Podstawowe cechy aerozoli w terapii chorób

T E R A P I A
Dr hab. med.
prof. nadzw.
Andrzej M. Fal
Lek. med.
Agnieszka Kopeć
Katedra i Klinika Chorób
Wewnętrznych i Alergologii
AM we Wrocławiu
Kierownik:
Prof. dr hab. n. med.
Bernard Panaszek
Podstawowe cechy
aerozoli w terapii
chorób obturacyjnych
płuc
Basic characteristic of aerosols in the treatment of obstructive diseases of the lungs
S U M M A R Y
This paper comprises a detailed discussion on the basics of aerosol therapy, with a special focus on the exact
place of deposition of substances delivered via inhalers. Characteristics of aerosols generated by different types
of inhalators with special concern to small particle content and particle diameter (MMAD) is presented. Authors point
out advantages and disadvantages of aerosols generated by pMDI-CFCs and DPIs focusing on deposition, deposition
stability and possible unwanted effects (cold freon effect). In the last part changes in pMDI-generated-aerosols
resulting from non-freon HFA carrier are presented.
...............................
Artykuł zawiera szczegółowe przedstawienie podstaw aerozoloterapii ze wskazaniem miejsca preferowanej depozycji substancji aktywnych podawanych tą drogą. Podano charakterystykę aerozoli
generowanych przez różne typy inhalatorów, z uwzględnieniem zawartości frakcji drobnych cząstek oraz przedziału i średnic (MMAD). Autorzy wskazują na zalety i wady aerozoli generowanych
przez pMDI-CFC i DPI w kontekście stałości depozycji, efektów niepożądanych (np. efekt zimnego
freonu). Następnie analizie poddano zmiany w charakterystyce aerozolu generowanego przez
pMDI oraz jej wpływ na depozycję płucną i bezpieczeństwo stosowania, wynikające ze zmiany
nośnika freonowego (CFC) na bezfreonowy (HFA).
A
Słowa kluczowe.
Aerosol, frakcja
drobnocząsteczkowa,
depozycja, HFA
Key words. Aerosol,
small particle fraction,
deposition, HFA
50
ALERGIA 2/2006
erozoloterapia jest metodą leczenia stosowaną
już od czasów Hipokratesa. Udoskonalane przez
lata metody inhalacji, produkcja nowoczesnych
urządzeń wytwarzających aerozol oraz szeroki asortyment
leków dostępnych do podawania w tej formie uczyniły
z leczenia inhalacyjnego bardzo skuteczną, a w przypadku
niektórych schorzeń również i niezastąpioną formę terapii.
Odnosi się to przede wszystkim do przewlekłych chorób
zapalnych układu oddechowego, takich jak astma czy przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP), w których leczenie inhalacyjne odgrywa pierwszorzędną rolę. Możliwość
podawania leków bezpośrednio do drzewa oskrzelowego
minimalizuje bowiem często poważne w skutkach działania
ogólnoustrojowe, zapewniając jednocześnie pożądany efekt
leczniczy. Aby ten efekt osiągnąć, niezbędne jest spełnienie
kilku warunków. Z jednej strony, niezwykle ważny jest dobór
odpowiedniego urządzenia generującego aerozol, tak aby
odpowiednia ilość leku dotarła w miejsce toczącego się
procesu chorobowego, z drugiej strony równie istotna jest
współpraca pacjenta i opanowanie przez chorych właściwej
techniki inhalacji. Podstawowe znaczenie dla prawidłowej
terapii ma przede wszystkim sama charakterystyka aerozolu, która w połączeniu z możliwościami uzyskania przez
pacjenta odpowiednich przepływów oddechowych decyduje
o całkowitej i miejscowej depozycji płucnej.
Aerozol stanowi układ cząstek substancji płynnych
lub stałych rozproszonych i zawieszonych w gazie1. Mogą
one występować w formie zawiesiny, roztworu lub proszku.
Efekt aerozolu możemy uzyskać za pomocą nebulizacji,
czyli rozproszenia cząsteczek leku przy udziale sprężonego powietrza lub tlenu. Drugim sposobem generowania
aerozoli jest podawanie leków wziewnych za pośrednictwem inhalatorów. Wyróżniamy tzw. inhalatory ciśnieniowe
z dozownikiem (pressurized metered dose inhaler - pMDI)
oraz inhalatory suchego proszku (dry powder inhaler - DPI).
W przypadku pMDI, powstanie aerozolu inicjuje naciśnięcie
zaworka inhalatora, które wywołuje gwałtowną dekompresję
nośnika zmieszanego z lekiem. Nośnikiem może być zwią-
T E R A P I A
zek chlorofluorokarbonu (tzw. nośniki freonowe - CFC) lub
hydrofluoroalkanu (nośnik bezfreonowy - HFA). W przypadku
inhalatorów pMDI–EB (easy breathe) uwolnienie dawki leku
jest inicjowane wdechem pacjenta. W pełni zależne od wdechu są aerozole w DPI. Jak sama nazwa wskazuje, inhalatory
te zawierają lek w postaci stałej – adsorbowanej na nośniku
laktozowym lub występującej wolno, a generacja aerozolu
następuje wskutek przepływu powietrza przez urządzenie
w trakcie wdechu pacjenta2. Z tego względu wielkość przepływu generowanego przez pacjenta może mieć istotny
wpływ na depozycję leku w drzewie oskrzelowym.
Czynnikiem determinującym zasięg, dystrybucję i miejsce depozycji inhalowanego leku w drogach oddechowych
jest przede wszystkim wielkość generowanych w trakcie
wytwarzania aerozolu cząstek. Średnica drobin w aerozolu
może zawierać się w przedziale 10-3-100 µm.
W układzie oddechowym deponowane są cząstki
o wielkości 1-10µm1,10. Drobiny większe od 10 µm osiadają głównie w jamie nosowo-gardłowej i krtani, cząstki
wielkości 5-10 µm deponują się w dużych oskrzelach
(do 6. podziału), a mniejsze od 1- 5 µm w drobnych
oskrzelach i oskrzelikach, stanowiąc tzw. drobnocząsteczkową frakcję aerozolu3,10.
Obecnie uważa się, że niekorzystną frakcję mogą stanowić cząsteczki wielkości ok. 0,5 µm, które poprzez osiadanie
w pęcherzykach płucnych ulegają absorpcji, również zwiększając prawdopodobieństwo wywołania objawów systemowych4. Przez długi czas astma uważana była za chorobę
dużych i średnich oskrzeli.
Badania ostatnich lat wykazały, że proces zapalny
w astmie toczy się głównie w małych, obwodowych drogach oskrzelowych5. Tu również zachodzą intensywne
procesy niekorzystnej przebudowy dróg oddechowych,
zwane remodelingiem.
Optymalny wydaje się więc taki aerozol, który generowałby duże ilości drobnych cząstek docierających do miejsc
najbardziej dotkniętych zapaleniem. Analiza wielkości cząstek leków uwalnianych przez pMDI wykazała, że frakcja
drobnocząsteczkowa (poniżej 5 µm) stanowi tylko 5-30%
wszystkich cząstek generowanych w trakcie wyzwalania
dawki, z depozycją płucną rzędu 10% i biodostępnością
ustną blisko 90%. Przy zastosowaniu DPI do płuc przechodzi
ok. 12–40 proc. dawki emitowanej z inhalatora (średnia wielkość cząsteczek to 3-8 µm), podczas gdy 20–25 proc. leku
pozostaje w urządzeniu6,7. Depozycja płucna jest tu nieco
wyższa, w granicach 10-30%.
Reasumując, im lepsza jest depozycja płucna, tym
mniejsze jest ryzyko deponowania leku w jamie ustnej
i mniejsze prawdopodobieństwo wystąpienia niepożądanych działań systemowych.
Wielkość cząstek rozproszonych w aerozolu w dużym
stopniu uwarunkowana jest stopniem wilgotności i temperaturą otaczającego środowiska. Leki stosowane w terapii
inhalacyjnej w większości przypadków charakteryzują się
dużą higroskopijnością8. W wilgotnym i ciepłym środowisku,
jakie panuje w drogach oddechowych cząsteczki powiększają swój rozmiar, kształt i gęstość, czego konsekwencją
jest zmniejszenie ich depozycji w płucach9. Zaobserwowano,
że właściwości takich nie wykazują cząstki duże, o średnicy
powyżej 5µm. Największe natomiast zmiany wielkości notuje
się w przypadku cząstek najdrobniejszych10. Drobiny o wyjściowym rozmiarze ok. 1µm osiągają ostateczną wielkość
ok. 2,6-2,8 µm, czyli bliską optymalnej z punktu widzenia
docelowej lokalizacji w drobnych oskrzelach 11. Zmiana
wielkości dotyczy również drobin pokrytych warstwą hydrofobowej osłonki, na której tworzy się płaszcz wodny zwiększający jej objętość12. Warto nadmienić, że końcowy rozmiar
cząsteczki zależy nie tylko od jej wyjściowej wielkości, ale
również jest uwarunkowany narażeniem na wilgoć w miejscu przechowywania leku (np. przechowywanie inhalatora
w łazience)13. Leki zawierające nośniki laktozowe wykazują
dużą wrażliwość na zmiany temperatury i poziom wilgotności, ze względu na dużą higroskopijność laktozy.
Duża wilgotność zmniejsza depozycję płucną aerozoli w niektórych inhalatorach proszkowych i to nawet
dwukrotnie14. Co więcej, sam pacjent dokonując wydechu przez inhalator może doprowadzić do zawilgocenia
proszku - takie błędy robi 1 na 5 pacjentów!15
Poziom depozycji aerozolu zależy również od innych czynników, takich jak prędkość przepływu powietrza oraz architektura dróg oddechowych16. W gardle, tchawicy i oskrzelach
głównych prędkość przepływu powietrza jest wysoka, co
determinuje chaotyczny (turbulentny) ruch cząstek. Podlegają
one sile inercji (bezwładności), która skierowana jest przeciwnie do kierunku przyspieszenia i proporcjonalnie do jego
wielkości. Wynika z tego, że im większa jest prędkość z jaką
aerozol dostaje się do układu oddechowego, tym większe
ryzyko depozycji leku w centralnych drogach oddechowych.
W obwodowych drogach oddechowych natomiast szybkość
przepływu powietrza jest znacznie mniejsza i ma ona charakter
uporządkowany (laminarny). Dostające się tu cząstki ulegają
sedymentacji pod wpływem siły ciężkości. W pęcherzykach
płucnych natomiast zachodzi głównie proces dyfuzji, niekorzystny z punktu widzenia aerozoloterapii, gdyż zwiększający
ryzyko wystąpienia działań systemowych leku.
Bardzo ważny jest również rodzaj nośnika generującego
aerozol. O zwiększonej podatności nośników laktozowych
na zawilgocenie pisaliśmy powyżej. Do końca lat 90-tych
najpowszechniej stosowanymi nośnikami gazowymi były
freony, np. chlorofluorokarbon (CFC). Ujawnienie w latach
80-tych ubiegłego wieku szkodliwego wpływu freonu na warstwę ozonową wywołało protesty światowych organizacji
ekologicznych, domagających się wycofania z rynku produktów zawierających freon. W efekcie doszło do podpisania
Protokołu Montrealskiego, zobowiązującego podpisujące
je kraje do eliminacji zużycia freonów, w tym również powolnego wycofywania nośników freonowych z aerozoloterapii17
. Polska stała się stroną tego porozumienia w 1990 roku.
Ratyfikacja Protokołu Montrealskiego zaowocowała poszukiwaniem nowych, alternatywnych gazów nośnikowych.
2/2006 ALERGIA
51
T E R A P I A
W 1996 roku Amerykański Urząd ds Żywności i Leków (FDA)
zaaprobował użycie w aerozoloterapii nowego bezfreonowego propelanta, hydrofluoroalkanu (HFA). Rok wcześniej
uczyniła to również Unia Europejska. Wprowadzenie HFA
do produkcji inhalatorów przyniosło nowe, zupełnie nieoczekiwane efekty.
Analiza cząstek generowanych przez inhalatory
z HFA ujawniła znamiennie wyższy procent frakcji drobnocząsteczkowej aerozolu w porównaniu z CFC18,19, a co
za tym idzie wzrost całkowitej depozycji płucnej przy
spadku depozycji nosowo-gardłowej20.
Średnia wielkość cząstek beklometazonu powstających
w inhalatorach z HFA wynosi 1,1µm. Jest to optymalny rozmiar drobin, zapewniający depozycję leku we wszystkich
piętrach układu oddechowego, łącznie z oskrzelikami oddechowymi. Zamiana nośnika bezfreonowego na HFA spowodowała wzrost depozycji płucnej beklometazonu z 4-7% dla
CFC do 55-60% dla HFA21. Jednocześnie uzyskano znamienny spadek depozycji leku w jamie ustno-gardłowej i górnych
drogach oddechowych (z 70% do ok. 30%), zmniejszając
w ten sposób biodostępność doustną beklometazonu i ryzyko niepożądanych reakcji systemowych21.
Większa depozycja płucna wiąże się jeszcze z dodatkową korzyścią, która wynika z redukcji dawki kortykosteroidu o ponad połowę w porównaniu z CFC, przy
zapewnieniu takiej samej kontroli astmy21,22.
Kolejną pozytywną cechą nośników bezfreonowych jest
wyższa temperatura generowanych przez nie aerozoli (+5
o
C dla HFA vs –25 oC dla CFC), która powoduje eliminację
zmniejszającego depozycję leku efektu „zimnego freonu”,
polegającego na odruchowym przerwaniu przez pacjenta
pobierania dawki wskutek niskiej temperatury inhalowanego aerozolu uderzającego w tylną ścianę gardła. Depozycję
ustno-gardłową ogranicza również zmniejszenie i wydłużenie czasu przepływu powietrza przez inhalatory HFA.
W efekcie szybkość cząstek generowanego aerozolu jest
mniejsza i znacząco spada siła uderzenia cząstek w tylną
ścianę gardła (38 mN dla HFA vs 105 mN dla CFC), co
także wpływa na obniżenie ilości substancji pozostającej
w nosogardzieli23.
Warto zauważyć, że te pozytywne efekty aerozolu HFA
(wzrost temperatury, zmniejszenie siły) nie dotyczą wszystkich substancji – doskonale widać je na przykładzie dwupropionianu beklometazonu, natomiast nie występują w przypadku propionianu flutikazonu.
W ostatnich latach dokonał się ogromny postęp w terapii
inhalacyjnej przewlekłych chorób układu oddechowego.
Szczególnie obiecujące są doniesienia na temat
zastosowania nośników bezfreonowych i ich korzystnego
wpływu na charakterystykę aerozolu. Możliwość zwiększenia depozycji leków przeciwzapalnych w miejscach
ich docelowego działania przy jednoczesnej redukcji
dawki i zmniejszeniu biodostępności doustnej wymaga
szczególnego podkreślenia.

Piśmiennictwo:
1 Alkiewicz J.: Leczenie inhalacyjne i rehabilitacja układu oddechowego u dzieci i dorosłych. Volumed, Wrocław 1995. 2 Rau JL: The Inhalation of Drugs:
Advantages and Problems. Respir Care 2005;50:367–382. 3 Heyder J., Svartengren M.U.: Basic principles of particle behavior in the human respiratory tract.
In: Bisgaard H, O’Callaghan C, Smal-done GC editors. Drug delivery to the lung. New York: Marcel Dekker 2002:21–45. 4 Lipworth BJ, Jackson CM.: Safety
of inhaled and intranasal cortico-steroids: lessons for the new millennium. Drug Saf. 2000;23:11–33. 5 Hamid Q, Song T, Kotsimbos T, et al.: Respiratory pathophysiologic responses: inflammation of small airways in asthma. J Allergy Clin Immunol 1997; 100:44 –51. 6 Dolovich M.: New propellant-free technologies
under investigation. J Aerosol Med 1999; 12 : 9-17. 7 Newman SP, Moren F, Trofast E, et al. Deposition and clinical efficacy of terbutaline sulphate from Turbuhaler,
a new multi-dose inhaler. Eur Respir J 1989; 2: 247-52. 8 Hickey A.J., Martonen T.B.: Behaviour of hygroscopic pharmaceutical aerosols and the influence
of hydrophobic additives. Pharm. Res. 1993; 10, 1. 9 Martonen T.B.: Analytical model of hygroscopic particle behaviour in human airways. Bull. Math. Biol.
1982; 44: 425-442. 10 Finlay WH, Stapleton KW.: Undersizing of droplets from a vented nebulizer caused by aerosol heating during transit through an Andersen
impactor. J Aerosol Sci. 1999; 30:105–109. 11 Mitchell J.P., Nagel M.W., Wiersema K.J., et al.: The delivery of chlorofluorocarbon-propelled versus hydrofluoroalkane-propelled beclomethasone dipropionate aerosol to the mechanically ventilated patient: a laboratory study. Respir. Care. 2003;48:1025-32. 12 Fink JB,
Dhand R, Grychowski J, et al.: Reconciling in vitro and in vivo measurements of aerosol delivery from a metered- dose inhaler during mechanical ventilation
and defining effi-ciency enhancing factors. Am J Respir Crit Care Med. 1999;159: 63–68. 13 Dolovich MB.: The relevance of aerosol particle size to clinical
response. J Biopharm Sci. 1992;3:139–145. 14 Borgstrom L., Asking L., Lipniunas P: An in vivo and in vitro comparison of two powder inhalers following
storage at hot/humid conditions. J. Aerosol. Med. 2005;18:304-10. 15 Melani A.S., Zanchetta D., Barbato N.: Inhalation technique and variables associated
with misuse of conventional metered-dose inhalers and newer dry powder inhalers in experienced adults. Ann Allergy Asthma Immunol. 2004; 94:439-46. 16
Dolovich MA.: Influence of inspiratory flow rate, particle size, and airway caliber on aerosolized drug delivery to the lung. Respir Care 2000; 45:597–608. 17
United Nations Enviromental Programme(Ozon Secretariat).Handbook for the International Treaties for the Protection of the Ozone Layer ,4th Ed.Kenya,1996.
18 Tashkin DF.: Extra-fine corticosteroid aerosols from hydrofluoroalkane-134a metered-dose inhalers: potential advantage and disadvantages. Chest 1999;
115:316 –318. 19 Borgstrom L.: The pharmacokinetics of inhaled hydrofluoroalkane formulations. J Allergy Clin Immunol. 1999;104:246–249. 20 Leach CL,
Davidson PJ, Boudreau RJ.: Improved airway targeting with the CFC-free HFA-beclomethasone metered-dose inhaler compared with CFC-beclomethasone.
Eur Respir J 1998; 12:1346 –1353. 21 Busse W, Colice G, Hannon S, et al.: CFC BDP requires 2.6 times the dose to achieve equivalent improvement in FEV1
as HFA-BDP. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157:405 22 Gross G, Thompson PJ, Chervinsky P, et al. Hydrofluoroalkane-134a beclomethasone dipropionate,
400 mg, is as effective as chlorofluorcarbon beclomethasone dipropionate, 800mg, for the treatment of moderate asthma. Chest 1999; 115:343–351. 23 Gabrio
BJ, Stein SW, Velasquez DJ A new method to evaluate plume characteristics of hydrofluoroalkane and chlorofluorocarbon metered dose inhalers. Int J Pharm.
1999;186:3-12.
Ciąg dalszy piśmiennictwa ze str. 42:
75 Brown SL, Greene MH, Gershon SK, i wsp. Tumor necrosis factor antagonist therapy and lymphoma development: twenty-six cases reported to the Food
and Drug Administration. Arthritis Rheum 2002;46:3151-8 76 Weisman MH. What are the risks of biologic therapy in rheumatoid arthritis? An update on safety. J
Rheumatol Suppl 2002;65:33-8 77 Hatzelmann A, Schudt C. Anti-inflammatory and immunomodulatory potential of the novel PDE4 inhibitor roflumilast in vitro.
J Pharmacol Exp Ther 2001;297:267-79 78 Bundschuh DS, Eltze M, Barsig J, i wsp. In vivo efficacy in airway disease models of roflumilast, a novel orally active
PDE4 inhibitor. J Pharmacol Exp Ther 2001;297:280-90 79 Timmer W, Leclerc V, Birraux G, i wsp. The new phosphodiesterase 4 inhibitor roflumilast is efficacious
in exercise-induced asthma and leads to suppression of LPS-stimulated TNF-alpha ex vivo. J Clin Pharmacol 2002;42:297-303 80 Bredenboeker D, Syed J,
Leichtl S, i wsp. Roflumilast, a new orally active phosphdiesterase 4 inhibitor is effective in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J
2002;20:374-9 81 Kuss H, Hoefgen N, Johanssen S, i wsp. In vivo efficacy in airway disease models of N-(3,5-dichloropyrid-4-yl)-[1-(4-fluorobenzyl)-5-hydroxyindole-3-yl]-glyoxylic acid amide (AWD 12-281), a selective phosphodiesterase 4 inhibitor for inhaled administration. J Pharmacol Exp Ther 2003;307:373-85 82
Tamaoki J. The effect of macrolides on inflammatory cells. Chest 2004;125:41S-50S 83 Shoji T, Yoshida S, Sakamoto H, i wsp. Anti-inflammatory effect of roxithromycin in patients with aspirin-intolerant asthma. Clin Exp Allergy 1999;29:950-6 84 Black PN, Blasi F, Jenkins CR, i wsp. Trial of roxithromycin in subjects
with asthma and serological evidence of infection with Chlamydia pneumoniae. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:536-41
52
ALERGIA 2/2006