormonalne
Działanie hormonalnych preparatów antykoncepcyjnych jest warunkowane obecnością estrogenu (głównie
etylenoestradiolu) oraz odpowiedników progesteronu (syntetycznych gestagenów). Produkty te można
podzielić na zawierające estrogeny i gestageny: dwuskładnikowe tabletki antykoncepcyjne, plastry
antykoncepcyjne, hormonalne wkładki dopochwowe oraz zawierające jedynie gestageny: jednoskładnikowe
tabletki antykoncepcyjne, tzw. minitabletki gestagenne; implanty; hormonalne wkładki domaciczne;
iniekcje progestagenne; tabletki gestagenne stosowane w antykoncepcji postkoitalnej (awaryjnej, doraźnej,
tzw. Pigułki Po) po niezabezpieczonym stosunku płciowym. Mechanizm działania hormonalnych środków
antykoncepcyjnych jest złożony i wielokierunkowy31. Za główne działanie uważa się zatrzymanie owulacji
na skutek hamowania wydzielania gonadotropin FSH, a następnie estrogonu i LH (składnik progestagenny).
Jako dodatkowy mechanizm podaje się zmiany w śluzie szyjkowym (gestageny), które ograniczają
penetrację jajników przez plemniki, a także zmiany w błonie śluzowej macicy wskutek zahamowanego jej
rozwoju w fazie wzrostowej (estrogen) oraz zaburzenia dojrzewania w fazie wydzielniczej (gestagen).
Zmiany w endometrium wpływająna transport plemników, a także mogą potencjalnie utrudniać lub
uniemożliwić zagnieżdżenie zarodka w macicy. Składnik gestagenowy wpływa też na perystaltykę
jajowodów, kurczliwość i ruch rzęsek, może to potencjalnie przyspieszać lub opóźniać transport embrionu
i w konsekwencji utrudnić lub uniemożliwić jego implantację w macicy32.
Hormonalne preparaty dwuskładnikowe
Hormonalne preparaty dwuskładnikowe (tabletki, plastry, wkładki dopochwowe) zawierają obecnie bardzo
małe dawki hormonów. Głównie ze względu na liczne działania niepożądane 7-krotnie zmniejszono ilość
pierwotnie stosowanego w latach 60. XX w. estrogenu mestranolu z 0,15 mg do 0,02–0,035 mg
etynyloestradiolu, a ilość zawartego progestagenu obniżono ponad 60 razy, z około 10 mg do 0,075–0,15
mg, wprowadzono też nowe odpowiedniki progesteronu33. Z pewnością zwiększyło to bezpieczeństwo
stosowania tych środków, ale i też prawdopodobieństwo wystąpienia owulacji może być większe, zwłaszcza
przy niewłaściwym użyciu (na przykład pominięcie tabletki) lub przy współistnieniu innych czynników
zwiększających to ryzyko34. Przy zastosowaniu małych dawek sztucznych hormonów obserwuje się większe
stężenia progowe poziomu LH i FSH35, a także pewną aktywność jajników prowadzącą do rekrutacji
i rozwoju pęcherzyków jajnikowych. Można to łatwo dostrzec z użyciem ultrasonografu dopochwowego.
W najnowszych badaniach stwierdza się, że średni wzrost pęcherzyków jajnikowych u kobiet stosujących
antykoncepcję jest porównywalny do naturalnych cykli bez zastosowania środków antykoncepcyjnych (1,36
mm/dzień oraz 1,42 mm/dzień). Jedno z badań wykazało, że 30% cykli z zastosowaniem różnych doustnych
dwuskładnikowych hormonalnych preparatów antykoncepcyjnych zakończyło się owulacją36. W trakcie
innego badania owulacja wystąpiła w 12–28% cykli, w których dokładnie (bez pominięcia) podawano
dwuskładnikowe tabletki z 0,02 mg etylenoestradiolu37. W badaniu porównującym supresję jajników na
skutek podawania dwuskładnikowych tabletek i zastosowania wkładek dopochwowych stwierdzono u 61%
kobiet stosujących tabletki wzrost pęcherzyków powyżej 8 mm, a u 18% powyżej 18 mm38. Wzrost 86%
pęcherzyków ponad 10 mm jest inicjowany podczas comiesięcznej przerwy w podawaniu hormonów
w niskodawkowych preparatach dwuskładnikowych39. W jednym z badań dotyczących wpływu przerwy
w podawaniu dwuskładnikowych tabletek antykoncepcyjnych na supresję jajników na podstawie
przeprowadzonych obserwacji autorzy stwierdzają, że przy stosowaniu 7-dniowej przerwy zauważa się
większy wzrost pęcherzyków jajnikowych niż przy przerwie 5-dniowej lub podawaniu ciągłym. Z tego też
względu w posumowaniu stwierdzają, że 7-dniowa przerwa może zwiększyć prawdopodobieństwo owulacji
lub ciąży, szczególnie gdy dodatkowo zostaną pominięte tabletki w danym cyklu. W tym eksperymencie
uwzględniono również masę ciała badanych kobiet. U kobiet z większą wagą (BMI > 25 kg/m3)
zaobserwowano mniejsze hamowanie rozwoju pęcherzyków (w trakcie tego badania odnotowano owulacje
u dwóch kobiet na 23 o większej masie ciała)40. W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia owulacji
niektórzy postulują skrócenie okresu bez hormonów z 7 dni (5 owulacji na 49 kobiet) na 4 dni (1 owulacja
na 49 kobiet)41. W innym badaniu zaobserwowano, że ciągłe podawanie hormonów przez 84 dni
skuteczniej hamuje wzrost pęcherzyków jajnikowych (u 36 badanych kobiet żaden dominujący pęcherzyk
się nie rozwinął) w stosunku do podawania tradycyjnego (21/7 dni), gdzie u 8 na 36 kobiet zarejestrowano
obecnośćdominujących pęcherzyków (16,1 ± 3,3 mm), z czego 2 z nich owulowały42.
Z pewnością mniej wrażliwe na niektóre czynniki ryzyka wynikające z błędu ludzkiego (np. zapomnienie
tabletki) są plastry i wkładki dopochwowe, w których dodatkowo ze względu na drogę podania
biodostępność jest większa i nie zależy od czynności przewodu pokarmowego. Supresja jajników przy
zastosowaniu plastrów czy wkładek dopochwowych jest większa niż przy zastosowaniu tabletek43
Grubość endometrium jest porównywalna przy zastosowaniu tabletek, wkładek dopochwowych czy
plastrów44. Niektórzy autorzy sugerują, że większa zawodność w przypadku zastosowania tabletek
hormonalnych u młodych kobiet może wynikać z ich większej płodności45, co może oznaczać, że zawierają
one niewystarczające dawki hormonów docałkowitego zahamowania owulacji w ich wieku.
Zaprezentowane powyżej doniesienia sygnalizują, że przy stosowaniu dwuskładnikowych tabletek
antykoncepcyjnych, nawet bez pominięcia dawki, występuje ryzyko wystąpienia owulacji. Dlatego też
należałoby wziąć je pod uwagę w ocenie działania utrudniającego zagnieżdżenie zarodka, gdyż
w przypadku, gdy owulacja wystąpi, mechanizm ten potencjalnie może wystąpić. Jeśli dodamy do tego
ryzyko pominięcia tabletki, a według jednego z badań może się to zdarzyć u ponad 47% użytkowniczek46,
to inne mechanizmy, takie jak zagęszczenie śluzu szyjkowego, wpływ na perystaltykę jajowodów,
hamowanie wzrostu błony śluzowej macicy mogą mieć większy wpływ na skuteczność tej formy
antykoncepcji, niż to się zwykle zakłada.
Na ogół przyjmuje się, że w przypadku wystąpienia owulacji śluz szyjkowy, który pod wpływem
gestagenów staje się gęsty, dostatecznie zabezpieczy przed
ciążą, utrudniając penetrację plemnikom. Są jednak badania dotyczące wkładek domacicznych
z lewonorgestrelem, z których wynika, że kiedy owulacja zachodzi
(wkładki te hamują owulację w 10–50% cykli), śluz jest podobny do normalnego (takiego, jaki się
obserwuje w okresie owulacyjnym), gdy owulacja natomiast
jest zablokowana, śluz jest gęsty47. Brakuje podobnych danych odnoszących się do tabletek i nie wiemy,
czy w przypadku, kiedy wystąpi owulacja, zmiany w śluzie
całkowicie utrudnią transport spermy i czy na skutek tego zapłodnienie nie będzie w ogóle możliwe.
Szczególnie, że jajeczkowanie, ilość oraz struktura śluzu szyjkowego ułatwiającego transport plemników (wodnisty, przejrzysty, bardzo ciągliwy) ściśle zależy od stężenia
estrogenu, który jest wytwarzany przez dominujący pęcherzyk jajnikowy48.
Niektóre źródła podają, że w mechanizmach działania dwuskładnikowych preparatów hormonalnych małą
rolę odgrywają zmiany w endometrium (zahamowanie wzrostu), gdyż prawdopodobieństwo zapłodnienia
w trakcie stosowania tych środków jest bardzo małe49. Podaje się też, że z narastającym czasem ich
stosowania szansa na zajście w ciążę się zmniejsza50. Z drugiej strony niektórzy autorzy podręczników
akademickich stwierdzają, że jeśli mimo zastosowania tej formy antykoncepcji dojdzie do jajeczkowania,
to w wyniku jej działania na błonę śluzową macicy oraz śluz szyjkowy zajście w ciążę jest utrudnione,
a dopiero potrójne zabezpieczenie (owulacja, śluz, endometrium) daje wysoką skuteczność51.
Stosowanie dwuskładnikowych tabletek antykoncepcyjnych hamuje pełny wzrost błony śluzowej macicy,
wskutek czego endometrium staje się cienkie i płaskie. Grubość endometrium (łatwa do zaobserwowania)
jest ważnym znacznikiem jego receptywności (zdolności do przyjęcia zarodka). Im jest ono grubsze
(powyżej 10 mm zależność ta już nie jest taka istotna52), tym więcej implantacji przebiega prawidłowo,
zarówno w cyklach naturalnych, jak też w transferze embrionu do macicy, czy w sztucznej inseminacji
stosowanych w procedurach sztucznego rozrodu53 (na przykład przy grubości poniżej 7 mm obserwuje się
13,6%, a przy 10 mm 50% udanych implantacji w trakcie in vitro54). Są także doniesienia, że implantacja
zachodzi również przy cieńszym endometrium poniżej 6–7 mm, gdy zarodek jest „wysokiej jakości”55.
W procedurach zapłodnienia pozaustrojowego zwraca się także uwagę, że bez względu na „jakość zarodka”
implantacja nie zakończy się powodzeniem, jeżeli tkanka endometrialna nie jest „gościnna” wobec
blastocysty i „gotowa” na implantację56.
W badaniach porównujących supresję jajników po podaniu doustnej antykoncepcji i wkładek
dopochwowych sprawdzano także wpływ tych środków na grubość endometrium. W tych eksperymentach
endometrium nie zmieniało się, przyjmując średnią grubość 4,1 ± 1,4 mm (tabletki) vs 4,1 ± 1,6 mm
(wkładki dopochwowe), niezależnie od tego, jak duża była czynność jajników (wzrost pęcherzyków
jajnikowych)57. W innym badaniu porównującym supresję jajników między konwencjonalnym
podawaniem tabletek (21 dni + 7 dni przerwy) i 3 × 28 dni bez przerwy (84 dni) zaobserwowano
zmniejszoną grubość endometrium na stałym poziomie 3–5 mm. Nie stwierdzono znaczących różnic
w grubości endometrium między tymi dwoma schematami podawania58. W innym badaniu, po 3
miesiącach stosowania tabletek, wielkość i ilość gruczołów macicznych została znacząco zredukowana, a po
13 miesiącach u 63% użytkowniczek zarejestrowano zanik endometrium (atrofię)59. Są także inne
doniesienia, które potwierdzają fakt hamowania wzrostu endometrium przy zastosowaniu niskodawkowych
dwuskładnikowych tabletek antykoncepcyjnych i utrzymywania jego grubości na stałym poziomie 4,1 ± 1,6
mm, porównywalnym do endometrium menstruacyjnego 3,7 ± 1,5 mm; endometrium to jest wyraźnie
cieńsze od występującego w naturalnych cyklach: 11 ± 2 mm w późnej fazie folikularnej, 12 ± 2,3 mm
w późnej fazie lutealnej60. Z powyższych danych wynika, że preparaty dwuskładnikowej antykoncepcji
hormonalnej w sposób znaczący hamują wzrost i dojrzewanie błony śluzowej macicy. Może to potencjalnie
utrudniać lub uniemożliwiać implantację zarodka,
gdyż właściwie przygotowane endometrium należy do niezbędnych warunków jej udanego zakończenia.
Należałoby rozważyć, a także sprawdzić, czy większa skuteczność tych produktów wynikająca z dłuższego stosowania nie jest konsekwencją jednoczesnego nasilenia
zmian zanikowych w błonie śluzowej macicy, które
narastają z czasem.
Niektórzy producenci dwuskładnikowych hormonalnych preparatów antykoncepcyjnych podają informację
o możliwym działaniu przeciwzagnieżdżeniowym zarówno w ulotkach, jak i w materiałach reklamowych.
Istnieją też inni, którzy nic nie piszą na ten temat lub podana informacja jest niepełna albo niezrozumiała
dla pacjentki61. W ulotkach bardzo wiele miejsca poświęca się dokładnemu poinformowaniu pacjenta
o sposobie przyjmowania preparatu, gdyż ma to istotny
wpływ na jego skuteczność. W przypadku kiedy pacjentka pominie jedną lub dwie tabletki w zależności od
fazy cyklu, producenci nie dają gwarancji na skuteczne
działanie antykoncepcyjne, sugerując zastosowanie dodatkowej metody barierowej. Oznacza to, że dawki
hormonów zastosowane w tych środkach są graniczne
i nieprzyjęcie tabletki może spowodować wystąpienie owulacji.
Wiemy też, że kobiety stosujące antykoncepcję zachodzą w ciążę, co oznacza, że żaden z możliwych
mechanizmów jej zapobiegania nie zadziałał, w wyniku czego wystąpiła owulacja i implantacja. Podaje się,
że statystycznie 8–9 na 100 kobiet korzystających z doustnej antykoncepcji hormonalnej w pierwszym roku
stosowania zajdzie w ciążę62. W jednym z badań przeprowadzonych w Anglii podaje się, że dla pięciu
z siedmiu kobiet, które zaszły w ciążę w trakcie stosowania tabletek
antykoncepcyjnych, zawodność tej metody wynikała z pominięcia jednej lub więcej tabletek bądź
niezastosowania dodatkowego zabezpieczenia podczas zaburzeń
żołądkowo-jelitowych63. Biorąc pod uwagę wcześniejsze dane o możliwości wystąpienia owulacji na
poziomie 12–30% cykli można przypuszczać, że niesprzyjające
implantacji zmiany w endometrium mogły stać się przyczyną straty zarodka. Takie sugestie zostały również
opublikowane na podstawie udokumentowanego pojedynczego przypadku64.
Implanty
U kobiet stosujących implanty zawierające gestageny częściowo zostaje zahamowana owulacja,
w pierwszym roku owuluje około 10% kobiet, później owulacja może zachodzić w 30–70% cykli. Podaje
się, że preparaty te działają główne poprzez wpływ na jakość śluzu oraz na endometrium. Obserwuje się
także zmiany zanikowe w endometrium, które mogą teoretycznie hamować implantację65.
Niektóre badania wykazują, że zastosowanie implantów prowadzi do znacznego hamowania wzrostu
endometrium. W jednym z nich zaobserwowano zmniejszoną grubość endometrium poniżej 8 mm nawet
w cyklach owulacyjnych (20%). Zmiany w strukturze i unaczynieniu endometrium, oceniane
histeroskopowo, występowały we wszystkich cyklach (bezowulacyjnych i owulacyjnych). W próbkach
poddanych badaniu histologicznemu zauważono zmiany zanikowe nabłonka, nacieki zapalne, zmniejszenie
ilości i wielkości gruczołów. Autorzy badania sugerują, że wspomniane zmiany oraz hamowanie owulacji (u
80% kobiet) mogą mieć udział w skuteczności omawianej metody66.
Jest to jedna z najmniej zawodnych metod, której skuteczność teoretyczna jest równa praktycznej i wynosi
0,05%67. Tak wysoka efektywność podobna do wkładek domacicznych przy niepełnym hamowaniu
owulacji i głębokich zmianach w endometrium może świadczyć o tym, że mechanizmy działania po
zapłodnieniu
mogą mieć w niej rzeczywisty udział.
Minitabletki gestagenne
Podaje się, że 40–50% kobiet przyjmujących tabletki zawierające małe dawki gestagenu (tzw. minipigułki,
minitabletki) owuluje i miesiączkuje regularnie68.
Według innych autorów obserwuje się normalną owulację w 18–84% cykli, jak również wzrost pęcherzyka
jajnikowego z następczą niewydolnością ciałka żółte-
go, wzrost pęcherzyka bez owulacji czy też całkowite zahamowanie owulacji69. Autorzy innych
podręczników akademickich również podają, że u części kobiet stosujących ten rodzaj antykoncepcji
występuje owulacja70. Zmiany w endometrium mogą być różne – od atrofii (zaniku) poprzez zburzenia
wydzielania, do nieregularnego wydzielania albo też zostają zachowane właściwe funkcje błony śluzowej.
Zmiany te mogą nie sprzyjać implantacji zarodka71. Niektórzy autorzy sugerują, że głównym
mechanizmem odpowiadającym za działanie antykoncepcyjne są zmiany w śluzie szyjkowym oraz podają,
że prawdopodobnie tabletki te mogą też utrudniać zagnieżdżenie zarodka, ze względu na niekorzystne
zmiany w błonie śluzowej macicy72. Zmiany w śluzie utrudniające penetrację plemnikom są krótkotrwałe,
dlatego zaleca się przyjmować minitabletki o stałej porze dnia, a każda zwłoka w przyjęciu tabletek
zmniejsza ich skuteczność. Producenci wskazują na konieczność zastosowania dodatkowego zabezpieczenia
przy opóźnieniu przyjęcia minitabletki dłuższym niż 12 h. Nie udało się znaleźć badań, które sprawdzałyby
i potwierdzały skuteczność mechanizmu antykoncepcyjnego opartego jedynie na zmianach w gęstości śluzu
szyjkowego.
Preparaty hormonalne mogą wpływać na czynności jajowodów i w konsekwencji zaburzać transport
zarodka. Uważa się, że główną przyczyną ciąż pozamacicznych jest zaburzony transport jajowodowy.
Stosowanie preparatów hamujących owulację zmniejsza ilość ciąż pozamacicznych. Więcej ciąż
pozamacicznych zauważa się u kobiet stosujących minitabletki niż tabletki dwuskładnikowe73 (i
nawet więcej niż przy stosowaniu wkładek domacicznych zawierających progestagen), co może przemawiać
za tym, że zaburzenie transportu jajowodowego może też mieć swój udział w działaniu minitabletek74.
Podaje się, że minipigułki są bardziej zawodne od tabletek dwuskładnikowych w praktycznym użyciu75,
choć brak dokładnych badań dla minipigułek76. W świetle zgromadzonych danych, pomimo że w ostatnim
czasie nie wykonuje się zbyt wielu badań na temat sposobu działania minitabletek gestagennych, nie można
wykluczyć, że metoda ta jest całkowicie wolna od wpływu na proces zagnieżdżenia zarodka w macicy.
Iniekcje progestagenne
Główne działanie iniekcji progestagennych polega na zahamowaniu owulacji, dodatkowo powodują także
zmiany w śluzie szyjkowym i endometrium77 oraz mogą wpływać na czynność jajowodów78. W czasie ich
stosowania stężenie FSH i LH zmniejsza się, a pik LH nie występuje. Obniżenie FSH nie jest tak znaczne,
jak podczas podawania dwuskładnikowych tabletek hormonalnych. Nie dochodzi do całkowitego
ograniczenia folikulogenezy jajnikowej, a obserwowane stężenia estrogenów odpowiadają ilości
obserwowanej we wczesnej fazie folikularnej79. Zmiany w błonie śluzowej macicy są dość głębokie.
Endometrium staje się cienkie, jest w zaniku80, co teoretycznie może uniemożliwić implantację81.
Ze względu na zmiany zanikowe w endometrium i możliwość wystąpienia owulacji, o czym świadczą
przypadki zajścia w ciążę przy zastosowaniu tej metody, szacowane na 3%82, można przypuszczać, że może
wystąpić działanie przeciwzagnieżdżeniowe. Na podstawie zgromadzonych badań z całą pewnością nie
można tego działania wykluczyć.
Wkładki domaciczne
Na temat mechanizmów działania wkładek domacicznych zdania są podzielone, zagadnienie to budzi wiele
kontrowersji. Niektórzy autorzy uważają, że jest dużo wystarczających dowodów stwierdzających, że
wkładki mogą utrudniać bądź uniemożliwiać implantację zarodka poprzez stworzenie niekorzystnych
warunków w macicy83. Zaburzają też funkcje i transport spermy w macicy i jajowodach.
Trudno jest odpowiedzieć na pytanie, w jakim stopniu zapłodnienie jest przez to upośledzone. Nie można
także dokładnie ocenić, jaki wkład w dużą skuteczność
antykoncepcyjną wkładek może mieć działanie po zapłodnieniu. Dane są ubogie, a badania nad
mechanizmami działania wkładek domacicznych są w ostatnich
dwudziestu latach bardzo rzadko prowadzone84.
Wkładki domaciczne mogą wpływać na owulację, transport i jakość spermy, zapłodnienie, transport
embrionu w jajowodach i implantację. Podaje się, że kobiety stosujące wkładki z miedzią owulują normalnie, a w przypadku zastosowania wkładek
z lewonorgestrelem wpływ na owulację jest raczej znikomy i nie odgrywa
dużej roli u wielu kobiet, które owulują prawidłowo85. Niektóre badania sugerują blokowanie owulacji
w przypadku wkładek z hormonem od 10 do 15% cykli86,
według innych 25–50%87.
Wszystkie wkładki działają toksycznie na plemniki88 przez wywołanie stanu zapalnego w macicy89, przy
czym uważa się, że działanie to jest silniejsze przy zastosowaniu wkładek z miedzią90.
Niektórzy wskazują, że stan zapalny macicy upośledza zdolność plemników do zapłodnienia komórki
jajowej91, inne badania nie potwierdzają tego, wykazując,
że zostaje zaburzona ruchliwość plemników, a nie ich zdolność do zapłodnienia92. Wkładka
z lewonorgestrelem może dodatkowo utrudniać penetrację spermy poprzez zmiany w śluzie szyjkowym93.
Nie musi to być jednak ich kluczowe działanie, ponieważ inne badania kobiet z hormonalną wkładką
wskazują, że jakość śluzu zależy od czynności jajników, w przypadku cykli owulacyjnych (według
Stanforda 69% z cykli owulacyjnych94) zaobserwowany śluz miał korzystny wpływ na transport spermy95,
natomiast wkładki z miedzią wprost przeciwnie powodują, że jony miedzi koncentrują się w śluzie
szyjkowym i mają znaczący wpływ na ruchliwość plemników96. Atrofia błony śluzowej macicy może też
zmniejszać przeżywalność plemników w drogach rodnych kobiety97. Z pewnością u kobiet stosujących
wkładki domaciczne liczba i jakość plemników docierających do bańki jajowodu, gdzie na ogół dochodzi
do zapłodnienia jest zmniejszona. Nie wiadomo jednak, czy pozostała ilość plemników nie jest
wystarczająca do zapłodnienia komórki jajowej98.
Wkładki zawierające miedź mogą też działać toksycznie na komórkę jajową, jak również na wczesne
stadium embrionu, zaraz po zapłodnieniu. Może to sugerować, że jony miedzi rozprzestrzeniają się także
w jajowodach, gdzie osiągają takie samo stężenie jak w macicy99. Niektóre badania wykonywano w celu
sprawdzenia bezpośredniego wpływu wkładek na wczesny rozwój embrionu. Na ogół stwierdzano w nich
właściwy rozwój zarodka, chociaż też zaobserwowano przypadki zaburzeń100.
Wkładki mogą przyspieszać lub zwalniać transport embrionu w jajowodach, jak również zaburzać
wydzielanie płynów w jajowodach101. Te zawierające miedź powodują miejscowy stan zapalny błony
śluzowej macicy102, co może uniemożliwiać implantację zarodka103, blokują receptory progesteronowe104,
utrudniając przemianę lutealną.
Endometrium u kobiet z wkładką hormonalną jest cienkie (ok. 4 mm po 4–6 miesiącach od założenia, 10.
dnia od początku cyklu105), obserwuje się jego zmiany zanikowe106, a gruczoły wydzielnicze nie występują. Komórki nabłonka są nieaktywne, zostają
zablokowane receptory progesteronowe oraz estrogenowe, przez
co błona śluzowa macicy staje się niewrażliwa zarówno na estradiol, jak i na progesteron.
Podobnie jak w przypadku wkładek z miedzią występuje w czasie ich stosowania miejscowy stan zapalny
z dużą liczbą leukocytów107. Stan błony śluzowej w obu rodzajach wkładek nie sprzyja zatem implantacji
zarodka. Powstałe w endometrium zmiany cofają się w ciągu 2–6 miesięcy po usunięciu z macicy wkładki
z lewonorgestrelem108.
Założenie wkładki zawierającej jony miedzi we wczesnej fazie lutealnej (do pięciu dni po stosunku
seksualnym109, ale podaje się też, że można ją zastosować 5 do
10 dni od środka cyklu110, co oznacza więcej niż pięć dni po stosunku) jest bardzo skuteczną metodą
stosowaną w antykoncepcji doraźnej, osiągającą 99% skuteczności111. Na podstawie wysokiej
efektywności dopuszcza się domniemanie, że działanie przeciwzagnieżdżeniowe odgrywa kluczową rolę
w tym zastosowaniu112.
Zwraca się też uwagę na to, że liczba ciąż pozamacicznych jest większa u kobiet stosujących wkładki (1 na
6–8) niż u niestosujących (1 na 20). Tłumaczy się to tym,
że wkładki skuteczniej chronią przed ciążą, jeśli implantacja zachodzi w macicy, niż kiedy miałaby zajść
w jajowodach, co oznaczałoby, że część embrionów osiąga
jamę macicy, lecz nie może się zagnieździć113. Z drugiej strony założenie to może być obarczone błędem,
gdyż stan zapalny wywołany wkładką może obejmować
także jajowody (szczególnie przy wkładkach z miedzią), tym samym utrudniając lub uniemożliwiając
implantację embrionu w jajowodzie we wczesnym stadium
rozwoju, czym jednocześnie mogą się przyczyniać do jego zniszczenia114.
Inne badania z lat 80. XX w. wskazują, że gonadotropinę kosmówkową hCG wytwarzaną przez embrion
wykrywa się w mniej niż 1% cykli (0,7%), z czego wynikałoby, że znaczący mechanizm działania zachodzi
przed implantacją115. Obecnie stosowane metody analityczne oznaczania hCG nie pozwalają na
wcześniejsze jej wykrycie niż 7. dnia od zapłodnienia, z tego też względu jej obecność nie powinna być
używana jako wskaźnik zapłodnienia czy wczesnej straty embrionów w trakcie implantacji, ponieważ straty
zarodków mogą nastąpić między zapłodnieniem a dniem, w którym jest możliwe oznaczenie hCG116.
Skuteczność (% kobiet zachodzących w ciążę w pierwszym roku stosowania) w przypadku zastosowania
wkładki z lewonorgestrelem, z użyciem perfekcyjnym, jak i typowym, wynosi 0,2%, a w przypadku
wkładki z miedzią 0,6% dla perfekcyjnego i 0,8% dla praktycznego117. Duża kliniczna skuteczność tych
metod pozwala przypuszczać, że może mieć w niej udział również efekt antyimplantacyjny, bowiem nawet
jeśli będzie znaczący udział działania przed zapłodnieniem, to jednak ostatecznie o dużej skuteczności
zadecyduje działanie po zapłodnieniu. Brak obecności hCG w ostatnich badaniach wskazywałby na dużą
stratę embrionów zanim dotrą do macicy, jak również na działania destrukcyjne na plemniki i komórkę
jajową. Przypuszcza się, że wkładki domaciczne zawierające miedź wykazują bezpośrednie działanie
toksyczne na embrion lub wynikające ze stanu zapalnego.
Wkładki z lewonorgestrelem natomiast bardziej zaburzają transport embrionu w jajowodach oraz
utrudniają jego implantację w macicy. Założenie to jest oparte
na wielu ewidentnych dowodach, dlatego też pacjenci powinni być informowani o możliwym działaniu
wkładek po zapłodnieniu118. Ma to bardzo duże znaczenie
przy udzielaniu konsultacji kobietom, które rozważają zastosowanie wkładek domacicznych, szczególnie
tym, które mogą się nie zgadzać na zastosowanie metod z udziałem mechanizmów po zapłodnieniu.
Antykoncepcja doraźna
Najwięcej kontrowersji odnośnie do działania przeciwzagnieżdżeniowego wywołuje stosowanie
antykoncepcji doraźnej po stosunku do 72 h (lewonorgestrel w wysokiej dawce) oraz do 120 h (uliprystal)
lub do 5 dni po owulacji (wkładkidomaciczne zawierające miedź), a także metoda Yuzpe do 72 h
(preparaty zawierające etylenoestradiol oraz gestageny) .
Metoda Yuzpe może hamować lub opóźniać owulację po podaniu w pierwszej połowie cyklu (przed
owulacją). Wymienia się także inne mechanizmy jej działania, takie jak: wpływ na czynności ciałka żółtego, gęstość śluzu, transport spermy, komórkę jajową lub
embrion, a także bezpośrednie hamowanie zapłodnienia119.
Nie wszystkie te działania zostały potwierdzone klinicznie, lecz badania statystyczne skuteczności tej
metody wskazują, że muszą działać dodatkowe mechanizmy poza wpływem na owulację120. Część badań wykazuje zmiany biochemiczne w endometrium, chociaż
są też takie, które nie potwierdzają takiego działania121.
Nie można jednak wykluczyć, że wpływ na endometrium może odgrywać wtórną rolę w mechanizmie
działania tego typu antykoncepcji122.
W antykoncepcji doraźnej stosuje się lewonorgestrel w dużej dawce, przyjmowany jeden raz po 1,5 g lub 2
razy po 0,75 g co 12 h. Jako główny jej mechanizm
działania podaje się opóźnienie owulacji, lecz w przypadku dojrzałego pęcherzyka jajnikowego efekt ten
jest niewielki123. Autorzy podręczników do ginekologii oraz farmakologii donoszą, że mogą działać także
inne mechanizmy124. Zaznaczają wpływ tego produktu na perystaltykę jajowodów125, a tym samym na
transport embrionu do macicy126, a także wskazują na zaburzenie działania ciałka żółtego podtrzymującego
wczesną ciążę 127. Mechanizmy te mogą utrudniać implantację.
Odnośnie do bezpośredniego wpływu tej formy antykoncepcji na właściwości
endometrium zdania naukowców są podzielone. Niektórzy autorzy utrzymują, że lewonorgestrel może
powodować zmiany w błonie śluzowej macicy, na skutek czego
zagnieżdżenie zarodka może być utrudnione128. Inni natomiast podają, że dokładny mechanizm działania
tej formy antykoncepcji nie jest wyjaśniony129 i nie ma jednoznacznych badań wykazujących jej istotny klinicznie wpływ na hamowanie implantacji przez
bezpośrednie oddziaływanie na błonę śluzową macicy130. W żadnym
badaniu jednak nie wykluczono takiej możliwości. Amerykańska Agencja Leków (FDA) podaje, że
przypuszcza się, że preparat ten zapobiega owulacji i zapłodnieniu
(poprzez wpływ na jajowodowy transport spermy i/lub komórki jajowej) oraz dodatkowo może hamować
implantację (poprzez zmiany w endometrium) – „is believed
to act as an emergency contraceptive principally by preventing ovulation or fertilization (by altering tubal
transport of sperm and/or ova). In addition, it may inhibit
implantation (by altering the endometrium)”131. Producent preparatu dopuszczonego do obrotu na rynek
polski (1 × 1,5 g lewonorgestrelu) w ulotce przeznaczonej dla
pacjentki informuje się, że działa on „poprzez hamowanie uwalniania komórki jajowej przez jajniki;
uniemożliwienie zapłodnienia już uwolnionej komórki jajowej; lub zapobieganie zagnieżdżeniu się
zapłodnionej komórki jajowej w błonie śluzowej macicy”132. Należy wyjaśnić, co dokładnie oznacza często
używane pojęcie: „zapłodniona komórka jajowa”. Stosowanie tego terminu w znaczeniu „zarodek” może wprowadzać w błąd
użytkownika tych produktów, ponieważ sugeruje, że implantacji ulega jakaś forma komórki jajowej, a nie nowa istota ludzka (zarodek/embrion/blastocysta – mający
100–200 komórek). Tak samo w opisach odnoszących się do
transportu zarodka w jajowodzie stosuje się tę niejednoznaczną nazwę.
Podjęto próbę oszacowania skuteczności tego produktu przy założeniu, że działanie lewonorgestrelu
w antykoncepcji doraźnej polega jedynie na niedopuszczeniu
do zapłodnienia. Jeśli zostałby on podany przed owulacją niezwłocznie po stosunku, to jego skuteczność
powinna wynosić 90%, a po podaniu po 72 h jedynie 16%. Jeśli
przyjmie się, że zaburza owulację, jego skuteczność powinna wynosić 49% przy podaniu niezwłocznym
i tylko 8% po podaniu po 72 h. Tę rozbieżność od deklarowanej
skuteczności (do 84% do 72 h) tłumaczy się tym, że albo skuteczność kliniczna jest dużo mniejsza od
podanej, albo że działają inne mechanizmy poowulacyjne (transport jajowodowy, wpływ na implantację)133. Inni wyliczają, że 5 tabletek na 100 może zadziałać
przeciwzagnieżdżeniowo134. Niektórzy autorzy sugerują możliwość
wydłużenia stosowania lewonorgestrelu do 120 h po stosunku135.
W ostatnim czasie pojawiły się doniesienia, że lewonorgestrel nie hamuje implantacji zarodka.
W badaniach in vitro zaobserwowano, że w przeciwieństwie do działania modulatorów receptorów
progesteronowych (mifepryston) lewonorgestrel nie wywiera wyraźnego i bezpośredniego wpływu na
endometrium136. Wykazuje się również brak działania tego produktu, kiedy zostanie podany po
zapłodnieniu137. Na podstawie dostępnego piśmiennictwa nie można jednak całkowicie wykluczyć
możliwego wpływu tej formy antykoncepcji na transport jajowodowy i proces implantacji zarodka.
Według niektórych autorów wyraźna zależność skuteczności od czasu podania liczonego od stosunku
(najwyższa do 24 h po stosunku138) pozwala sądzić, że jest
mało prawdopodobny mechanizm związany z zaburzeniem procesu implantacji przy zastosowaniu
lewonorgestrelu. Jeśli ta forma antykoncepcji hamowałaby implantację, to zwłoka w podaniu tego środka nie zmniejszałaby skuteczności, o ile byłby on podany przed
implantacją139. Ten sam autor uważa jednak, że powinno
się informować kobiety o tym, że preparat ten działa głównie przez opóźnienie owulacji, a czasami może
zahamować implantację zarodka w macicy („to make an
informed choice, women must know that ECPs-like all regular hormonal contraceptives... prevent
pregnancy primarily by delaying or inhibiting ovulation and
inhibiting fertilization, but may at times inhibit implantation of a fertilized egg in the endometrium”140.
Preparat ten nie działa po zakończonej implantacji141.
Uliprystal (30 mg) stosuje się w jednorazowej dawce do 120 h po stosunku. Podaje się, że główny
mechanizm jego działania polega na blokowaniu i hamowaniu
owulacji, nawet gdy wystąpi nagłe zwiększenie stężenia LH142. Uważa się, że uliprystal dużo skuteczniej
hamuje owulację niż lewonorgestrel, podany 48 h przed
owulacją hamuje 60% cykli, lewonorgestrel natomiast tylko 12%143. Nie można wykluczyć jego wpływu na
implantację, gdyż poprzez blokowanie receptorów progesteronowych w macicy sprawia, że nie są syntetyzowane proteiny konieczne do rozpoczęcia
i podtrzymania ciąży144. Niektórzy wskazują, że takiego działania nie
można wykluczyć, zwłaszcza gdy produkt ten zostanie podany 72–120 h po stosunku145. 10–100 mg
uliprystanu, podane w fazie poowulacyjnego wzrostu endometrium może zredukować jego grubość, opóźnić
dojrzewanie histologiczne, zahamować zależne od progesteronu zmiany w endometrium146. Uliprystal ma
taki sam mechanizm działania, jak mifepryston (pigułka aborcyjna RU486), którego działanie
antyimplantacyjne zostało udowodnione w wielu badaniach147.
Progesteron to kluczowy hormon regulujący właściwy przebieg procesu implantacji. Zablokowanie jego
działania może uniemożliwić zagnieżdżenie blastocysty poprzez wpływ na czynność ciałka żółtego, na
funkcje wydzielnicze błony śluzowej macicy i na środowisko wewnątrz jajowodów. W miejscu implantacji
zarodka fibroblasty endometrium ulegają morfologicznym i biochemicznym przemianom, formułując
tkankę doczesnową, która odpowiada za ochronę i odżywianie zagnieżdżającego się zarodka. Obok gonadotropiny wydzielanej przez zarodek głównym czynnikiem
odpowiadającym za opisany proces jest progesteron148. Zahamowanie jego działania w tym stadium może zahamować proces implantacji. Biologiczny
okres półtrwania uliprystalu w organizmie kobiety wynosi
32,4 ± 6,3 h149, może to mieć duże znaczenie w złożonym procesie implantacji zarodka, którego pomyślne
zakończenie jest uwarunkowane synchronizacją rozwoju
blastocysty i endometrium.
Z pewnością większe jest prawdopodobieństwo, że działanie po zapłodnieniu wystąpi w przypadku
zastosowania uliprystalu niż lewonorgestrelu. W przypadku
uliprystalu bardziej prawdopodobne jest wystąpienie tego mechanizmu, jeśli preparat zostanie podany po
owulacji (jeśli doszło wcześniej do zapłodnienia).
Czynniki zwiększające ryzyko działania antyimplantacyjnego
Na biologiczne działanie, jakie mogą powodować opisywane środki antykoncepcyjne, ma wpływ wiele
czynników. Zależy ono od grupy etnicznej, indywidualnych cech poszczególnych kobiet (wrażliwość
jajników i macicy na hormony), nawet u tej samej kobiety może to się zmieniać z wiekiem lub ze zmianą
warunków życia. Działanie przeciwzagnieżdżeniowe może teoretycznie ujawnić się przy zastosowaniu
preparatów hormonalnych, modulatorów receptorów progesteronowych i wkładek domacicznych. Wiemy,
że w niektórych preparatach ryzyko tego działania jest większe. Szczególnie przy zastosowaniu metod,
w których jednocześnie występuje niepełne hamowanie owulacji oraz zmiany w śluzówce macicy
utrudniające proces implantacji zarodka. Trzeba się więc liczyć z takim działaniem.
Ryzyko działania przeciwzagnieżdżeniowego mogą zwiększyć następujące czynniki: rodzaj preparatu,
głównie ze względu na różny stopień niepełnego hamowania owulacji oraz różne nasilenie zmian w błonie
śluzowej macicy; niedokładność stosowania środka (pominięcie tabletek zwiększa szansę wystąpienia
owulacji); długość stosowania preparatu (im dłużej się stosuje preparaty hormonalne, tym bardziej nasilają
się niekorzystne zmiany w endometrium); stopień płodności kobiety związany z wiekiem, wyraźnie
zmniejszający się po 30. roku życia (u młodszych kobiet występuje większe ryzyko wystąpienia owulacji);
indywidualna wrażliwość narządów kobiecych na działanie poszczególnych hormonów; tryb życia, dieta,
masa ciała; przyjmowanie innych leków (intensyfikacja przemian wątrobowych i interakcje); zaburzenia
żołądkowo-jelitowe (w przypadku preparatów doustnych może zmniejszyć się biodostępność składników
czynnych).
Największe prawdopodobieństwo wystąpienia działania utrudniającego implantację występuje w przypadku
zastosowania wkładek domacicznych i implantów, w dalszej kolejności minitabletek i iniekcji, a następnie
tabletek dwuskładnikowych. W antykoncepcji doraźnej uważa się, że jest większe ryzyko wystąpienia
takiego działania podczas użycia wkładek domacicznych z miedzią i uliprystalu.
Podsumowanie
Na podstawie dostępnego piśmiennictwa i przeprowadzonych badań nie można z całą pewnością
wykluczyć działania przeciwzagnieżdżeniowego podczas stosowania niektórych metod
antykoncepcyjnych. Natomiast jest zbyt mało danych, by oszacować dokładnie jego udział ilościowy w
mechanizmach działania poszczególnych produktów. Jest to tym bardziej utrudnione, że mechanizm ten
może zajść dopiero wtedy, gdy inne wcześniej zawiodą. Z pewnością udział ten jest większy w metodach,
w których u części kobiet zachodzi owulacja lub jest wysokie ryzyko, że może ona wystąpić przy
jednoczesnych trwałych zmianach w endometrium, utrudniających lub uniemożliwiających zagnieżdżenie
zarodka.
Z pewnością nie należy przyjmować skrajnych stanowisk, w których jedne zakładają, że działanie takie
nie występuje lub traktuje się je marginalne, nie informując o tym pacjentek w sposób należyty, z góry
zakładając, że nie jest to dla nich ważne. W świetle badań okazuje się, że większość kobiet (75%)
chciałaby o takim działaniu wiedzieć. Inne podejście uwypukla działanie przeciwzagnieżdżeniowe, co
wynika bardziej ze zrozumiałej chęci podkreślenia statusu ludzkiego embrionu (któremu powinna
przysługiwać moralna i prawna ochrona) niż z dostępnych badań, które są raczej ubogie i wymagają
pogłębienia. Można przypuszczać, że gdyby więcej osób domagało się rzetelnej wiedzy z tego zakresu,
zwiększyłaby się liczba przeprowadzanych analiz, badania takie są jednak utrudnione ze względów
etycznych. Niemniej jednak trzeba brać pod uwagę przesłanki, które wynikają z posiadanych doniesień
naukowych i poszukiwać takich metod badawczych, które będą etycznie akceptowane (tzn. w trakcie ich
wykonywania zarodki ludzkie nie będą niszczone). Zaprezentowane tu zagadnienia wymagają dalszego
pogłębienia. Przedstawione dane wskazują, że nie tylko teoretycznie, ale też praktycznie niektóre obecnie
stosowane metody antykoncepcyjne mogą wpływać pośrednio lub bezpośrednio na wczesny rozwój
zarodka ludzkiego.
Najbardziej zasadne wydaje się przyjęcie stanowiska, że nie można uznać z całkowitą pewnością, że
hormonalne środki antykoncepcyjne, wkładki domaciczne modulatory receptorów progesteronowych są
wolne od działania w pierwszym etapie życia ludzkiego, o czym należałoby uczciwie informować osoby,
które rozważają ich zastosowanie. Brak informacji o potencjalnym działaniu pozazapłodnie niowym
świadczyłby o wielkiej ignorancji wobec niemałej liczby pacjentów (około 40%), którzy z powodów
osobistych, naukowych, moralnych lub religijnych uzna ją za początek życia ludzkiego moment
zapłodnienia i dla których zastosowanie metod mogących prowadzić do zniszczenia embrionu może być
nieakceptowane.
Pobierz artykuł w formacie pdf
Powered by TCPDF (www.tcpdf.org)