Cholestaza ciężarnych a wyniki położnicze

Perinatologia, Neonatologia i Ginekologia, tom 1, zeszyt 3, 165-168, 2008
Cholestaza ciężarnych a wyniki położnicze
MONIKA TADROS1, 2, MARCIN BAUM1, ZBIGNIEW PIETRZAK1, 2, STANISŁAW SOBANTKA1, 2,
LIDIA BIESIADA1, 2, GRZEGORZ KRASOMSKI1, 2
Streszczenie
Przedstawiono zebrany w ciągu dwóch lat materiał obejmujący 51 porodów u pacjentek z rozpoznaną cholestazą ciążową. W ogólnej
liczbie 3066 porodów rodzące z cholestazą stanowiły 1,66%. Porody przedwczesne w badanej grupie stanowiły 57%. Wszystkie cięcia
cesarskie wykonane w klinice w tym okresie stanowiły 32%. W badanej grupie 51 pacjentek z cholestazą, cięcia cesarskie przeprowadzono u 59% kobiet. Jednak 22% cięć wykonano z powodu innych wskazań niż cholestaza ciążowa. Najczęstszym powikłaniem
cholestazy była hipotrofia płodu, która wystąpiła u 15 płodów (28%). W badanym materiale 3,9% to ciąże wielopłodowe. Noworodki
urodzone w średnim stanie (Apgar od 5 do 7) stanowiły 7,5%, 92,5% to noworodki ocenione na 8-10 punktów w skali Apgar. Nie
odnotowano zgonów noworodków z powodu cholestazy ciążowej matek. Leczenie zachowawcze wdrożono u wszystkich pacjentek.
Słowa kluczowe: cholestaza ciężarnych
Wstęp
Cholestaza wewnątrzwątrobowa ciężarnych (Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy – ICP) jest najczęstszą
odwracalną chorobą wątroby wywołaną ciążą [1-3].
Cholestaza najczęściej występuje w drugim i trzecim trymestrze ciąży, mija samoistnie w kilka dni po porodzie.
Przyczyna powstania ICP nie została do końca poznana
[4]. Czynniki genetyczne [5, 6] i hormonalne [7-9] odgrywają pewną rolę, lecz patogeneza cholestazy ciążowej nie
jest do końca poznana. Cholestaza częściej występuje
u kobiet, które chorowały na wątrobę przed ciążą lub,
u których notowano to schorzenie w rodzinie [10]. Ta patologia ciążowa częściej dotyczy ciąż wielopłodowych [11]
i nawraca w kolejnych ciążach. Typowym objawem
cholestazy jest świąd skóry, który występuje u 80% pacjentek [3]. Wewnątrzwątrobowa cholestaza ciężarnych jest
niegroźnym zaburzeniem dla kobiety ciężarnej. Nie
opisano zgonów matek z tą chorobą wątroby [3, 22]. Ta
patologia wątroby doprowadza jednak do wzrostu liczby
porodów przedwczesnych i zgonów wewnątrzmacicznych.
Przyczynia się także do częstszego występowania zagrożenia śródporodowego płodów [20, 23]. Przedporodowy
zgon może wystąpić u płodu z powodu krwawienia wewnątrzczaszkowego. Przy obecnym stanie wiedzy trudno
jest przewidzieć wystąpienie obumarcia plodu. Stanowić
to może argument przemawiający za ukończeniem ciąży,
w momencie osiągnięcia dojrzałości płodu [24]. Prawdopodobieństwo wystąpienia cholestazy wzrasta wraz z wiekiem ciężarnej [26].
Metody oceny dobrostanu płodu nie wnoszą wiele do
rozpoznana realnego zagrożenia płodu. W badaniu USG
nie występują odchylenia od normy, podobnie jak w badaniach dopplerowskich [27, 28]. Stężenia kwasów żółciowych we krwi podczas cholestazy zwiększają się od 10 do
100-krotnie, przy jednoczesnym wzroście stężeń zarówno
kwasu cholowego, kwasów chendeoksycholowych, jak
i kwasu deoksycholowego [29-31].
Aktywność aminotransferaz jest zazwyczaj podwyższona i osiąga wartości trzycyfrowe [32]. Wewnątrzwątrobowa cholestaza ciężarnych może objawiać się tylko
w jednej ciąży lub w kolejnych. Częstotliwość nawrotów
w następnych ciążach jest bardzo wysoka i wynosi od 40100% [4]. Cholestaza ciężarnych jest chorobą ogólnoustrojową. Zmiany patologiczne nie dotyczą wyłącznie wątroby,
ale całego organizmu ciężarnej [33-35].
Materiał i metody
Materiał obejmuje 51 kobiet z rozpoznaną cholestazą
ciążową, które rodziły w Klinice Położnictwa i Ginekologii
Instytutu Centrum Zdrowia Matki Polki w Łodzi w okresie
od stycznia 2004 do końca listopada 2005. W tym czasie
odbyło się ogółem 3066 porodów. Porody u pacjentek
z cholestazą stanowiły 1,66%. Wzięto pod uwagę rodność
kobiet, tydzień ukończenia ciąży, stan i masę urodzeniową
oraz trofię noworodków, wyniki badań laboratoryjnych
(AspAT, AlAT, bilirubina całkowita w surowicy, kwasy
żółciowe). Ocenie poddano również badania ultrasonograficzne oraz występowanie świądu skóry.
Wyniki badań
Średni wiek kobiet w badanej grupie wynosił 29,7 lat,
najmłodsza pacjentka miała 20 lat, a najstarsza 43 lata.
W badanej grupie 51 pacjentek z cholestazą ciążową, najliczniejszą grupę stanowiło 21 kobiet (40%) w przedziale
wiekowym 26-31 lat. 11 pacjentek (22%) znajdowało się
w grupie wiekowej 32-37 lat, 10 kobiet (20%), to grupa
w przedziale wiekowym 20-25 lat, a 9 pacjentek (18%) to
przedział 38-43 lata.
Najmłodsza pacjentka w badanej grupie miała 20 lat,
a najstarsza 43 lata.
1
Klinika Położnictwa i Ginekologii, Instytut Cenrum Zdrowia Matki Polki w Łodzi
2
II Katedra Ginekologii i Położnictwa Uniwersytetu Medycznego w Łodzi
166
M. Tadros, M. Baum, Z. Pietrzak et al.
Pierworódki stanowiły 65% (33 pacjentki) ciężarnych
z cholestazą w badanej grupie 35% (18 pacjentek) – wieloródki 3,9% to ciąże wielopłodowe. Badania laboratoryjne
prób wątrobowych były podwyższone w 90% przypadków.
Tylko 10% ciężarnych miało prawidłowe wartości AspAT,
AlAT. Badanie stężenia kwasów żółciowych określono 50
pacjentkom, stwierdzając wartości powyżej normy aż u
97% kobiet. Średnie wartości AspAT wynosiły 184 IU/l,
AlAT 347 IU/l, bilirubiny całkowitej 0,64 μmol/l, kwasów
żółciowych 24 mg/dl. Główny objaw cholestazy ciążowej,
jakim jest świąd skóry, wystąpił u 37 pacjentek (73%).
Ze względu na dynamikę rozwoju cholestazy ciążowej
mogliśmy wyodrębnić dwie grupy pacjnetek:
– pacjentki z cholestazą umiarkowaną – gdzie przyrost
wartości aminotransferaz oraz kwasów żółciowych
następował powoli – 39 ciężarnych (76%),
– pacjentki z ciężką postacią cholestazy – gdzie mimo
zastosowanego leczenia następował dalszy gwałtowny wzrost AspAT, AlAT i kwasów żółciowych – 12 ciężarnych (24%).
U wszystkich kobiet z rozpoznaną cholestazą ciążową
wdrożono leczenie objawowe, polegające na podawaniu
kwasu ursodeoksycholowego 3 × 1 tabletka dziennie,
deksametazonu w dawce 12 mg dziennie w trzech dawkach podzielonych, przez 7 dni, fenobarbitalu i leków antyhistaminowych. Stosowano także leczenie wspomagające
– leki żółciopędne, witaminy z grupy B, PP, C, leki osłaniające komórkę wątrobową oraz dietę niskotłuszczową.
Inne badania dodatkowe takie jak badanie ultrasonograficzne z użyciem metody dopplera, oraz zapisy NST
nie były miarodajnym odzwierciedleniem stanu płodu.
Odwrócone przepływy w badaniu dopplerowskim stwierdzono tylko u 1 pacjentki.
Dominującym sposobem zakończenia ciąży u pacjentek w badanej grupie było cięcie cesarskie, stanowiące
59% wszystkich porodów. Jednak z tej grupy wyłączyliśmy
11 ciężarnych (22%), u których wykonano cięcia cesarskie
z innych wskazań niż cholestaza. Odsetek cięć cesarskich
wykonanych z powodu cholestazy wynosi 37%. Porody
fizjologiczne odbyły się u 16 pacjentek (31%), u 5 kobiet
(10%) założono kleszcze. Wśród 12 pacjentek, u których
rozpoznano ciężką cholestazę 11 (92%) zostało rozwiązanych przez cięcie cesarskie. Przeważającym sposobem
zakończenia ciąży przed terminem porodu było cięcie
cesarskie. Stanowiło ono 82% porodów przedwczesnych.
Tylko 18% to porody przedwczesne zakończone drogami
natury. Wśród wskazań do wykonania cięcia cesarskiego,
w ciąży niedonoszonej, można było wyróżnić przyczyny
ze względu na stan płodu (np. wysokie wartości kwasów
żółciowych, zielone wody płodowe) lub ze względu
na stan matki (znacznie podwyższone wartości aminotransferaz świadczące o uszkodzeniu komórki wątrobowej). Dominujące były wskazania ze względu na stan
zagrożenia płodu – 75%, a ze względu na zagrożenie dla
matki – 25%.
Zielone wody płodowe stwierdzono u 13 pacjentek
(25%). W ciążach donoszonych, głównym sposobem rozwiązania był poród fizjologiczny, stanowił on 66% porodów. Porody zabiegowe odbyły się u 34% ciężarnych.
Stan noworodków w 92,5% przypadków oceniono na
8-10 punktów w skali Apgar. Ocenę 5-7 punktów otrzymało
7,5%. W badanej grupie nie stwierdzono zgonów spowodowanych cholestazą. U 15 noworodków stwierdzono
hipotrofię jako najczęstsze powikłanie cholestazy (28%).
Dyskusja
Epidemiologia wewnątrzwątrobowej cholestazy ciężarnych stanowi ciekawe zagadnienie. Opisuje się, że częstość występowania ICP waha się od 1/100 do 1/10000 ciąż
[4]. Na początku drugiej połowy XX wieku w Szwecji
odsetek ten wynosił 2%, zaś w Chile 14% i miał tendencję
spadkową [26]. W badanym materiale w Klinice Położnictwa i Ginekologii ICZMP w Łodzi, w latach 2004-2005 odnotowano 51 cholestaz na 3066 porodów, co stanowi 1,66%.
Główną dolegliwością zgłaszaną przez ciężarne był
świąd skóry, który dotyczył 72% pacjentek. W piśmiennictwie odsetek ten oceniany jest na 80% [3].
Wzrost stężenia kwasów żółciowych w zależności od
autorów wynosi 10-100 razy [19-21] lub 10-25 razy [29].
Natomiast aktywność aminotransferaz zwiększa się 210-krotnie [27] i osiąga wartości trzycyfrowe [22]. Davis
i współpracownicy uważają, że oznaczenie poziomu AlAT
jest jednym z najczulszych badań standardowych w cholestazie ciążowej [14]. Stężenie bilirubiny całkowitej wzrasta
do 5,9 mg/dl [27].
W zebranym materiale, podwyższone wartości aminotransferaz, stwierdzono u 90% pacjentek.Wzrost stężenia
kwasów żółciowych wystąpił u 97% ciężarnych.
W badaniu przeprowadzonym w latach 70., w Sydney
w Australii, obejmującym 56 kobiet z ICP, poród przedwczesny wystąpił w 36% przypadków.
W zebranym materiale w ICZMP, odsetek porodów
przedwczesnych wynosił 57%. Przeważającym sposobem
zakończenia ciąży przed terminem porodu było cięcie
cesarskie. Stanowiło ono 82% porodów przedwczesnych.
Tylko 18% ciąż zakończono porodem drogami natury.
Wśród wskazań do wykonania cięcia cesarskiego, w ciąży
niedonoszonej, można było wyróżnić przyczyny płodowe
(np.wysokie wartości kwasów żółciowych, zielone wody
płodowe) lub matczyne (znacznie podwyższone wartości
aminotransferaz świadczące o uszkodzeniu komórki wątrobowej). Dominujące były wskazania ze względu na stan
zagrożenia płodu – 75%, a ze względu na zagrożenie dla
matki – 25%.
Terapia cholestazy jest głównie objawowa. Kwas ursodeoksycholowy (UDCA), czyli naturalnie występująca sól
hydrofilna żółciowa, redukuje u chorych kobiet świąd
skóry i zmniejsza natężenie zmian biochemicznych. Lek
ten nie wpływa niekorzystnie na płód [17, 18].
Cholestaza ciężarnych a wyniki położnicze
Badanie ultrasonograficzne z użyciem metody dopplera, oraz kardiotokograficzne zapisy NST nie są miarodajnym odzwierciedleniem stanu płodu [27, 28].
Wnioski
1) Głównym sposobem rozwiązania ciąży, u pacjentek
z cholestazą ciążową, było cięcie cesarskie. Jednak
ponad 20% cięć wykonano ze wskazań innych niż
cholestaza.
2) U ciężarnych z ciężką postacią cholestazy prawie
zawsze ciążę kończono elektywnym cięciem cesarskim.
3) Noworodki matek z cholestazą rodziły się w dobrym
stanie ogólnym. Nie odnotowano żadnego zgonu wewnątrzmaciczego płodu.
Piśmiennictwo
[1] Bacq Y., Myara A., Brechot M.C. et al. (1995) Serum con-
jugated bile acid profile during intrahepatic cholestasis of
pregnancy. J. Hepatol. 22 (1): 66-70.
[2] Laatikainen T, Tulenheimo A. (1984) Maternal serum bile
acid levels and fetal distress in cholestasis of pregnancy.
Int. J. Gynaecol. Obstet. 22 (2): 91-4.
[3] Reyes H. (1992)The spectrum of liver and gastrointestinal
disease seen in cholestasis of pregnancy. Gastroenterol.
Clin. North Am. 21: 905-21.
[4] Reyes H. (1997)Review, intrahepatic cholestasis. A puzzling
disorder of pregnancy J.Gastroentrenol. Hepatol. 12: 211.
[5] Cruz-Coke R., Moreno R.S.(1994)Genetic epidemiology of
simple gene defects in Chile. J. Med. Genet. 31: 702.
[6] Leevy C.B., Koneru B. K.M. (1997) Recurrent familial pro-
longed intrahepatic cholestasis of pregnancy associated
with chronic liver disease. Gastroenterology 113: 966.
[7] Bacq Y. (1993) La cholestase intra-hepatique gravidique le
point de vue de l’hepatologue. J. Gynecol. Obst. Biol. Re-
prod. Paris 22: 533.
[8] Meng L. J., Reyes H., Axelson M. et al. (1997) Progesterone
metabolites and bile acids in serum of patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy: effect of ursodeoxycholic
acid therapy. J. Hepatology 26: 1573
[9] Meng L. J., Reyes H., Palma J. et al. (1997) Profiles of bile
acids and progesterone metabolites in the urine and serum
of women with intrahepatic cholestasis of pregnancy. J. He-
patol. 27: 346.
[10] Hirvioja M.L., Kivinen S. (1993) Inheritance of intrahepatic
cholestasis of pregnancy in one kindred Clin. Genet. 43:
315.
[11] Gonzales M.C., Reyes M., Arrese M., Figureoa D., Lorca B.,
Anderson M. (1989) Intrahepatic cholestasis of pregnancy
in twin pregnancies. J. Hepatol. 9: 84.
[12] Kirkinen P., Ryynanen M. (1995) First trimester manifesta-
tion of interhepatic cholestasis of pregnancy and higf fetoplacentalhormone production in a triploid fetus. A case
report. J. Reprod. Med. 40: 171.
[13] Khandelwal M., Malet P.F. (1994) Pruritus associated with
cholestasis. A review of pathogenesis and management.
Dig. Dis. Sei. 39.
[14] Ghent C.N., Bibomer J.R., Klatskin G. (1997) Elevations in
skin tissue level of bile acids in human cholestasis: Relation
to serum levels and pruritus. Gastroenterology 73: 1125.
167
[15] Hirvioja M.L., Tuimala R., Vuori J. (1992) The treatment of
intrahepatic cholestasis of pregnancy by dexamethasone.
Br. J. Obstet. Gynaecol. 99: 109.
[16] Kretowicz E., McIntyre H.D. (1994) Intrahepatic cholestasis
of pregnancy, worsening after dexamethasone. Aust. N.Z.J.
Obstet. Gynaecol. 34: 211.
[17] Mazella G., Rizzo N., Salzetta A. et al. (1991) Management of
intrahepatic cholestasis in pregnancy. Lancet 338: 1594.
[18] Palma J., Reyes H., Ribalta J. et al. (1992) Effects of urso-
deoxycholic acid in patients with intrahepatic cholestasis in
pregnancy. Hepatology 15: 1043.
[19] Palma J., Reyes H., Ribalta J. et al. (1997) Ursodeoxycholic
acid in the treatment of cholestasis in pregnancy: a randomized, double blind study controlled with placebo. J. He-
patol. 27, 1022.
[20] Reyes H., SimonF.R. (1993) Intrahepatic cholestasis in pregnancy: an estrogen related disease. Semin. Lives Dis. 13: 289.
[21] Olsson R., Tysk C., Aldenborg F., Holm B. (1993) Prolonged
postpartum course of intrahepatic cholestasis in pregnancy.
Gastroenterology 105: 267-71.
[22] Lammert F., Marschall H.U., Glantz A., Matern S. (2000) In-
trahepatic cholestasis of pregnancy: molecular pathogenesis, diagnosis and management. J. Hepatol. 33 (6) :1012-21.
[23] Davies M.H., da Silva R.C., Jones S.R. et al. (1995) Fetal mortality associated with cholestasis of pregnancy and the potential benefit of therapy with ursodeoxycholic acid. Gut,
Vol 37: 580-584, BMJ Publishing Group.
[24] Matos A., Bernardes J., Ayres de Campos D., Patricio B.
(1997) Antepartum fetal cerebral hemmorhage not predic-
ted by current surveillance methods in cholestasis of pregnancy. Obstet. Gynecol. 89: 803.
[25] Mella J.G., Roschmann E., Glasinovic J.C. et al. (1996) Exploring the genetic role of HLA-DPB1 locus in Chileans with
intrahepatic cholestasis of pregnancy. J. Hepatol. 24: 320.
[26] Nichols A.A. Cholestasis of pregnancy. A review of the evidence. J. Perinat. Neonat. Nurs. vol. 19(3): 217.
[27] Rauramo I., Forss M.(1988) Effect of exercise on placental
blood flow in pregnancy complicated by hypertension, diabetis or intrahapatic cholestasis. Acta Obstet. Gynecol.
Scand. 67: 15.
[28] Zimmermann P., Koskinen J., Vaalamo P., Ranta T. (1991)
Doppler umbilical artery velocimetry in pregnancies complicated by intrahapatic cholestasis. J. Perinat. Med. 19: 351.
[29] Lunzer M., Barnes P., Byth K. et al. (1986) Serum bile acid
concentrations during pragnancy and their relationship to
obstetric cholestasis. Gastroenterology 9: 825.
[30] Schorr-Lesnick B., Lebovics E., Dworkin B. et al. (1991) Liver diseases unique to pregnancy Am. J. Gastroent. 86: 659.
[31] Vore M. (1989) Estrogen cholestasis membranes, metabolites or receptors? Gastroenterology 93: 643.
[32] Wolf J.L.(1996) Liver disease in pregnancy. Med.Clin. North
Am. 80: 1167.
[33] Wójcicka J., Janczewska E., Roszkowski I. (1978) Ocena śro-
dowiska biochemicznego w rozwoju płodu w czasie cholestazy ciężarnych poprzez pomiar nukleotydów adeninowych, koenzymów i pośrednich metabolitów glikolizy w erytrocycie matki. Gin. Pol. 49: 273.
[34] Wójcicka J., Roszkowski I., Janczewska E. et al. (1980) Nukleotydy adeninowe, koenzymy i pośrednie metabolity
przemiany glukozy w erytrocytach noworodków. III Noworodki matek chorych na wewnątrz wątrobową cholestazę
ciężarnych. Gin. Pol. 51: 303.
[35] Wójcicka-Jagodzińska J., Czarnocki A., Smolarczyk R. et al.
(1995) Metabolizm lipidów oraz estrogeny i hormon lakto-
genny u kobiet z zagrażającym porodem przedwczesnym
w III trymestrze ciąży. I Kongres Pol. Tow. Medycyny Perinatalnej, Poznań, 12-14. X. 1995, str. 639.
168
J
M. Tadros, M. Baum, Z. Pietrzak et al.
Monika Tadros
Klinika Położnictwa i Ginekologii
Instytut Centrum Zdrowia Matki Polki
93-338 Łódź, ul. Rzgowska 281/289
Intrahepatic cholestasis of pregnancy vs postnatal results
The research material presented was gathered over a two-year period consisting of 51 deliveries in mothers with diagnosed cholestasis out of a total of 3066 births (1.66%). Premature births comprised 57% of the group. All of the caesarian sections performed at
the clinic during this time were 28%. In the studied group of 51 patients with cholestasis caesarian sections were done in 59% of the
women. However, 22% of the caesarian sections were for other reasons then cholestasis of pregnancy. The most frequent complication
resulting from cholestasis was the intrauterine growth restriction of the fetus which occurred in 15 cases (28%). In the research
material 3.9% of the pregnancies were multifetus. Of the newborn babies, 7.5% were in an average state (Apgar 5-7) and 92.5% were
in 8-10 on the Apgar scale. A death of a child resulting from Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy in the mother did not occur.
Treatment was given to 94% of the patients.
Key words: cholestasis, pregnancy