Osiem powodów, dla których warto stosować tamsulosynę

Transkrypt

26
Osiem powodów, dla których warto stosować tamsulosynę w leczeniu łagodnego rozrostu stercza u pacjenta z towarzyszącym nadciśnieniem tętniczym
A. Tykarski, K. Kostka-Jeziorny
Osiem powodów, dla których warto stosować tamsulosynę
w leczeniu łagodnego rozrostu stercza u pacjenta
z towarzyszącym nadciśnieniem tętniczym
Eight reasons for using tamsulosine in patients with benign prostatic hyperplasia and arterial
hypertension
Dr n. med. Katarzyna Kostka-Jeziorny
Prof. dr hab. n. med. Andrzej Tykarski
Katedra i Klinika Hipertensjologii, Angiologii i Chorób Wewnętrznych, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
Kierownik Katedry i Kliniki: prof. dr hab. n. med. Andrzej Tykarski
POWÓD 1.
CZĘSTE WSPÓŁISTNIENIE NADCIŚNIENIA TĘTNICZEGO
I ŁAGODNEGO ROZROSTU GRUCZOŁU KROKOWEGO
Nadciśnienie tętnicze jest najbardziej rozpowszechnioną chorobą układu sercowo-naczyniowego. Do największych programów epidemiologicznych ostatnich lat oceniających rozpowszechnienie nadciśnienia tętniczego w Polsce należą badania NATPOL 2011 (Nadciśnienie Tętnicze w Polsce plus zaburzenia lipidowe i cukrzyca; 2011)
oraz WOBASZ (2002–2005) [1, 2]. Wynika z nich, że nadciśnienie tętnicze dotyczy
32–36% populacji dorosłych i wzrasta wraz z wiekiem. W pewnym uproszczeniu
można oszacować, że 1/2 mężczyzn po 50. r.ż. ma nadciśnienie i odsetek ten wzrasta
do 2/3 po 65. r.ż.
Występowanie łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (BPH, benign prostatic hyperplasia) również wzrasta wraz z wiekiem. Szacuje się, że ok. 50% mężczyzn po 50.
r.ż., 60% po 60. r.ż. i 80% po 70 r.ż. wykazuje histologiczne cechy rozrostu stercza,
natomiast objawy kliniczne występują u 30% mężczyzn po 65. r.ż. [3].
Pomijając ewentualny związek patogenetyczny między tymi dwiema chorobami,
nadciśnienie tętnicze często współistnieje z przerostem gruczołu krokowego. Można
przyjąć, że ok. 30% osób w wieku podeszłym cierpi jednocześnie na obie choroby.
Co więcej, objawy zespołu dolegliwości ze strony dolnych dróg moczowych (LUTS,
lower urinary tract symptoms), charakterystyczne dla łagodnego przerostu stercza,
mogą się przyczyniać do nasilenia nadciśnienia tętniczego na skutek zwiększenia aktywności adrenergicznej [4] oraz nasilenia związanych z nim powikłań wieńcowych
[5]. Zauważono również, że mężczyźni z chorobą niedokrwienną serca dwukrotnie
częściej cierpią na LUTS i BPH, co sugeruje tło naczyniowe tych chorób [6].
Vol. 7/Nr 4(25)/2014
POWÓD 2.
ZMIENIAJĄCE SIĘ ZASADY LECZENIA NADCIŚNIENIA
TĘTNICZEGO OSŁABIŁY POZYCJĘ Α1-ADRENOLITYKÓW
NIEUROSELEKTYWNYCH
Według wytycznych ESH 2007 i PTNT 2008 r. celem leczenia pacjentów z nadciśnieniem tętniczym jest zmniejszenie śmiertelności i ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych poprzez obniżenie ciśnienia tętniczego do wartości uznanych za prawidłowe
oraz poprzez tzw. leczenie pozahipotensyjne [7, 8].
Zgodnie z zasadami evidence based medicine, do leków hipotensyjnych I rzutu zalicza się leki z pięciu grup, które w dużych badaniach klinicznych wykazały nie tylko
skuteczność w obniżaniu ciśnienia tętniczego, lecz także korzystny wpływ na ryzyko
zgonu i incydentów sercowo-naczyniowych. Są to:
1. diuretyki tiazydowe
2. β-adrenolityki
3. antagoniści wapnia
4. inhibitory konwertazy angiotensyny
5. antagoniści receptora AT1 angiotensyny II.
Warto zauważyć, że od ukazania się wytycznych ESH w 2003 r. nie ma wśród nich
szóstej grupy leków hipotensyjnych, α-adrenolityków, które stosuje się również
w celu złagodzenia objawów LUTS i poprawy przepływu moczu [9]. Natomiast od
czasu publikacji wytycznych ESH 2007 spośród sytuacji klinicznych, w których wykorzystuje się zasadę indywidualizacji terapii hipotensyjnej, nie wymienia się towarzyszącego łagodnego rozrostu gruczołu krokowego jako wskazania do zastosowania
w I rzucie działających hipotensyjnie nieuroselektywnych α-adrenolityków, takich jak
doksazosyna. Eksperci uznali zapewne, że warunkiem podstawowym zastosowania
leku hipotensyjnego w I rzucie są dowody na korzyści w zakresie redukcji ryzyka
zgonu i incydentów sercowo-naczyniowych, a takich nie ma w przypadku α-adrenolityków.
POWÓD 3.
UNIKANIE Α1-ADRENOLITYKÓW NIEUROSELEKTYWNYCH
W TERAPII HIPOTENSYJNEJ UŁATWIA DZIAŁANIE
UROLOGOWI
Farmakoterapia łagodnego rozrostu stercza jest zróżnicowana w zależności od nasilenia objawów, stopnia powiększenia gruczołu krokowego i ewentualnej obecności
dodatkowych dolegliwości związanych z nadreaktywnością pęcherza lub współistniejących zaburzeń erekcji. Schemat takiego postępowania farmakologicznego zaproponowany przez Roehrborna przedstawiono na rycinie 1 [9]. Chociaż leki α1-adrenolityczne są podstawą takiej farmakoterapii, nie jest to jedyna możliwość, często
zaś urolog decyduje się na leczenie skojarzone. Również ocena efektów leczenia jest
z oczywistych względów utrudniona w przypadku kontynuowania terapii przez lekarza pierwszego kontaktu czy hipertensjologa za pomocą α1-adrenolityku nieuroselektywnego.
Dawniejsza koncepcja jednoczesnego leczenia nadciśnienia tętniczego i łagodnego
rozrostu stercza za pomocą α-adrenolityków mających wskazania do leczenia obu
tych chorób nie jest już zalecana w nowych wytycznych ESH z 2013 r. ze względu na
wątpliwe korzyści z ich stosowania w zakresie redukcji ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych. A zatem leki z grupy α-adrenolityków nie powinny być stosowane
Vol. 7/Nr 4(25)/2014
27
28
RYCINA 1
Schemat farmakoterapii przerostu prostaty wg Roehrborna (2008).
IPSS < 7
IPSS < 7
< 30*
> 30*
< 30*
> 30*
niskie
wyższe
niskie
wyższe
obserwacja
baczna obserwacja
α1-bloker
α1-bloker
+
finasteryd
profilaktyka
finasteryd
OAB
dominujące
α1-bloker
+
lek antycholinergiczny
w monoterapii hipotensyjnej nawet u pacjentów z towarzyszącym łagodnym rozrostem prostaty. Mimo znajomości tych
faktów hipertensjolodzy mają naturalną skłonność do wyboru
takich preparatów jak doksazosyna i terazosyna, które oprócz
korzystnego wpływu na LUTS wykazują dodatkowy efekt hipotensyjny. Tymczasem wydaje się, że decyzję o zastosowaniu
leku α1-adrenolitycznego ze wskazań urologicznych i wybór
leku należy pozostawić urologowi, przy czym istnieje możliwość późniejszej zmiany preparatu w zależności od uzyskanego za pomocą innych leków efektu hipotensyjnego.
POWÓD 4.
TAMSULOSYNA I Α1-ADRENOLITYKI
NIEUROSELEKTYWNE MAJĄ PEWNE
ODMIENNE CECHY
Wyróżniamy trzy podtypy receptorów α1: receptory α1A, zlokalizowane głównie w zrębie gruczołu krokowego, mniej liczne receptory α1D, występujące w mięśniówce szyi pęcherza
moczowego i sterczowym odcinku cewki moczowej, oraz receptory α1B, umiejscowione w wielu narządach, ale, co istotne, licznie reprezentowane w mięśniówce tętnic, a niemal
nieobecne w prostacie. W hiperplastycznej tkance stercza
przewaga receptorów α1A jest jeszcze większa niż w przypadku zdrowej prostaty. Blokada receptorów α1B jest odpowiedzialna za efekt hipotensyjny, ale także za typowe objawy
RYCINA 2
Leki α1-adrenolityczne.
α1,2-adrenolityki (stosowane jedynie w leczeniu nadciśnienia w przebiegu guza chromochłonnego)
– fentolamina
– fenoksybenzamina
α1-adrenolityki nieselektywne
– prazosyna (niestosowana w leczeniu LUTS)
– doksazosyna
– terazosyna
– alfulozyna (klinicznie uroselektywna)
α1-adrenolityki uroselektywne
– tamsulosyna (farmakologicznie uroselektywna)
niepożądane α1-adrenolityków, natomiast blokada receptorów
α1A umożliwia zmniejszenie objawów LUTS związanych z łagodnym rozrostem stercza.
Na podstawie wpływu na opisane podtypy receptora leki
α1-adrenolityczne dzielimy na nieuroselektywne (np. doksazosyna, terazosyna i alfuzosyna), czyli blokujące receptory α1A
i B, oraz uroselektywne (tamsulosyna), czyli blokujące preferencyjnie receptory α1A w sterczu (ryc. 2). Pojęcie uroselektywności jest stosunkowo nowe, wywodzi się z nauk farmakologicznych i eksperymentalnych, zyskuje sobie jednak coraz
szersze uznanie wśród farmakologów klinicznych, jest też używane w piśmiennictwie urologicznym. Badania porównawcze
oraz metaanalizy wykazują, że skuteczność kliniczna wszystkich α1-adrenolityków w zakresie zmniejszenia objawów LUTS
i maksymalnego przepływu moczu jest porównywalna [10].
Natomiast jedynie α1-adrenolityki nieuroselektywne, doksazosyna i terazosyna, mają istotne działanie hipotensyjne. Konsekwencją dobrego efektu hipotensyjnego związanego z obwodowym blokowaniem receptorów α1 i rozszerzeniem naczyń
są jednak stosunkowo częste objawy niepożądane. Należą do
nich: hipotonia ortostatyczna jako efekt pierwszej dawki, zawroty głowy, astenia, bóle głowy i tachykardia z kołataniem
serca. Objawy te są znacznie rzadsze w przypadku tamsulosyny [11, 12]. Objawy niepożądane ze strony α1-adrenolityków
nieselektywnych są rezultatem nie tylko nadmiernego efektu hipotensyjnego, ale także blokady receptorów α w innych
tkankach, w tym w ośrodkowym układzie nerwowym [13].
Nawet badania porównawcze dwóch klinicznie uroselektywnych preparatów – alfuzosyny i tamsulosyny (ALFOTAM) –

wykazują mniejszą częstość objawów niepożądanych ze strony
układu naczyniowego w przypadku receptorowo uroselektywnej tamsulosyny [14]. W podwójnie ślepym, kontrolowanym
badaniu dotyczącym tamsulosyny w dawce 0,2 mg i 0,4 mg
ryzyko istotnej klinicznie hipotonii ortostatycznej wynosiło
odpowiednio 0,2 i 0,4% [12].
POWÓD 5.
ZASTOSOWANIE TAMSULOSYNY PRZEZ
UROLOGA UŁATWIA PRAWIDŁOWE
PROWADZENIE TERAPII HIPOTENSYJNEJ
PRZEZ HIPERTENSJOLOGA
Według aktualnych wytycznych ESH/ESC z 2013 r. i PTNT
z 2011 r. celem leczenia pacjentów z nadciśnieniem tętniczym
jest zmniejszenie śmiertelności i ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych. W terapii należy stosować leki, które w dużych
badaniach klinicznych wykazały nie tylko skuteczność w obniżaniu ciśnienia tętniczego, lecz także korzystny wpływ na
ryzyko zgonów i incydentów sercowo-naczyniowych [15, 16].
Ponieważ w odniesieniu do α1-adrenolityków nie wykazano taVol. 7/Nr 4(25)/2014
kich korzyści, odstępuje się od zasady indywidualizacji terapii
hipotensyjnej w przypadku towarzyszącego rozrostu stercza.
Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym i BPH to na ogół osoby
w wieku podeszłym, którym często towarzyszą także powikłania sercowo-naczyniowe. Zalecenie przez urologa takim
pacjentom preparatu z grupy α1-adrenolityków o dodatkowych właściwościach hipotensyjnych (doksazosyna, terazosyna) uniemożliwia zastosowanie innych ważnych grup leków,
które zmniejszają ryzyko sercowo-naczyniowe i są, zgodnie
z wytycznymi i dużymi badaniami klinicznymi, preferowane
w określonych sytuacjach klinicznych. W przypadku pacjentów w wieku podeszłym bez powikłań sercowo-naczyniowych
preferuje się rozpoczęcie terapii od diuretyku tiazydowego lub
antagonisty wapnia. Z tego wynika, że możliwość zastosowania nieuroselektywnego α1-adrenolityku o właściwościach hipotensyjnych pojawia się dopiero w III rzucie. Dlatego znacznie bezpieczniejszą opcją dla urologa, który decyduje się
na zastosowanie leku z tej grupy ze względu na stwierdzone
LUTS i BPH, jest zastosowanie α1-adrenolityku uroselektywnego, tamsulosyny, który „nie przeszkadza” w prowadzeniu
optymalnej terapii hipotensyjnej.
Te same argumenty przemawiają za zastosowaniem przez urologa tamsulosyny w przypadku, gdy trafia do niego pacjent już
leczony hipotensyjnie z dobrą kontrolą ciśnienia tętniczego.
Ewentualne włączenie α1-adrenolityku nieuroselektywnego
może spowodować nadmierny spadek ciśnienia tętniczego.
POWÓD 6.
TAMSULOSYNA JEST BEZPIECZNIEJSZA
U PACJENTÓW STOSUJĄCYCH
JEDNOCZEŚNIE INHIBITORY
FOSFODIESTERAZY TYPU 5
Stosowane obecnie ze wskazań urologicznych α1-adrenolityki:
doksazosyna, alfulosyna i tamsulosyna, występują w preparatach o przedłużonym uwalnianiu, które zmniejszają ryzyko
hipotonii ortostatycznej. Jednak nawet w tej postaci doksazosyna XL jest preparatem wywołującym znaczny efekt hipotensyjny, a tamsulosyna OCAS nie powoduje istotnego spadku
ciśnienia tętniczego i ryzyka hipotonii [19].
POWÓD 8.
TAMSULOSYNA WPISUJE SIĘ W ALGORYTM
LECZENIA HIPOTENSYJNEGO U PACJENTA
Z ŁAGODNYM ROZROSTEM STERCZA
W 2011 r. sformułowano konsensus ekspertów Polskiego Towarzystwa Urologicznego oraz PTNT na temat stosowania
α1-adrenolityków w przypadku współwystępowania nadciśnienia tętniczego i rozrostu gruczołu krokowego [20]. W algorytmie postępowania u takich pacjentów preparaty uroselektywne, takie jak tamsulosyna, mają znacznie większe zastosowanie
niż typowe preparaty nieuroselektywne. Decyzja o wyborze
leków hipotensyjnych leży w rękach hipertensjologa, który powinien się kierować ogólnymi zasadami leczenia nadciśnienia
u osób w wieku podeszłym, stosując w I i II rzucie leki z pięciu
RYCINA 3
Algorytm leczenia nadciśnienia tętniczego u pacjenta z przerostem prostaty.
RR
Urolog
RR
Hipertensjolog
↓
↓
(decyzja o farmakologicznym
(ewentualna decyzja o leleczeniu hipotensyjnym)
> 140/90 mmHg
czeniu α1-adrenolitykiem)
↓
↓
< 140/90 mm
α1-adrenolityk
Hg lek hipotensyjny I rzutu (diuretyk
< 14
tiazydowy, β-bloker, antagonista > 140/90 mmHg
uroselektywny
0/90
mm
wapnia, IKA lub sartan)
Hg
↓
terapia skojarzona
> 140/90 mmHg
(dwa leki I-rzutowe)
↓
możliwość dodania w III rzucie
α1-adrenolityku nieselektywnego
Hg
mm
/90
140
Vol. 7/Nr 4(25)/2014
POWÓD 7.
TAMSULOSYNA JEST SZCZEGÓLNIE
BEZPIECZNA W FORMIE O PRZEDŁUŻONYM
DZIAŁANIU
>
Jednym z objawów towarzyszących rozrostowi stercza są zaburzenia erekcji. Coraz bardziej rozpowszechnione w leczeniu
tych zaburzeń są inhibitory fosfodiesterazy typu 5. Ich łączne
stosowanie z lekami wazodylatacyjnymi obarczone jest u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca ryzykiem zaostrzenia
objawów tej choroby, a nawet wystąpienia ostrego incydentu
wieńcowego [17]. Sildenafil i inne leki z tej grupy są przeciwwskazane u pacjentów stosujących azotany, jednak ich stosowanie u pacjentów leczonych α1-adrenolitykami obarczone
jest również ryzykiem nadmiernego efektu wazodylatacyjnego.
Z drugiej strony, racjonalne stosowanie długo działających inhibitorów fosfodiesterazy typu 5 u osób nieprzyjmujących azotanów wywołuje efekty naczynioprotekcyjne, poprawia funkcję
śródbłonka, może być także zalecane u pacjentów obciążonych
kardiologicznie. Znacznie bezpieczniejszy u pacjentów stosujących inhibitory fosfodiesterazy typu 5 jest wybór α1-adrenolityku uroselektywnego, tamsulosyny, szczególnie o przedłużonym
uwalnianiu, niż nieuroselektywnych, doksazosyny i terazosyny,
ze względu na mniejsze ryzyko nadmiernej hipotonii [18].
Ponadto fakt zaburzeń erekcji oraz stosowanie, czasami poza
zaleceniami lekarskimi, inhibitorów fosfodiesterazy typu 5, pacjent chętniej ujawnia urologowi ze względu na charakter specjalizacji.
29
30
podstawowych grup. Decyzja o zastosowaniu α1-adrenolityku
z powodu objawów rozrostu stercza powinna należeć do urologa, z uwzględnieniem optymalnie bezpiecznego preparatu
uroselektywnego, np. tamsulosyny, niezależnie od obecności
nadciśnienia tętniczego. Jedynie w przypadku konieczności
intensyfikacji leczenia hipotensyjnego hipertensjolog, w porozumieniu z urologiem, może podjąć decyzję o dołączeniu w III
rzucie lub zamianie α1-adrenolityku uroselektywnego na nieuroselektywny o działaniu hipotensyjnym (ryc. 3).
Adres do korespondencji:
prof. dr hab. n. med. Andrzej Tykarski
Katedra i Klinika Hipertensjologii, Angiologii i Chorób Wewnętrznych,
Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
61- 848 Poznań, ul. Długa 1/ 2
Piśmiennictwo:
1. Zdrojewski T., Bandosz P., Szpakowski P. et al.: Ocena wybranych problemów dotyczących rozpowszechnienia i terapii nadciśnienia tętniczego
w Polsce na podstawie badania NATPOL PLUS. W: Postępy w nefrologii i nadciśnieniu tętniczym. Więcek A., Kokot F. (red.). Tom II. Medycyna
Praktyczna, Kraków 2002: 11-15.
2. Tykarski A., Posadzy-Małaczyńska A., Wyrzykowski B. et al.: Rozpowszechnienie nadciśnienia tętniczego oraz skuteczność jego leczenia u dorosłych mieszkańców naszego kraju. Wyniki programu WOBASZ. Kardiol. Pol. 2005; 63: 6(S4).
3. Berry S.J., Coffey D.S., Walsh P.C. et al.: The development of human benign prostatic hyperplasia with age. J. Urol. 1984; 132(3): 474-479.
4. Fagius J., Karhuvaara S.: Sympathetic activity and blood pressure increases with bladder distension in humans. Hypertension 1989; 14: 511-517.
5. Lee T.M., Su F.M., Chen M.F. et al.: Acute effects of urinary bladder distention on the coronary circulation in patients with early atherosclerosis. J.
Am. Coll. Cardiol. 2000; 36: 453-460.
6. Souverein P.C., Herings R.M., de la Rosette J.J. et al.: Evaluating adverse cardiovascular effects of drug treatment for benign prostatic hyperplasia
(BPH): methodological considerations. J. Clin. Epidemiol. 2001; 54: 518-524.
7. Zasady postępowania w nadciśnieniu tętniczym. Wytyczne Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego oraz Kolegium Lekarzy Rodzinnych
w Polsce. Nadciśnienie Tętnicze 2008, supl. C.
8. Mancia G., De Backer G., Dominiczak A. et al.: 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management
of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J. Hypertens. 2007; 25:
1105-1187.
9. Roehrborn C.G., McConnell J.D.: Etiology, pathophysiology, epidemiology and natural history of benign prostatic hyperplasia. W: Campbell’s
urology. Walsh P.C., Retik A.B., Vaughan Jr E.D., Wein A.J. (red.). Philadelphia (PA): Saunders, 2002: 1297-330.
10. AUA Practice Guidelines Committee. AUA Guideline on the Management of Benign Prostatic Hyperplasia (2003). Chapter 3: Results of the treatment outcomes analyses [online: http://www.auanet.org/timssnet/products/ main_reports/ guidelines/bph_management/chapt_3_ appendix.
pdf].
11. Elhilali M., Emberton M., Matzkin H. et al.: Long-term efficacy and safety of alfuzosin 10 mg once daily: a 2-year experience in ‘real-life’ practice.
BJU Int. 2006; 97(3): 513-519.
12. Narayan P., Lowe F.C.: The effects of tamsulosin on vital signs in two multicenter, placebo-controlled studies. Cardiovasc. Rev. Rep. 2000; 21: 494499.
13. Jardin A., Andersson K.E., Chapple C. et al.: α1-Adrenoceptor antagonists in the treatment of BPH. W: Benign prostatic hyperplasia. Proceedings of
the 5th International Consultation on Benign Prostatic Hyperplasia (BPH). Chatelain C., Denis L., Foo K.T. et al. (red.). 2000 Jun 25-28; Paris. Plymouth: Plymbridge Distributors Ltd, 2001: 461-77.
14. Nordling J. Efficacy and safety of two doses (10 and 15 mg) of alfuzosin or tamsulosin (0.4 mg) once daily for treating symptomatic benign prostatic hyperplasia. BJU Int. 2005; 95: 1006-1012.
15. Wytyczne ESH/ESC dotyczące postępowania w nadciśnieniu tętniczym w 2013 roku. Kardiologia Polska 2013; 71(supl. III): 27-118.
Vol. 7/Nr 4(25)/2014
16. Widecka K., Grodzicki T., Narkiewicz K. et al.: Zasady postępowania w nadciśnieniu tętniczym – 2011 rok. Wytyczne Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego. Nadciśnienie Tętnicze 2011; 5: 55-82.
17. Kloner R.A.: Pharmacology and drug interaction effects of the phosphodiesterase 5 inhibitors: focus on alpha-blocker interactions. Am. J. Cardiol.
2005; 96: 42M-60M.
18. Cialis (tadalafil) tablets [package insert]. 2005 Aug 26 [online: http://pi.lilly.com/us/cialis-pi.pdf] [Accessed 2006 Mar 1].
19. Michel M.C., Korstanje C. et al.: Bezpieczeństwo kardiologiczne preparatu tamsulozyny wykorzystującego technologię doustnego systemu kontrolowanej absorpcji (OCAS) w porównaniu z preparatem o zmodyfikowanym uwalnianiu. Eur. Urol. Supplements 2005; 4: 53-60.
20. Tykarski A., Borkowski A., Filipiak K. et al.: Leczenie nadciśnienia tętniczego u pacjenta z towarzyszącym łagodnym rozrostem stercza. Punkt widzenia hipertensjologa i urologa. Nadciśnienie Tętnicze 2009; 5: 1-8.
Vol. 7/Nr 4(25)/2014
31