konwencjonalna (klasyczna) immunoterapia

Dr n. med. Rafał Dobek "Różnice w leczeniu astmy oskrzelowej oraz przewlekłej obt... Strona 1 z 4
ALERGIA 4/15 2002
Prof. dr hab. n. med.
Edward
Zawisza /1
dr n. med.
Urszula
SamolińskaZawisza /1
1/ Samodzielna
Pracownia
Profilaktyki Zagrożeń
Środowiskowych
Wydziału Nauki o
Zdrowiu AM w
Warszawie
Kierownik:
Dr hab. n. med.
Bolesław
Samoliński
dr n. med.
Marek
Modrzyński
N.Z.OZ. Euromedica.
Grudziądz.
dr n. med.
Włodzimierz
Krygowski
Z.O.Z. Sanok
Oddział
Laryngologiczny
T E R A P I A
KONWENCJONALNA (KLASYCZNA)
IMMUNOTERAPIA
Konwencjonalna immunoterapia polega na podawaniu podskórnym ekstraktów
alergenowych. Zaczyna się ją zwykle od małych dawek, a następnie osiąga się
dawki wyższe, dobrze tolerowane. W selekcji pacjentów do immunoterapii
wymagana jest wiedza i doświadczenie.
Wzrasta ostatnio zainteresowanie immunoterapią chorób alergicznych. 100 lat mija od
pierwszych immunoterapii tzw. kataru siennego, które potwierdziły skuteczność tej
metody leczniczej. W 1911 r. Noon i Freeman wprowadzili immunoterapię alergii. Jednak
już w roku 1900 Curtis odczulał w USA pacjentów uczulonych na pyłek ambrozji,
wykorzystując wyciągi wodne z całych pyłków.
W chwili obecnej do konwencjonalnej immunoterapii używane są trzy rodzaje ekstraktów:
1. wodne,
2. depot,
3. zmodyfikowane przez czynniki fizyczne lub chemiczne (tzw. alergoidy).
Roztwory wodne są współcześnie rzadko używane. Szybka degradacja alergenu
w roztworze, trudności w uzyskaniu odpowiedniej dawki wyeliminowały te ekstrakty
z użycia.
Ekstrakty typu depot są obecnie najczęściej używane. Łączą się w nich alergeny
atopowe z nośnikiem (adjuwantem), który zapobiega ich degradacji i usunięciu z ustroju.
Jako najczęstszego nośnika używa się wodorotlenku glinu (w preparatach, Novo Helisen - depot; Alutard).
Można też używać tyrozyny (Pollinex). Ostatnio obserwuje się dynamiczny rozwój badań
nad adjuwantami m.in. pochodzenia bakteryjnego ze względu na ich zdolność
modyfikowania reakcji immunologicznej.
Szczepionki z adjuwantami pozwoliły zredukować ilość objawów ubocznych.
Szczególnie skuteczne są modyfikowane ekstrakty (np. Allergovit) - ich immunogenność
jest zachowana, natomiast zredukowane są objawy uboczne.
W immunoterapii nie powinno się stosować mieszanek wielu alergenów, ponieważ
obniża to znacznie jakość szczepionki. Dochodzi do interakcji pomiędzy składnikami
mieszanki (synergizm lub antagonizm) oraz występuje silna enzymatyczna degradacja
antygenu. Powinno się unikać stosowania tego typu szczepionek ze względu na
niepewny wynik terapii oraz trudne do przewidzenia objawy uboczne.
Wskazania
Wskazaniem do klasycznej immunoterapii jest choroba atopowa mediowana przez IgE.
Przed podjęciem decyzji należy przeanalizować cztery zasady, według których powinno
się klasyfikować pacjentów.
1. Korzystna reakcja pacjentów z wyraźnie rozpoczynającymi się i kończącymi
objawami. Także ci, u których objawy wyraźnie występują po ekspozycji na
określony alergen (kurz domowy, naskórki zwierząt).
2. Pozytywne testy skórne na antygen wywołujący objawy lub też podwyższony
poziom swoistego IgE w surowicy. Istnieje tendencja do badania poziomu
swoistego IgE w każdym przypadku rozpoczynania immunoterapii.
3. Nie powinno się rozpoczynać immunoterapii jeżeli objawy, szczególnie
w okresowych (sezonowych) nieżytach mogą być kontrolowane przez leki
farmakologiczne lub można unikać kontaktu z alergenem (np. usunięcie kota
z domu). Ze względu na to, że immunoterapia nieżytów zapobiega występowaniu
astmy atopowej, istnieje tendencja do włączania immunoterapii w każdym
przypadku rhinitis atopica.
4. Immunoterapia jest skuteczna w przypadkach, gdy objawy występują po kontakcie
z głównym, wybranym do immunoterapii alergenem.
file://K:\www\alergia\archiwum\02_04\TMPe6lcap9v9b.htm
2003-12-02
Dr n. med. Rafał Dobek "Różnice w leczeniu astmy oskrzelowej oraz przewlekłej obt... Strona 2 z 4
Przeciwwskazania
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Choroby autoimmunizacyjne.
Kolagenozy.
Zespoły niedoborów immunologicznych.
Nowotwory (szczególnie białaczka).
Choroba niedokrwienna serca.
Niedociśnienie.
Stosowanie betablokerów i innych leków
tłumiących reakcję betaadrenergiczną.
8. Dzieci poniżej 5 roku życia.
Drogi i metody podawania
Szczepionki mogą być podawane podskórnie (najczęściej), donosowo, odoskrzelowo lub
doustnie (podawane podjęzykowo lub połykane).
Odczulanie może być stosowane:
1. przed sezonem,
2. w sezonie,
3. w ciągu całego roku (metoda całoroczna).
W zależności od używanego preparatu (szczepionki) w pyłkowicach drzew - pierwszy
zastrzyk podajemy pod koniec listopada, w pyłkowicach traw - w połowie lutego,
a w pyłkowicach chwastów - na początku maja. W metodzie "w sezonie" dawki są zwykle
10-20 razy mniejsze niż w metodzie "przed sezonem". W metodzie "całorocznej"
odczulanie w pyłkowicach rozpoczynamy np. na jesieni i kontynuujemy przez cały rok.
Miejscowa (lokalna) immunoterapia jest dużo rzadziej stosowana, jest ona też droga,
a dawki, np. w metodzie doustnej (połykanej), są od 100 do 500 razy większe niż w
metodzie podskórnej.
Schematy podawania
Podawanie jest uzależnione od
wyboru preparatu. Zwykle
w preparatach typu depot podaje
się kilkanaście (15 zastrzyków)
przed sezonem.
W tabeli 1 podaję schemat dla
preparatu ALUTARD.
Zastrzyki podajemy podskórnie
1 raz na 7 dni. Objętość
wprowadzonego leku zmieniamy
w zależności od reakcji miejscowej
(obrzęk) lub ogólnej (spadek
ciśnienia, złe samopoczucie).
Dawkowanie jest sprawą bardzo
indywidualną, zależną od
doświadczeń lekarza i reakcji
pacjenta, a czasami nawet od jego
psychicznego nastawienia.
W dawkowaniu jest dużo sztuki
i tajemniczości. Niezależnie jednak
od tzw. wyczucia dawki, przy
prawidłowej selekcji pacjentów
immunoterapia jest skuteczna.
file://K:\www\alergia\archiwum\02_04\TMPe6lcap9v9b.htm
2003-12-02
Dr n. med. Rafał Dobek "Różnice w leczeniu astmy oskrzelowej oraz przewlekłej obt... Strona 3 z 4
Objawy uboczne
Odczulanie niesie ze sobą niezwykle małe, ale bardzo niebezpieczne ryzyko
wystąpienia wstrząsu anafilaktycznego (czasami w jego przebiegu może dojść do
zgonu pacjenta).
Należy przeanalizować cztery czynniki ryzyka, których należy unikać, aby u pacjenta nie
wystąpił wstrząs anafilaktyczny.
Są to:
1. błędy w dawkowaniu (podanie zbyt dużej dawki),
2. astma,
3. podawanie szczepionki, gdy u pacjenta występują objawy (np. odczulanie
w okresie sezonu pylenia),
4. bardzo duże uczulenie mierzone testami skórnymi lub bardzo wysokie
wartości IgE w surowicy.
Objawy ogólne (spadek ciśnienia, złe samopoczucie, zawroty głowy) występują u mniej
niż 1% (0,5-0,7%) odczulonych pacjentów. Natomiast w metodzie tzw. szybkiego
odczulania (rush immunotherapy) procent ten wzrasta do 36%. U ponad 80%
pacjentów, u których dochodzi do wstrząsu, objawy występują w pierwszych 30
minutach od podania zastrzyku. Zwykle występują one w początkowej fazie terapii.
Przy dawkach podtrzymujących spotyka się je bardzo rzadko.
Mechanizmy działania
Nadal nie znamy przyczyny, dla której konwencjonalna immunoterapia działa. Istnieją
jednak pewne dane immunologiczne wskazujące, dlaczego jest skuteczna. Pacjent
będzie "wyleczony", jeżeli w przebiegu odczulania dochodzi do:
1.
2.
3.
4.
wzrostu IgG (szczególnie IgG4),
wzrostu liczby i aktywności komórek T CD8+,
wzrostu IL-10,
redukcji liczby komórek tucznych i eozynofilów.
Pozostałe dane dotyczące wzrostu lub spadku innych mediatorów atopii dają sprzeczne
wyniki. W przebiegu immunoterapii dochodzi do spadku produkcji IL-4, IL-5 i IL-13, przez
limfocyty T CD4+. W niektórych przypadkach dochodzi do wzrostu IFN-gamma.
Konwencjonalna immunoterapia (KIM) blokuje proliferację limfocytów w odpowiedzi na
alergen.
Współczesne dane wskazują, że KIM zmniejsza produkcję i aktywację cytokin Th2,
a zwiększa syntezę cytokin Th1. Niektóre prace wskazują jednak, że zarówno cytokiny
Th1, jak i Th2 ulegają zmniejszeniu w przebiegu immunoterapii. Dochodzi także do
spadku poziomu CD23 (występujący w surowicy receptor dla IgE o niskiej aktywności.)
Pierwsze prace sugerowały, że w przebiegu immunoterapii dochodzi do spadku poziomu
IgE w surowicy. Nie jest to jednak prawda. Nawet u pacjentów ze znaczną poprawą
kliniczną poziomy IgE mogą być takie same jak przed terapią lub być znacznie wyższe.
Zwykle na początku terapii dochodzi do znaczącego wzrostu poziomu IgE. Dokładne
badania wskazują, że nawet jeżeli dochodzi do spadku IgE, to występuje on po 3-5
latach od rozpoczęcia kuracji.
Sprzeczne dane mogą wynikać z tego, że w różnych ośrodkach stosuje się różne
szczepionki. Duże znaczenie mogą też mieć dawki oraz sposób podawania alergenu.
Może to prowadzić do zaangażowania w proces immunoterapii różnych rodzajów
komórek prezentujących antygen i w konsekwencji indukcji innego immunoregulacyjnego
mechanizmu.
Celem immunoterapii jest wywołanie anergii w klonach komórek Th2. Anergia Th2 jest
aktywnym biochemicznym procesem związanym ze zwiększonym poziomem kinazy
tyrozynowej, produkcją niektórych cytokin oraz zwiększoną aktywnością CD25. Dochodzi
do zwiększonej fosforyzacji tyrozyny w kinazach: p56 lek i ZAP 70.
Szczepionki (preparaty)
W Polsce istnieje duży wybór szczepionek alergenowych. Pozwalają one odczulać na
wszystkie wziewne alergeny środowiskowe oraz na jady owadów błonkoskrzydłych.
file://K:\www\alergia\archiwum\02_04\TMPe6lcap9v9b.htm
2003-12-02
Dr n. med. Rafał Dobek "Różnice w leczeniu astmy oskrzelowej oraz przewlekłej obt... Strona 4 z 4
ALK - produkuje wysokiej klasy, o bardzo dobrej standaryzacji szczepionki o nazwie
Alutard. Alutard - są to szczepionki w skład których wchodzą mieszanki pyłków traw,
drzew i chwastów. Na rynku dotępna też jest szczepionka Alutard na roztocza kurzu
domowego / Dermaphagoides pteronissinus i farinae /. Za pomocą szczepionek firmy
ALK można odczulać również na jady owadów / Pharmalgen /.
Nexter - Allergopharma oferuje zarówno preparaty standaryzowane absorbowane na
wodorotlenku glinu (Novo - Helisen depot) stosowane w uczuleniu na naskórki zwierząt,
roztocza i pleśnie jak i alergoidy (Allergovit) o wysokiej standaryzacji do odczulania
przeciwko uczuleniom na pyłki roślin. (Ten ostatni preparat jest szczególnie korzystny.)
Istnieje także preparat Novo - Helisen Oral do odczulania doustnego.
Pliva-Kraków, która ostatnio kupiła akcje firmy Allergy Therapeutics oferuje szczepionki
typu Pollinex. Pollinex-tree stosowany jest w immunoterapii uczuleń na pyłki drzew
liściastych, Pollinex stosowany w uczuleniu na pyłki traw oraz Pollinex-Rye, który stosuje
się w pyłkowicach traw połączonych z uczuleniem na zboża.
Stallergens - preparaty Phostal zawierają wyciągi z alergenów adsorbowane na
fosforanie wapnia.
Biomed z Krakowa - produkuje preparaty typu Catalet (adsorbowane na wodorotlenku
glinu).
Firma Hall produkuje szczepionki odczulające na jady owadów / Venomhall/ oraz na
inne alergeny wziewne.
•
Piśmiennictwo
1. Akdis C. A., Blaser K., Mechanisms of alergen - specific immunotherapy. Allergy 2000: 55; 522-530. 2. Eng
P. A., Reinhold M., Gnehm H. P. E., Long - term efficacy of preseasonal grass pollen immunotherapy in
children. Volume 57. Number 4. April 2002. 3. abrielsson S., Soderlund A., Paulie S., T. C. T. M. van der Pouw
Kraan, Troye-Blomberg M., Rak S., Specific immunotherapy prevents increased levels of allergen - specific IL-4
and IL-13 - producing cells during pollen season. Allergy 2001; 56: 293-300.
Conventional Immunotherapy
Conventional Immunotherapy is administered by the subcutaneous injection of allergen
extract. It is initially administered in doses too small to evoke an allergenic response and
then increased to high doses, which induces a high dose tolerance. Experience is required
in selecting patients in whom immunotherapy would be of benefit.
file://K:\www\alergia\archiwum\02_04\TMPe6lcap9v9b.htm
2003-12-02