czytaj PDF - Endokrynologia Pediatryczna

Korpysz A. i inni: Ocena wybranych parametrów gospodarki węglowodanowej u dzieci urodzonych z hipotrofią wewnątrzmaciczną
Vol. 11/2012 Nr 1(38)
Endokrynologia Pediatryczna
Pediatric Endocrinology
Ocena wybranych parametrów gospodarki węglowodanowej u dzieci urodzonych
z hipotrofią wewnątrzmaciczną
The glucose parameters estimation in SGA children
¹Alicja Korpysz, ¹Mieczys����
ł���
aw Szalecki,
�������� ²Mieczys����
ł���
aw Walczak,
������� ³Roman Janas
¹Klinika Endokrynologii i Diabetologii, Instytut „Pomnik–Centrum Zdrowia Dziecka”
²Klinika Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii, Chorób Metabolicznych i Kardiologii PAM, Szczecin
³Zakład Radioimunologii IPCZD, Warszawa
Adres do korespondencji: Alicja Korpysz, Klinika Endokrynologii i Diabetologii, Instytut „Pomnik–Centrum Zdrowia Dziecka”,
04-730 Warszawa, Al. Dzieci Polskich 20
Słowa kluczowe: SGA/IUGR, insulinooporność, skok wzrostowy
Key words: SGA/IUGR, insulin resistance, catch up growth
STRESZCZENIE/ABSTRACT
Wstęp. W ostatnich latach coraz częściej podkreśla się, że dzieci urodzone z hipotrofią wewnątrzmaciczną (SGA
– small for gestational age) zagrożone są większym ryzykiem wystąpienia insulinooporności i dyslipidemii. Dotyczy
to zwłaszcza tych, u których występuje pourodzeniowy skok wzrastania (catch up growth). Cel pracy. Celem pracy
była próba oceny wybranych parametrów przemian węglowodanowych ze szczególnym uwzględnieniem insulinooporności u dzieci z SGA. Materiał i metody. Do grupy badanej zakwalifikowano 118 dzieci w okresie przedpokwitaniowym z SGA (średnio 7,8±1,6 lat). Dzieci podzielono na dwie podgrupy: I – 52 (45%) dzieci z catch up growth
oraz II – 62 (54%) dzieci z non catch up growth. Do grupy kontrolnej zakwalifikowano 26 dzieci (w wieku 8,2±2,0
lat) urodzonych z prawidłowa masą (AGA – appropriate for gestational aga). U wszystkich pacjentów wykonano
test OGTT z oznaczeniem wskaźników insulinooporności: HOMA IR, QUICKI, Belfiore i AUC ins. Wyniki. U dzieci z SGA stwierdzono istotnie wyższe stężenia glukozy i insuliny na czczo aniżeli u dzieci z AGA. Wykazano również istotne wyższe wartości wskaźników HOMA IR, QUICKI oraz Belfiore. Stężenia glukozy na czczo w120 min testu OGTT oraz wartości wskaźników insulinooporności w podgrupach (z doganianiem wzrostu i bez takiego skoku)
dzieci z SGA nie różniły się istotnie. Wnioski. Zaburzenia przemian węglowodanowych u dzieci z SGA rozpoczynają się już w okresie przedpokwitaniowym. Nie wydaje się, aby te z nich, które nadganiają wysokość, zagrożone były
większym ryzykiem tych zaburzeń niż niskie. Endokrynol. Ped. 11/2012;1(38):43-52.
Introduction. It’s well recognized that children born SGA are at increased risk of insulin resistance and dyslipidemii.
That’s especially observed in SGA with catch up growth. Aims. The aim of the study was to investigate insulin
resistance in SGA children. Methods. The study group consisted of 118 prepubertal children born as SGA (age
43
Praca oryginalna
Endokrynol. Ped., 11/2012;1(38):43-52
7,8±1,6 years). Those group was divided for two subgroups: I – 52 (45%) children with catch up growth and II – 62
(54%) children with non catch up growth. The control group included 26 children (age 8,2±2 years) born as AGA
(appropriate for gestational age). OGTT with HOMA IR, QUICKI, Belfiore, AUC were analyzed in each subject.
Results. Fasting glucose and insulin level were significantly higher in SGA children as well as HOMA IR, QUICKI
and Belfiore. Fasting glucose level, after 120’ in OGTT and all insulin resistance factors were not different in catch up
and non catch up groups. Conclusion. Presence of reduced insulin sensitivity and increased risk of type 2 diabetes can
appear in SGA at prepubertal age. There is no significant difference in insulin resistance factors between SGA with
catch up and non catch up growth. Pediatr. Endocrinol. 11/2012;1(38):43-52.
Wstęp
Hipotrofia wenątrzmaciczna stanowi polskie nazewnictwo niskiej masy i/ lub długości urodzeniowej. Jej synonimem obcym jest określenie SGA
(small for gestational age). IUGR (intrauterine
growth restriction) oznacza upośledzenie procesów wewnątrzmacicznego wzrastania płodu. SGA
jest stanem niedoboru masy i/lub długości ciała noworodka < 10 centyla do wieku ciążowego. W świetle obecnych zaleceń ESPE za kryterium graniczne masy i/lub długości ciała dziecka urodzonego
z SGA/IUGR przyjmuje się wartość jednego lub
obu spośród tych parametrów mniejszą niż -2 SDS
w odniesieniu do norm referencyjnych populacji dla
danego wieku ciążowego i płci.
Wiele prac wskazuje na częstsze występowanie u osób dorosłych urodzonych z hipotrofią wewnątrzmaciczną otyłości, zaburzeń przemian lipidowych i węglowodanowych, w tym cukrzycy
typu 2 oraz nadciśnienia tętniczego, choroby wieńcowej, czyli cech zespołu metabolicznego [1–14].
W ostatnich latach podkreśla się, że dzieci urodzone z IUGR/SGA zagrożone są wystąpieniem insulinooporności i dyslipidemii [15–23]. Zaburzenia
te obserwowane są zwłaszcza wśród tych dzieci,
u których występuje pourodzeniowy skok wzrastania – catch up growth [24–26].
Obniżona wrażliwość na insulinę z podwyższonym stężeniem insuliny w krążeniu określana jest
mianem insulinooporności. Obniżona wrażliwość
na insulinę dotyczy przede wszystkim tkanek insulinowrażliwych: mięśni, wątroby i tkanki tłuszczowej.
Insulinooporność tłumaczy się jako zmniejszoną
utylizację glukozy przez mięśnie. Zmniejszone zużycie glukozy w tkance mięśniowej spowodowane
insulinoopornością wynika zarówno ze zmniejszonego „spalania” glukozy, jak również zmniejszonego gromadzenia glukozy w formie glikogenu. Insulinooporność oznacza także wzrost wytwarzania
glukozy w procesie glukoneogenezy zachodzącym
w wątrobie. W tkance tłuszczowej insulinooporność
44
związana jest ze zwiększoną lipolizą oraz z hamowaniem lipogenezy, co przyczynia się do zwiększonego uwalniania wolnych kwasów tłuszczowych
(WKT).
Przyczyny insulinooporności u dzieci z upośledzeniem wewnątrzmacicznego wzrastania nie zostały dotychczas dokładnie poznane. Istnieje wiele
hipotez dotyczących jej powstania. Według Czernichowa i wsp. [27] przyczyną insulinooporności
u dzieci z IUGR jest interakcja rozwoju płodowego
oraz czynników genetycznych.
Baker i wsp. [28] na początku lat 90 zaproponowali hipotezę „oszczędnego fenotypu”. Hipoteza ta
zakłada zmniejszoną liczbę komórek ��
������������
������������
wysp trzustkowych u płodów z IUGR. Następstwem tego jest
zmniejszone wydzielanie insuliny. Wobec danych,
które nie w pełni potwierdzały hipotezę „oszczędnego fenotypu”, niektórzy badacze zaproponowali hipotezę „przetrwania” [29, 30]. Zakłada ona, że
u niedostatecznie odżywionego płodu występuje
obwodowa oporność na insulinę, dotycząca przede
wszystkim komórek mięśniowych, aby zabezpieczyć konieczną ilość glukozy do przeżycia najważniejszych organów, takich jak mózg. Zespół
oporności na insulinę powstaje zarówno na skutek
niektórych czynników działających na płód, jak
i podatności genetycznej. Wykazano wiele zaburzeń
genetycznych, które biorą udział w tym zjawisku:
mutacja genu glukokinazy [31], polimorfizm genu
INS VNTR [32], polimorfizm genu IGF-I [33], polimorfizm genu PPAR – �γ 2/ Pro 12 Ala [34], polimorfizm genu kodującego glikoproteinę 1 komórek plazmatycznych (PC-1) [35].
W 1970 r. Ravelli i wsp. [36] stwierdzili, że niedożywienie w okresie płodowym predysponować
może do otyłości w okresie pourodzeniowym. Obserwacje te zwróciły uwagę nie tylko na niedożywienie w okresie płodowym i małą urodzeniową
masę ciała, ale również na pourodzeniowy przyrost masy ciała jako jedną z możliwych przyczyn
otyłości w życiu późniejszym. Wiele prace dowodzi, że powstanie insulinooporności u dziecka
Korpysz A. i inni: Ocena wybranych parametrów gospodarki węglowodanowej u dzieci urodzonych z hipotrofią wewnątrzmaciczną
z SGA może być związane ze wzrostem stężeń IGFI w okresie pourodzeniowego doganiania wzrastania catch up growth [37–39]. Bazaes i wsp. [40]
stwierdzili, że wzrost ilości tkanki tłuszczowej jest
charakterystyczny dla pourodzeniowego „doganiania” wzrastania. Cytowani autorzy podkreślają
zmniejszoną wrażliwość na insulinę u dzieci ze zbyt
niską urodzeniową masą ciała w okresie pourodzeniowego „skoku” wzrastania, związaną zarówno ze
wzrostem wskaźnika BMI, jak również z wzrostem
stężeń IGF-I. Hofman [37] twierdzi jednak, że za insulinooporność w okresie pourodzeniowego „doganiania wzrastania” odpowiada raczej wzrost wskaźnika BMI w tym okresie niż wzrost stężenia IGF-I.
Inni badacze [15] są zdania, że pacjenci z SGA
posiadają większy odsetek tkanki tłuszczowej
w stosunku do całkowitej masy ciała niż osoby
z prawidłową urodzeniową masą ciała. Autorzy
podkreślają jednocześnie fenomen zjawiska „doganiania wzrastania”, polegający m.in. na zmniejszeniu termogenezy celem utrzymania masy tkanki
tłuszczowej. Zmniejszenie termogenezy prowadzi
do spadku utylizacji glukozy w tkance mięśniowej.
W pracy Marinos i wsp. [41] autorzy przedstawiają
ocenę wydatku energetycznego u dzieci z SGA jako
istotnego w okresie catch up growth. Gromadzenie
tkanki tłuszczowej prowadzi do hiperinsulinemii
oraz insulinooporności [15]. Zatem BMI i związana z tym ilość trzewnej tkanki tłuszczowej stanowić może zasadniczy element powstawania insulinooporności w okresie pourodzeniowego rozwoju
u dzieci z SGA.
Biorąc pod uwagę zagrożenia wynikające z upośledzenia wewnątrzmacicznego wzrastania, celem
pracy jest ocena wybranych parametrów gospodarki węglowodanowej u dzieci urodzonych z SGA
i z AGA, przy uwzględnieniu obecności lub braku
pourodzeniowego skoku wzrastania u dzieci ze zbyt
małą urodzeniową masą ciała.
Materiał
Grupę badaną stanowiły dzieci urodzone z hipotrofią wewnatrzmaciczną, tj. dzieci, których urodzeniowa masa ciała była poniżej -2SDS w stosunku
do norm referencyjnych dla danego wieku ciążowego. Dzieci te urodziły się w oddziałach położniczych warszawskich szpitali w latach 1991–2000.
Wiek ciążowy wynosił średnio 39,4���������������
±��������������
1,6 (37-43 tygodnie), a masa urodzeniowa średnio 2120��������
±�������
235,4g
(1180 g–2650 g). Wszystkie dzieci były pacjentami Kliniki Endokrynologii IPCZD w Warsza-
wie. Do grupy badanej zakwalifikowano 118 dzieci
z SGA w wieku od 6 do 8 lat, średnio 7,8�����������
±����������
1,6.W grupie tej było 65 (55%) dziewcząt i 53 (44,9%) chłopców. Wszystkie dzieci były w stadium przedpokwitaniowym według Tannera (dziewczęta Ax I, P I,
T I; chłopcy AxI PI RI objętość jąder 2 ml). Dzieci z grupy badanej podzielono na dwie podgrupy:
I z nich stanowiło 52 (45%) dzieci z pourodzeniowym „doganianiem” wzrastania (catch up growth),
podgrupę II stanowiło 62 (54%) dzieci bez pourodzeniowego „doganiania” wzrastania (non catch up
growth). Wzrost dzieci z catch up growth wynosił
średnio 120,41���������������������������������
±��������������������������������
9,53 cm (96,7–136,6 cm), a dzieci z non catch up growth 110,71������������������
±�����������������
10,5 (89,0–133,1
cm). Masa ciała u dzieci z „pourodzeniowym skokiem wzrastania” wynosiła średnio 22,66��������
±�������
6,16kg
(14–40kg), a u dzieci bez takiego skoku wynosiła
16,41�����������������������
±����������������������
4,07kg (10,5–30,5kg).
Grupę kontrolną stanowiły dzieci urodzone
z masą ciała adekwatną do danego wieku ciążowego (AGA – Appropriate for Gestational Age),
u dzieci tych wcześniej wykluczono zaburzenia gospodarki węglowodanowej. Wiek ciążowy wynosił średnio 38,8���������������������������������
±��������������������������������
0,8 (38–40 tyg.), a masa urodzeniowa 3273,8�������������������������������������
±������������������������������������
275,6 (2690 g–3620 g). Do grupy tej
zakwalifikowano 26 dzieci w wieku od 6 do 9 lat ,
średnio 8,2�������������������������������������
±������������������������������������
2 lat. W grupie było 14 (53%) dziewcząt i 12 (47%) chłopców. Wszystkie dzieci były
także w stadium przedpokwitaniowym według Tannera.
Na przeprowadzenie badań uzyskano zgodę Komisji Bioetycznej przy Instytucie–„Pomnik Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie.
Metody
Dane dotyczące czasu trwania ciąży oraz urodzeniowej masy ciała uzyskano na podstawie książeczki zdrowia dziecka. Za kryterium osiągnięcia prawidłowego wzrostu przyjęto uzyskanie
przez dziecko wysokości ciała większej niż -2SDS
w okresie dwóch pierwszych lat po urodzeniu. BMI
(Body Mass Index wyliczone wg wzoru: masa (kg)/
wzrost (m)2)������������������������������������
.�����������������������������������
Na podstawie konsultacji genetycznej z badania wykluczono dzieci z chorobami genetycznie uwarunkowanymi (np. z Sliver-Russel).
W wyniku badań hormonalnych z badania wykluczono dzieci z wrodzonym przerostem nadnerczy,
guzem wirylizującym nadnerczy oraz z hiperprolaktynemią. Z badania wykluczono również dzieci
z nadmiarem masy ciała (BMI>97c). Do oceny gospodarki węglowodanowej zastosowano test doust45
Praca oryginalna
Endokrynol. Ped., 11/2012;1(38):43-52
nego obciążenia glukozą (OGTT = glukoza 1,75g/
kg po). Parametrami oznaczanymi w teście była
glukoza oraz insulina. Insulinooporność określano obliczając wielkość następujących wskaźników:
HOMA IR (Homeostasis Assesment Model – glukoza 0’ (mmol/l) × insulina 0’(��������������������
������������������
IU/ml) / 22,5); QUICKI (Quantitative insulin check index – 1/ log (insulina 0’) + log (glukoza 0’); Belfiore: 2/ [1/(INSp
× GLYp)]+1, ( INSPp: 1/2insulina 0’+ insulina 60’
+ ˝ insulina 120’/37,1), GLY p: 1/2glukoza 0’+
glukoza 60’+ 1/2glukoza 120’/189,3); AUC ins
– (Area under the curve), pole pod krzywą insuliny:
AUC=120 × insulina 0’ + (15 × (insulina 30’ – insulina 0’)) + (45 × (insulina 30’ – insulina 120’)) + 90
× (insulina 120’ – insulina 0’).
Uzyskane wyniki poddano analizie statystycznej. Zmienne ilościowe zostały wstępnie poddane
analizie zgodności z rozkładem normalnym w teście
W Shapiro–Wilka oraz Kołmogorowa–Smirnowa.
Do porównania dwóch cech zmiennych o rozkładzie normalnym i jednorodnej wariancji zastosowano test t Studenta, w pozostałych przypadkach użyto nieparametrycznego testu U Manna–Whitneya.
Parametry o rozkładzie normalnym sprawdzono
analizą korelacji Pearsona, a pozostałe parametry
analizą korelacji Spearman Rank R. Za statystycznie znamienny uznawano poziom istotności (p) analizowanych wartości niższy od 0,05.
Wyniki
Charakterystykę badanych dzieci przedstawia
tabela I. Wiek dzieci urodzonych z SGA nie różnił się istotnie od dzieci urodzonych z masą prawidłową w stosunku do czasu trwania ciąży (7,8�����
±����
1,6
vs 8,2������
±�����
2,0; p = 0,09). Średnie wartości czasu trwania ciąży były również bez istotnej różnicy w obu
grupach (39,4±1,6 vs 38,8±0,8; p = 0,38). Zgodnie
z oczekiwaniami stwierdzono istotną różnicę urodzeniowej masy ciała dzieci z SGA w porównaniu
z dziećmi z AGA (2120��������
±�������
235,4g vs 3273,8���������
±��������
275,6g;
p < 0,0001). U dzieci urodzonych z SGA wartość średnia BMI była istotnie niższa w porównaniu z tym wskaźnikiem u dzieci urodzonych z AGA
(14,3�����������
±����������
1,7 kg/m2 vs 15,7����������
±���������
1,41 kg/m2; p = 0,0001)
(tab. I).
Stężenia glukozy na czczo były istotnie wyższe
u dzieci z SGA w porównaniu z grupą dzieci urodzonych z masą ciała adekwatną do wieku ciążowego (odpowiednio: 4,68�������������
±������������
0,89 mmol/l vs 4,47������
±�����
0,28
mmol/l; p = 0,0005). U dzieci w grupie badanej
i kontrolnej nie stwierdzono istotnych statystycznie
różnic w stężeniach glukozy (mmol/l) w czasie 120
min testu, choć wyższe średnie stężenia glukozy obserwowano u dzieci z SGA (5,81������
±�����
1,31 vs 5,39������
±�����
0,8,
p = 0,07).
W porównaniu z grupą kontrolną w grupie badanej stwierdzono istotne różnice w stężeniach insuliny na czczo (7,06������������
±�����������
2,71�������
�����
IU/ml vs 4,48���������
±��������
1,45����
��
IU/
ml; p = 0,000096). Między grupą dzieci z SGA
a dziećmi z grupy kontrolnej wykazano także istotne różnice w zakresie n wskaźników HOMA IR,
QUICKI oraz Belfiore. Wartość wskaźnika AUC
ins w porównywanych grupach nie różniła się natomiast istotnie. Wskaźnik insulinooporności
HOMA IR był istotnie wyższy w grupie dzieci urodzonych z SGA (1,49±0,64) w porównaniu z grupą AGA (0,89±0,29, p = 0,00029). W odróżnieniu od wskaźnika HOMA IR wartości wskaźnika
QUICKI u dzieci z SGA (0,36±0,03) były niż-
Tabela I. Charakterystyka badanych dzieci
Table I. The childrens characteristic
Rodzaj grupy
SGA x ± SD
AGA x ± SD
Liczba
118
26
Wiek (lata)
7,8 ± 1,6
8,2 ± 2,0
Płeć K/M
65/53
14/12
Czas ciąży (tyg)
39,4 ± 1,6
38,8 ± 0,8
Masa ur (g)
2120 ± 235,4
3273,8 ± 275,6
BMI (kg/m2)
14,3 ± 1,7
15,7 ± 1,4
x – wartość średnia SD – odchylenie standardowe
46
Istotność różnic p
0,09
0,38
< 0,0001
0,0001
Korpysz A. i inni: Ocena wybranych parametrów gospodarki węglowodanowej u dzieci urodzonych z hipotrofią wewnątrzmaciczną
sze niż te wartości u dzieci z AGA (0,39±0,03,
p = 0,00003). Podobnie jak w przypadku wskaźnika HOMA IR wartości wskaźnika Belfiore były
istotnie wyższe u dzieci z SGA (1,15±0,28) w porównaniu z AGA (0,89±0,27, p = 0,0005). Jedynie wskaźnik AUC ins nie różnił się istotnie
(3738±1937 vs 2923±2107; p = 0,133), choć wartości tego wskaźnika były wyższe u dzieci z SGA.
Wartości średnie wszystkich wymienionych parametrów gospodarki węglowodanowej przedstawiono w tabeli II.
Wśród 118 dzieci urodzonych z SGA wyodrębniono 52 z pourodzeniowym skokiem wzrastania
i 62 bez takiego skoku. Wskaźnik BMI obu podgrup
nie różnił się istotnie (14,2±1,47 vs 14,11±1,49;
p = 0,75). Różnica wzrostu w obu podgrupach
była zgodnie z oczekiwaniem istotna statystycznie (120,41±9,53 vs 110,7±10,05, p = 0,0014).
Stwierdzono również istotną różnicę masy ciała
w obu podgrupach (22,66±6,16 vs 16,41±4,07, p <
0,0001) (tab. III).
Stężenia glukozy na czczo oraz w 120 min testu
OGTT w obu badanych podgrupach dzieci z SGA
nie różniły się istotnie, choć średnio wyższe stężenia
glukozy obserwowano w podgrupie dzieci z pourodzeniowym skokiem wzrastania (odpowiednio podgrupa catch up growth i non catch up growth glukoza na czczo 4,72�������������
±������������
0,83 mmol/l vs 4,64��������������
±�������������
0,96 mmol/l,
p = 0,981; glukoza w 120’: 5,98�������������
±������������
1,08 mmol/l vs
5,64��������������
±�������������
1,46 mmol/l, p = 0,277). Różnica w stężeniach
insuliny na czczo w badanych podgrupach była także
nieistotna (odpowiednio podgrupa catch up growth
i non catch up growth, 6,76������������
±�����������
3,14�������
�����
IU/ml vs 7,52
±�����
2,87 ��������
������
IU/ml; p = 0,11). W podgrupach dzieci z pourodzeniowym skokiem wzrastania oraz bez takiego skoku nie stwierdzono również istotnych statystycznie różnic w wartościach wszystkich badanych
wskaźników inulinooporności (tab. IV).
Tabela II. Wartości stężeń glukozy na czczo i w120 min testu OGTT, insuliny na czczo, wartości wskaźników insulinooporności w grupie
badanej (SGA) oraz kontrolnej (AGA)
Table II. Glucose fasting parametrs and after 120’ OGTT test, fasting insulin, the insulin resistance factors in SGA and AGA
Rodzaj grupy
Wskaźnikiinsulinooporności
SGA x ± SD
AGA x ± SD
Istotność różnic p
Glukoza 0’ (mmol/l)
4,68 ± 0,89
4,47 ± 0,28
0,0005
Glukoza 120’(mmol/l)
5,81 ± 1,31
5,39 ± 0,8
0,07
Insulina 0’ (uIU/ml)
7,06 ± 2,71
4,48 ± 1,45
0,000096
HOMA IR
1,49 ± 0,64
0,89 ± 0,29
0,00029
QUICKI
0,36 ± 0,03
0,39 ± 0,03
0,00003
Belfiore
1,15 ± 0,28
0,89 ± 0,27
0,0005
AUC
3738 ± 1937
2923 ± 2107
0,1335
Tabela III. Charakterystyka podgrup dzieci z SGA z catch up growth oraz non catch up growth
Table III. The characteristic of SGA with catch up growth and non catch up growth
Rodzaj podgrupy
N
SGAcatch up growth x ± SD
AGAnon catch up growth x ± SD
52
62
BMI (kg/m2)
14,2 ± 1,47
Wzrost (cm)
Masa ciała (kg)
Istotność różnic p
14,11 ± 1,49
0,75
120,41 ± 9,53
110,7 ± 10,05
0,0014
22,66 ± 6,16
16,41 ± 4,07
< 0,0001
x – wartość średnia SD – odchylenie standardowe
47
Praca oryginalna
Endokrynol. Ped., 11/2012;1(38):43-52
Tabela IV. Wartości wskaźników insulinooporności w podgrupach dzieci z SGA z pourodzeniowym skokiem wzrastania
z catch up growth oraz bez takiego skoku non catch up growth
Table IV. Insulin resistance factors in SGA with catch up growth and non catch up growth
Rodzaj podgrupy
Wskaźniki
insulinooporności
SGA catch up growth x ± SD
SGA non catch up growth x ± SD
Istotność różnic p
Glukoza 0’ (mmol/l)
4,72 ± 0,83
4,64 ± 0,96
0,981
Glukoza 120’(mmol/l)
5,98 ± 1,08
5,64 ± 1,46
0,277
Insulina 0’ (uIU/ml)
6,76 ± 3,14
7,52 ± 2,87
0,11
HOMA IR
1,42 ± 0,65
1,54 ± 0,65
0,388
QUICKI
0,36 ± 0,03
0,36 ± 0,03
0,473
Belfiore
1,18 ± 0,27
1,14 ± 0,29
0,505
AUC
3619 ± 1569
3884 ± 2279
0,915
Dyskusja
Na częste występowanie zespołu metabolicznego u dorosłych urodzonych z ciąży powikłanej
upośledzeniem wewnątrzmacicznego wzrastania
(IUGR) wskazują prace wielu autorów. Prace takie pojawiły się już na początku lat 90. Poruszały
one zagadnienia związane z występowaniem otyłości, zaburzeń gospodarki lipidowej i węglowodanowej, w tym cukrzycy typu 2, nadciśnienia tętniczego, choroby wieńcowej u osób z IUGR [1–4].
Insulinooporność, dyslipidemia oraz hiperandrogenizm nadnerczowy (adrenarche praecox) stanowiły
główne zagrożenia osób z IUGR [9–14].
Przeprowadzone badanie stanowi jeden z pierwszych polskich materiałów klinicznych potwierdzających europejskie i światowe dane na ten temat.
Podjęto w nim próbę potwierdzenia predyspozycji do
zaburzeń węglowodanowych i lipidowych w przedpokwitaniowej grupie dzieci z SGA wraz z ustosunkowaniem się do związku insulinooporności z pourodzeniowym wzrastaniem catch up growth.
W grupie 118 dzieci urodzonych z SGA w okresie przedpokwitaniowym uzyskano wyższe średnie
stężenia glukozy na czczo. Nie stwierdzono jednak
istotnych statystycznie różnic w stężeniach glukozy w 120 minucie testu OGTT, chociaż parametry
te były wyższe u dzieci z SGA. Świadczyć to może
o predyspozycji tych dzieci do porannej hiperglikemii i nietolerancji węglowodanowej. Podobne rezultaty uzyskali Dabelea i wsp. [42]. Według tych
autorów u 1876 dzieci z IUGR w wieku 5–7 lat stężenia glukozy na czczo i w 120 min testu doustne48
go obciążenia glukozą (OGTT) korelowały odwrotnie z urodzeniową masą ciała. Wielu autorów nie
potwierdza jednak tych wyników. W wieku przedpokwitaniowym stężenia glukozy na czczo u dzieci z SGA w porównaniu ze stężeniami tego związku
u dzieci urodzonych z AGA według Bazaes [40] nie
różniły się. Bavdekar [43] nie stwierdził również
związku stężeń glukozy na czczo i w 120 min testu
OGTT z urodzeniową masą ciała. Według Cianfarani [18] wartości średnie stężeń glukozy na czczo
były istotnie niższe u dzieci z upośledzeniem wewnątrzmacicznego wzrastania. Veening i wsp. [44]
zbadali 28 europejskich dzieci z małą urodzeniową
masą ciała i 22 dzieci z prawidłową urodzeniową
masą ciała w wieku 9�������������������������������
±������������������������������
1,1 lat. Wartości średnie stężeń glukozy na czczo nie różniły się istotnie w obu
badanych grupach.
W świetle przedstawionych prac wyniki przeprowadzonej pracy sugerują możliwość zaburzeń przemian węglowodanowych prowadzących
do nietolerancji węglowodanów i cukrzycy typu 2
u osób urodzonych z SGA, rozpoczynających się
już w okresie przedpokwitaniowym.
Kolejnymi badanymi parametrami były stężenia insuliny i wartości wskaźników insulinooporności. Wartości średnie stężeń insuliny na czczo oraz
wskaźników HOMA i Belfiore były istotnie wyższe w grupie dzieci z SGA w porównaniu z grupą
kontrolną, a wskaźnik insulinowrażliwości QUICKI miał niższe wartości u dzieci z SGA w stosunku
do grupy AGA. Statystycznie nieistotne były różnice w wartościach wskaźnika AUC ins w obu tych
grupach, jednak wyższe jego wartości uzyskano
Korpysz A. i inni: Ocena wybranych parametrów gospodarki węglowodanowej u dzieci urodzonych z hipotrofią wewnątrzmaciczną
u dzieci z SGA. Wyniki te są tym bardziej znaczące, że odzwierciedlający stan odżywienia wskaźnik BMI był istotnie niższy u dzieci z SGA. Podobne rezultaty uzyskał w pracy z roku1999 Chiarelli
[45]. W jego badaniach wskaźnik insulinooporności HOMA IR był znacząco wyższy w europejskiej grupie przedpokwitaniowej (średnio 8,5-letnich) dzieci urodzonych z IUGR w porównaniu
z grupą dzieci urodzonych jako AGA. Według Dabelea i wsp. [42] stężenia insuliny na czczo i w 120
min. testu doustnego obciążenia glukozą (OGTT)
oraz wskaźnik HOMA IR u dzieci z IUGR w wieku
5–7 lat były odwrotnie proporcjonalne do ich urodzeniowej masy ciała. Rodrigo Bazaes [40] stwierdził natomiast istotnie wyższe stężenia insuliny na
czczo oraz większy wskaźnik HOMA IR w grupie
5–7-letnich dzieci urodzonych z bardzo niską masą
w porównaniu z dziećmi urodzonymi z prawidłową masą ciała. W grupie 201 dzieci z IUGR w wieku 8 lat Bavdekar [43] zaobserwował istotny wzrost
stężeń insuliny i wartości wskaźników HOMA IR
w stosunku do dzieci urodzonych z AGA. Odmienne wyniki uzyskał Cianfarani [18]. Autor ten nie
stwierdził bowiem różnic stężeń insuliny na czczo
i wartości wskaźnika HOMA IR u 8,5-letnich dzieci
z IUGR w porównaniu do dzieci z AGA. Podobnie
Radetti [46] nie stwierdził istotnych różnic w wartościach wskaźnika insulinowrażliwości (QUICKI)
wśród 6–8-letnich dzieci z IUGR i AGA. Być może
odmienne wyniki uzyskane przez tych badaczy spowodowały różnice w doborze grupy.
Podobnie jak w przeprowadzonym badaniu,
w pracy Veening [44] wskaźnik BMI nie różnił
się istotnie, a nawet był większy, u dzieci z AGA
w porównaniu z IUGR. Także w badaniu Rodrigo Bazaesa [40] nie stwierdzono istotnych różnic
w wielkości wskaźnika BMI w porównywanych
grupach dzieci z IUGR i AGA pomimo istotnych
różnic w zakresie wielkości wskaźnika HOMA
IR i w stężeniach insuliny na czczo. Świadczyć to
może o istotnym zaburzeniu wskaźników insulinooporności u dzieci z IUGR w wieku przedpokwitaniowym.
Wyniki przeprowadzonych badań w grupie dzieci urodzonych z SGA będących w okresie przedpokwitaniowym wskazywały na istotnie wyższe wartości wskaźników insulinooporności, stężeń insuliny
i glukozy na czczo w porównaniu z dziećmi urodzonymi z prawidłową masą ciała. Wartości przedstawionych parametrów mogą więc stanowić o ryzyku
insulinooporności pacjentów urodzonych jako SGA
w życiu dorosłym.
Wiele prac dowodzi, że insulinooporność związana z SGA dotyczy przede wszystkim tych dzieci, u których występuje zjawisko pourodzeniowego skoku wzrastania (catch up growth). Przyczyny
upatrywano nie tylko we wzroście stężenia IGF-I,
ale przede wszystkim we wzroście BMI, który towarzyszy temu zjawisku [16, 17, 24, 37–40, 43].
W przedstawionej pracy wśród dzieci z SGA z pourodzeniowym skokiem wzrastania i bez takiego
skoku nie stwierdzono istotnych różnic w zakresie wszystkich badanych parametrów. Być może
przyczyną tego mógł być brak różnic w wielkości
wskaźnika BMI w obu porównywanych podgrupach. Uzyskane wyniki badania są zgodne z wynikami wielu innych prac. Bazaes [40] w badanych
grupach SGA i AGA stwierdził wzrost insulinooporności, który nie korelował jednak ze skokiem
wzrastania po zniwelowaniu różnic wskaźnika
BMI. Według cytowanego autora tylko istotne różnice wielkości wskaźnika BMI, a zatem większa
ilość tkanki tłuszczowej związana z pourodzeniowym skokiem wzrastania, może dodatnio korelować z wielkością wskaźników insulinooporności.
Podobne wnioski uzyskała Veening [44]. Tylko
wśród dzieci z SGA z pourodzeniowym skokiem
wzrastania z BMI > 17 kg/m2 uzyskano istotnie
mniejsze wartości wskaźnika insulinowrażliwości
w porównaniu z dziećmi z AGA. W przeprowadzonym badaniu w podgrupach dzieci z SGA z catch
up growth i non catch up growth wartości wskaźnika BMI wynosiły średnio 14 kg/m2. Być może dlatego nie znaleziono istotnych różnic w wartościach
wskaźników insulinooporności. Badania innych autorów podkreślały również istotność przede wszystkim masy tkanki tłuszczowej, wysokiego BMI czy
intensywnego wzrostu masy ciała jako kluczowych
czynników rozwoju insulinooporności w okresie
pourodzeniowego skoku wzrastania.
Wnioski
Wyższe stężenia glukozy i insuliny na czczo
oraz wyższe wartości wskaźników insulinooporności u dzieci urodzonych z SGA świadczyć mogą
o tym, że zaburzenia przemian węglowodanowych,
prowadzące do cukrzycy typu 2 z predyspozycją
w wieku dorosłym, rozpoczynają się już w okresie
przedpokwitaniowym. Mierzone wskaźniki przemian węglowodanowych nie różniły się istotnie
u dzieci z SGA z pourodzeniowym skokiem wzrastania i bez takiego skoku. Nie wydaje się zatem,
aby dzieci urodzone z SGA, które nadganiają wy49
Praca oryginalna
sokość swoich zdrowych rówieśników, zagrożone
były większym ryzykiem zaburzeń przemian węglowodanowych prowadzących do cukrzycy typu
Endokrynol. Ped., 11/2012;1(38):43-52
2 niż niskie dzieci z SGA. Wymaga to jednak rozszerzenia badań, zwłaszcza w kontekście wskaźnika BMI.
PIŚMIENNICTWO/REFERENCES
[1]
[2]
[3]
[4]
[5]
[6]
[7]
[8]
[9]
[10]
[11]
[12]
[13]
[14]
[15]
[16]
[17]
[18]
[19]
[20]
[21]
[22]
[23]
[24]
[25]
[26]
[27]
[28]
50
Hales C.N., Barker D.J., Clark P.M. et al.: Fetal and infant growth and impaired glucose tolerance at age 64. Br. Med. J., 1991:303,
1019-1022.
Phipps K., Barker D.J., Hales C.N. et al.: Fetal growth and impaired glucose tolerance in men and women. Diabetologia, 1993:36,
225-228.
Robinson S., Walton R.J., Clark P.M. et al.: The relation of fetal growth to plasma glucose in young men. Diabetologia, 1992:35,
444-446.
Barker D.J., Hales C.N., Fall C.H. et al.: Type 2 (non-insulindependent) diabetes mellitus, hypertension and hyperlipidaemia (syndrom
X) relation to reduced fetal growth. Diabetologia, 1993:36, 62-67.
Barker D.J., Osmond C., Golding J. et al.: Growth in utero, blood pressure in childhood and adult life, and mortality from
cardiovascular disease. Br. Med. J., 1989:298, 564-567.
Phillips D.I., Barker D.J., Hales C.N. et al.: Thinness at birth and insulin resistance in adult life. Diabetologia, 1994:37, 150-154.
Gluckman P.D., Hanson M.A.: The consequences of being born small – an adaptive perspective. Horm. Res., 2006:65, 5-14.
Martin J.A., Hamilton B.E., Ventura S.J. et al.: Birth: final data for 2000. Natl. Vital. Stat. Rep., 2002:50, 1-102.
Barker D.J.: Fetal programming of coronary heart disease. Trends Endocrinol. Metab., 2002:13, 364-368.
Ozanne S.E., Hales C.N.: Early programming of glucose-insulin metabolism. Trends Endocrinol. Metab., 2002:13, 364-368.
Valdez R., Athens M.A., Thompson G.H. et al.: Birthweight and adult health outcomes in a biethnic population in the USA.
Diabetologia, 1994:37, 624-631.
McKeique P.M., Lithell H.O., Leon D.A.: Glucose tolerance and resistance to insulin stimulated glucose uptake in men aged 70 years
in relation to size at birth. Diabetologia, 1998:41, 1133-1138.
Murtaugh M.A., Jacobs D.R., Moran A. et al.: Relation of birth weight to fasting insulin, insulin resistance and body size
in adolescence. Diabetes Care, 2003:26, 187-193.
Leger J., Levy-Marchal C., Bloch J. et al.: Reduced final height and indications for early development of insulin resistance in 20 year
old population born small for gestational age. Br. Med. J., 1997:315, 341-347.
Whincup P.H., Cook D.G., Adshead F. et al.: Childhood size is more strongly related than size at birth to glucose and insulin levels
in 10-11-year - old children. Diabetologia, 1997:40, 319-326.
Duollo A.G.: Regulation of fat storage via suppressed thermogenesis: a thrifty Phenotype that predisposes individuals with catch
up growth to insulin resistance and obesity. Horm. Res., 2006:65, 90-97.
Soto N., Bazaes R.A., Pena W. et al.: Insulin sensitivity and secretion are related to catch up growth in small – for – gestational-age
infants at age 1 year: results from a prospective cohort. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2003:88, 3645-3650.
Cianfarani S., Maiorana A., Geremia C. et al.: Blood glucose concentrations are reduced in children born small for gestational age
(SGA), and thyroid – stimulating hormone levels are increased in SGA with blunted postnatal catch-up growth. J. Clin. Endocrinol.
Metab., 2003:88, 2699-2705.
Wang X., Cui Y., Tong X. et al.: Glucose and lipidd metabolism in small for gestational age infants at 72 hours of age. J. Clin.
Endocrinol. Metab., 2007:92, 681-684.
Dyer J.S., Rosenfeld C.R., Rice J. et al.: Insulin resistance in hispanic largefor-gestational-age neonates at birth. J. Clin. Endocrinol.
Metab., 2007:92, 3836-3843.
Tappy L.: Adiposity in children born small for gestational age. Int. J. Obes. (Lond)., 2006:30 (Suppl 4), S36-40.
Harder T., Rodekamp E., Schellong K. et al.: Birth weight and subsequent risk of type 2 diabetes: a meta-analysis. Am. J. Epidemiol.,
2007:165, 849-857.
Saenger P., Czernichow P., Hughes I. et al.: Small for gestational age: short stature and beyond. Endocr. Rev., 2007:28, 219-251.
Ekelund U., Ong K.K., Linné Y.et al.: Association of weight gain in infancy and early chilhood with metabolic risk in young adults.
J. Clin. Endocrinol. Metab., 2007:92, 98-103.
Mohn A., Chiavaroli V., Cerruto M. et al.: Increased oxidative stress in prepubertal children born small for gestational age. J. Clin.
Endocrinol. Metab., 2007:92, 1372-1378.
Amador-Licona N., Martinez-Cordero C., Guizar-Mendoza J.M. et al.: Catch up growth in infants born small for gestational-age –
a longitudinal study. J. Pediatr. Endocrinol. Metab., 2007:20, 379-386.
Jaquet D., Leger J., Levy-Marchal C. et al.: Low birth weight: effect on insulin sensitivity and lipid metabolism. Horm. Res.,
2003:59, 1-6.
Barker D.J. Fetal programming of coronary heart disease. Trends in Endocrinology and Metabolism, 2002:13, 364-368.
Korpysz A. i inni: Ocena wybranych parametrów gospodarki węglowodanowej u dzieci urodzonych z hipotrofią wewnątrzmaciczną
[29] Simmons R.A., Gounis A.S., Bangalore S.A. et al.: Intrauterine growth Retardation fetal glucose transport is diminished in lung but
spared in brain. Pediatr. Res., 1985:31, 59-63.
[30] Simmons R.A., Flozak A.S., Ogata E.S.: The efect of insulin and insulin - like growth factor 1 on glucose transport in normal and
small for gestational age fetal rats. Endocrinology, 1993:133, 1361-1368.
[31] Hattersley A.T., Beards F., Ballantyne E. et al.: Mutation in the glucokinase gene of the fetus result in reduced birth weight. Nat.
Genet., 1999:21, 262- 263.
[32] Ibanez L., Ong K., Potau N. et al.: Insulin gene variable number of tandem repeat genotype and low birth weight, precocious
pubarche, and hyperinsulinism sequence. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001:86, 5788-5792.
[33] Arends N., Johnston L., Hokken-Koelega A. et al.: Polymorphism in the IGF-1 gene: clinical relevance for short children born small
for gestational age (SGA). J. Clin. Endocrinol. Metab., 2002:87, 2720-2724.
[34] Meirhaeghe A., Boreham C.A.G., Murray L.J. et al.: A possible role for PPARG Pro12Ala polymorphism in preterm birth. Diabetes,
2007:56, 494-498.
[35] Kubaszek A., Markkanen A., Eriksson J.G. et al.: The association of the K121Q polymorphism of the plasma cell glycoprotein-1 gene
with type 2 diabetes and hypertension depends on size at birth. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2004:89, 2044-2047.
[36] Ravelli G.P., Stein Z.A., Susser M.W.: Obesity in young men after famine exposure in utero and early infancy. New. Engl. J. Med.,
1976:295, 349-353.
[37] Hofman P.L., Cutfield W.S., Robinson E.M.: Insulin resistance in short children with intrauterine growth retardation. J. Clin.
Endocrinol. Metab., 1997:82, 402-406.
[38] Tenhola S., Halonen P., Jaskelainen J. et al.: Serum markers of GH and insulin action in 12-year-old children born small for gestational
age. Eur. J. Endocrinol., 2005:152, 335-340.
[39] Kajantie E., Fall C.H.D., Seppala M. et al.: Serum insulinlike growth factor (IGF)-I and IGF-binding protein-1 in eldery people:
relationships with cardiovascular risk factors, body composition, size at birth, and childhood growth. J. Clin. Endocrinol. Metab.,
2003:88, 1059-1065.
[40] Bazaes R.A., Alegria A., Pittaluga E. et al.: Determination of insulin sensitivity and secretion in very-low-birth-weight children. J. Clin.
Endocrinol. Metab., 2004:89, 1267-1272.
[41] Marinos E., Betts P., Jackson D.M. et al.: Fetal programming of body dimensions and percentage body fat measured in prepubertal
children with a 4-component model of body composition, dual-energy X-ray absorptiometry, deuterium dilution, densitometry,and
skinfold thicknesses. Am. J. Clin. Nutr., 2007:86, 618-624.
[42] Dabelea D., Pettitt D.J., Hanson R.L. et al.: Birth weight, type 2 diabetes, and Insulin resistance in Pima Indian children and young
adults. Diabetes Care, 1999:22, 944-950.
[43] Bavdekar A., Yajnik C.S., Fall C.H.D. et al.: Insulin resistance syndrome in 8-year-old Indian children. Small et birth, big at 8 years,
or both? Diabetes, 1999:48, 2422-2429.
[44] Veening M.A., Van Weissenbruch M.M., Delemarre-van de Waal H.A.: Glucose tolerance, insulin sensitivity, and insulin secretion
in children born small for gestational age. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2002:87,4657-4661.
[45] Chiarelli F., Di Ricco L., Mohn A. et al.: Insulin resistance in short children with intrauterine growth retardation. Acta. Paediatr., 1999:
428 Suppl, 62-65.
[46] Radetti G., Renzullo L., Gottardi E. et al.: Altered thyroid and adrenal function in children born at term and preterm, small for
gestational age. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2004:89, 6320-6324.
51