pełna wersja w pdf

ARTYKU£Y ORYGINALNE39
Alergia Astma Immunologia, 1997, 2(1), 39-42
Ca³oroczna i przedsezonowa immunoterapia swoista
sezonowego alergicznego nie¿ytu nosa
RADOS£AW G AWLIK , BARBARA ROGALA, EDMUND ROGALA
Katedra i Klinika Chorób Wewnêtrznych i Alergologii Œl¹skiej Akademii Medycznej w Zabrzu, ul. 3-go Maja 13-15, 41-800 Zabrze
Celem przeprowadzonych badañ byla ocena skutecznoœci oraz bezpieczeñstwa swoistej immunoterapii u chorych
z sezonowym alergicznym niezytem nosa przeprowadzonej wg schematów ca³orocznego i przedsezonowego. Badaniami
objêto 37 chorych, których leczono szczepionk¹ zawieraj¹c¹ alergoidy py³ków traw (22 przedsezonowo, 15 ca³orocznie).
Analizie poddano zachowanie siê poziomów swoistych IgE (g5 i g6) i ca³kowitej IgE oraz subiektywn¹ ocenê chorych
i czêstoœæ wystêpowania objawów ubocznych. Poprawê kliniczn¹ zg³aszali wszyscy leczeni, nieco wiêksz¹ osoby odczulane
przez ca³y rok. W tej te¿ grupie dopiero po 2 latach IT stwierdzaliœmy znamiennie ni¿sze wartoœci sIgE (g5 17,9 wobec 6,4;
g6 8,8 wobec 4,4 IU/ml). Czêstoœæ objawów ubocznych w terapii ca³orocznej by³a ni¿sza w kolejnych latach IT.
Odczulanie ca³oroczne prowadzone pod nadzorem doœwiadczonego alergologa jest skuteczn¹ i dobrze tolerowan¹ metoda
leczenia py³kowicy.
W ostatnich 20 latach odnotowywujemy stale
wzrastaj¹c¹ iloœæ zachorowañ na py³kowicê. Niemo¿noœæ
unikniêcia kontaktu ze wszechobecnymi w okresie sezonu
py³kami drzew, traw czy te¿ chwastów oraz zmienna
skutecznoœæ leczenia objawowego sprawiaj¹, ¿e swoiste
odczulanie jako jedyna przyczynowa metoda leczenia
nabiera znaczenia. Swoista immunoterapia zosta³a
zastosowana w leczeniu nie¿ytu alergicznego nosa po raz
pierwszy w 1911 roku przez Freemana i Noona [1,2].
Pomimo up³ywu wielu lat nadal jest metod¹ budz¹c¹ wiele
kontrowersji .Przyczyny takiej postawy nale¿y upatrywaæ
w niedoskona³oœciach stosowanych szczepionek, czêstych
objawach ubocznych, nieznajomoœci zasadniczego
mechanizmu dzia³ania tej metody. Dopiero ostatnie lata
przynios³y postêp w poznaniu niektórych mechanizmów
dzia³ania immunoterapii swoistej [3]. Wykazano dzia³anie
przeciwzapalne immunoterapii .U chorych poddanych
odczulaniu zmniejsza³a siê iloœæ uwalnianej histaminy
i innych mediatorów, zmniejsza sie iloœæ eozynofilów
w wydzielinie nosowej [4,5,6]. Zmniejszeniu ulega iloϾ
oraz zmienia siê profil wytwarzanych cytokin [7].
Poznanie wspomnianych mechanizmów nie jest w stanie
jednak odpowiedzieæ na wiele nurtuj¹cych pytañ.
Oznaczane parametry nie zawsze odzwierciedlaj¹
kliniczn¹ reakcjê na zastosowane odczulanie. Immunoterapia swoista wskazana jest w leczeniu m.in. w sezonowego nie¿ytu nosa. Jej skutecznoœæ mo¿e zale¿eæ od
wielkoœci podanej dawki, z czym wi¹¿e siê wiêksze ryzyko
wyst¹pienia niepo¿¹danych objawów. Dlatego w 1970
roku Marsh i wsp. zastosowali po raz pierwszy w leczeniu
zmodyfikowane alergeny py³kowe nazwane alergoidami
[8]. Alergoidy cechuj¹ siê znacznie zmniejszon¹
alergenowoœci¹ przy zachowanej immunogennoœci.
Inn¹ mo¿liwoœcia uzyskania wiêkszej dawki ca³kowitej
jest prowadzenie odczulania przez ca³y rok, tak¿e
w okresie pylenia. O mo¿liwoœci ca³orocznego
odczulania chorych z py³kowic¹ wspomina po raz
pierwszy w 1932 roku Brown [9]. W celu oceny
skutecznoœci dwóch schematów odczulania: przedsezonowego i ca³orocznego przeprowadziliœmy
przedstawione badania.
Ponadto celem badañ by³a ocena wskaŸników odpornoœci
humoralnej jak rownie¿ obserwacja kliniczna efektów
odczulania chorych z sezonowym nie¿ytem alergicznym
nosa.
MATERIA£ I METODY
Odczulaniem przedsezonowym objêto 22 chorych
(œrednia wieku 24,4 lat) z zaœ ca³orocznym 15 osob
(œrednia wieku 23,8 lat) wszyscy z rozpoznaniem
sezonowego alergicznego nie¿ytu nosa. Rozpoznanie
oraz wybór odpowiedniej szczepionki oparto na
szczegó³owo zebranym wywiadzie, wynikach testów
skórnych, ocenie stê¿enia poziomu swoistych IgE. Czas
trwania choroby (nie¿yt nosa i spojówek) wynosi³
u badanych œrednio 6 lat.
Testy skórne u wszystkich badanych wykonano zestawem
firmy Allergopharma. U ka¿dego chorego przed i w 2 tyg.
po zakoñczeniu immunoterapii oznaczono stê¿enia
ca³kowitych IgE i swoistych IgE (g5 - Rajgras angielski,
g6 - Tymotka ³¹kowa). U osób poddanych odczulaniu
calorocznemu oznaczeñ dokonywano w tym samym
czasie. Pos³u¿ono siê do tego celu metod¹ Fluoro-FAST
(3M Diagnostic System, Whittaker Bioproducts, USA).
Ka¿dy z pacjentów przed przyst¹pieniem do leczenia
okresli³ stopieñ nasilenia dolegliwoœci w czasie
Alergia Astma Immunologia, 1997, 2(1), 39-42
poprzedniego sezonu oraz prowadzi³ dziennik objawów
wystêpuj¹cych w okresie aktualnych wiosny i lata oraz
kolejnych sezonów.
Subiektywn¹ ocenê efektów immunoterapii przeprowadzono przy pomocy skali nasilenia objawów od
1 (nieznaczne) do 10 (b.ciê¿kie).
Objawy uboczne podzielono wg Kadera [10] na: objawy
miejscowe (obrzêk i zaczerwienienie w miejscu injekcji
o œrednicy przekraczajacej 5 cm) oraz ogólne tj. katar,
kichanie, ³zawienie oczu, pokrzywka, dusznoœæ i wstrz¹s
wystêpuj¹ce do 24h po zastrzyku.
Leczenie polega³o na stosowaniu w 7-14 dniowych
odstêpach, w injekcjach œródskórnych, wzrastaj¹cych
dawek preparatu Allergovit (Allergopharma, Reinbeck,
Niemcy) bêd¹cego alergoidem py³ków roœlinnych
adsorbowanych na wodorotlenku glinu. Chorzy odczulani
przez ca³y rok po osi¹gniêciu dawki maksymalnej
otrzymywali w odstêpach 4-tygodniowych injekcje
przypominaj¹ce, zaœ w okresie pylenia dawkê redukowano
do 1/4 dawki podtrzymuj¹cej, powracaj¹c stopniowo po
sezonie do poprzedniej dawki podtrzymuj¹cej. U ¿adnego
z leczonych nie stosowano premedykacji w postaci
podania leku antyhistaminowego. W okresie pylenia
chorzy notowali codziennie nasilenie wystêpuj¹cych
dolegliwoœci. Dla terapii przedsezonowej ³¹czna dawka
wynosi³a 12000 TE /1rok.
Osoby leczone wed³ug schematu ca³orocznego otrzyma³y
w pierwszym roku odczulania œrednio 36500 TE, zaœ
w kolejnych œrednio 48500 TE.
Uczestnicz¹cy w badaniach chorzy nie byli poddani
w okresie poprzedzaj¹cych 3 lat immunoterapii swoistej
oraz nie byli uczuleni na alergeny ca³oroczne.
ANALIZA STATYSTYCZNA
Przeprowadzono przy pomocy testu Wilcoxona dla
danych nieparametrycznych.
Dla oceny poziomów immunoglobulin u¿yto testu
ANOVA.
WYNIKI
U wiêkszoœæi chorych obserwowaliœmy znaczne
z³agodzenie dotychczasowych dolegliwoœci.Wszyscy
odczulani pacjenci dobrze tolerowali podawan¹
szczepionkê, nie obserwowaliœmy istotnych objawów
ubocznych uogólnionych. W subiektywnej ocenie lekarza
jak i pacjenta zastosowane leczenie w znacznym stopniu
zmniejszy³o nasilenie dotychczasowych dolegliwoœci.
Wszyscy chorzy ograniczyli, lub te¿ przestali pobieraæ
u¿ywane dotychczas przez nich w okresie sezonu pylenia
leki. Czêœæ spoœród nich wymaga³a doraŸnego stosowania leków antyhistaminowych, kropli do nosa b¹dŸ
do oczu. U 3 spoœród 4 pacjentów, poddanych odczulaniu
przedsezonowemu, u których dotychczas objawom
py³kowicy towarzyszy³y dusznoœci nie obserwowano po
leczeniu podobnych dolegliwoœci. Podobne obserwacje
poczyniono w grupie odczulanej przez ca³y rok, gdzie
uzyskano ust¹pienie dusznoœci u 3 osób uprzednio ni¹
nasilenie objawów
40
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
prz e ds e z o no wa
c a ³oroc z na
prz e d IT
po 1 rok u
*
*
po 2 rok u
po 3 rok u
Ryc. 1. Subiektywna ocena efektów odczulania dokonana
przez chorych py³kowic¹ po 3 latach odczulania swoistego
wed³ug schematów ca³orocznego i przedsezonowego
(* p<0,005).
dotkniêtych. Czêstoœæ objawów ubocznych w postaci
reakcji miejscowej by³a mniejsza w drugim i trzecim
roku leczenia, w grupie odczulanych przez ca³y rok.
W okresie sezonu pylenia traw w grupie kontynuuj¹cej
odczulanie nie obserwowano czêstszych, b¹dŸ szczególnych reakcji niepo¿¹danych.
Tabela I. Czêstoœæ wystêpowania objawów ubocznych u osób
poddanych odczulaniu swoistemu wed³ug dwóch schematów
ca³orocznego i przedsezonowego (* p<0,005).
Rok
Reakcje
miejscowe
Reakcje
ogólne
1992
1993
1994
1992
1993
1994
Immunoterapia
przedsezonowa
42/232 18,1%
38/224 17,2%
29/210 13,8%
3/232 1,3%
2/224 0,8%
0/210 0,0%
Immunoterapia
ca³oroczna
32/178 17,9%
18/156 11,5% *
13/108 12,0% *
2/178
1,1%
2/156
1,3%
0/108
0,0%
Badanie immunologiczne poziomu swoistych
przeciwcia³ klasy IgE wykaza³y znamienny ich spadek
ju¿ po jednorocznym cyklu odczulania wyci¹gami
alergoidów py³kowych oraz dalsze, lecz ju¿ mniejsze
obni¿enie w kolejnych latach. Po trzech latach odczulania
da³a siê zauwa¿yc wiêksza redukcja poziomu swoistych
sIgE-g5 i sIgE-g6 u chorych poddanych ca³orocznej
immunoterapii w stosunku do odczulanych przedsezonowo.
50
IT prz e ds e z onowa
40
IT c a ³oroc z na
30
20
*
10
*
0
przed IT
po 1 roku
po 2 roku
po 3 roku
Ryc. 2. Poziom swoistych immunoglobulin klasy IgE g5
(rajgras angielski) w surowicy chorych z py³kowic¹
odczulanych przez 3 lata wed³ug schematu ca³orocznego
i przedsezonowego (* p<0,05 ).
Gawlik R., Rogala B., Rogala E. Ca³oroczna i przedsezonowa immunoterapia swoista ...
41
wskazywali na zdecydowane z³agodzenie objawów
nie¿ytu nosa (kichanie ,wodnista wydzielina). WyraŸne
ust¹pienie dolegliwoœci ocznych leczeni zg³aszali
dopiero w drugim i trzecim roku odczulania.
Analizuj¹c subjektywn¹ ocenê efektów leczenia
20
w oparciu o VAS znamienne ró¿nice w stopniu
IT prz e ds ez onowa
18
odczuwanej poprawy obserwowaliœmy po dwóch latach
IT c a ³or oc z na
16
14
leczenia.
12
Stwierdzany znaczny spadek poziomu swoistych IgE
10
wraz ze zmniejszeniem odczuwanych przez chorych
8
*
6
dolegliwoœci wskazywa³by na mo¿liwoœæ istnienia
4
wspó³zale¿noœci. Stopieñ obni¿enia poziomu sIgE
2
0
w pierwszym roku odczulania nie ró¿ni³ siê w obydwu
pr z e d IT
po 1 r ok u
po 2 r ok u
po 3 r ok u
schematach, dopiero w kolejnych latach mo¿na by³o
Ryc. 3. Poziom swoistych immunoglobulin klasy IgE g6 obserwowaæ rozbie¿noœci, zaœ poziom swoistych IgE
(tymotka ³¹kowa) w surowicy chorych z py³kowic¹ w surowicy chorych ulega³ dalszemu, lecz ju¿ mniejszemu
odczulanych przez 3 lata wed³ug schematu ca³orocznego obni¿eniu. W grupie odczulanej przez ca³y rok nast¹pi³
i przedsezonowego (* p< 0,05 ).
wiêkszy ich spadek, ni¿ w grupie odczulanej przedsezonowo i by³ on znamienny statystycznie dla sIgE-g5
Nie obserwowaliœmy statystycznie znamiennych ró¿nic
po 2 latach, a dla sIgE-g6 po 3 latach immunoterapii.
w poziomie ca³kowitych IgE w poszczególnych latach
Wydaje siê, ¿e przyczyn¹ wiêkszej redukcji poziomów
oraz schematach odczulania.
swoistych przeciwcial klasy IgE by³a wiêksza dawka
IT przeds ez onowa
kumulacyjna alergenów, któr¹ otrzymywali chorzy leczeni
250
przez ca³y rok. Chorzy z tej grupy zg³aszali równie¿
IT c a³oroc zna
wiêksz¹ subiektywn¹ poprawê stanu klinicznego.
200
Zastosowanie roztworu alergoidów py³kowych
150
pozwoli³o na zmniejszenie iloœci towarzysz¹cych
ogólnych objawów ubocznych, bêd¹cych w przypadku
100
stosowania roztworów wodnych alergenów oraz postaci
depot alergenów nie zmodyfikowanych dosyæ czêstym
50
powik³aniem leczenia [3,11,13]. Lepsza tolerancja
0
szczepionki alergoidowej umo¿liwia podanie mniejszej
prz ed IT
po 1 roku
po 2 roku
po 3 roku
iloœci wstrzykniêæ w celu uzyskania dawki maksymalnej.
Obserwowana przez nas stosunkowo du¿a iloœæ
Ryc. 4. Poziom ca³kowitych immunoglobulin klasy IgE
w surowicy chorych z py³kowic¹ odczulanych przez 3 lata miejscowych reakcji ubocznych wynika³a w prowadzonych badaniach z dwóch przyczyn: mianowicie po
wed³ug schematu ca³orocznego i przedsezonowego.
pierwsze z przyjêtego kryterium rozpoznawania reakcji
miejscowej (œrednica rumienia powy¿ej 5 cm), po wtóre
DYSKUSJA
z nielicznej grupy badanej.
W przeprowadzonych dotychczas badaniach
Zaobserwowaliœmy, ¿e terapia ca³oroczna nios³a ze sob¹
immunoterapia swoista z zastosowaniem roztworów
mniejsz¹ iloœæ objawów ubocznych ni¿ metoda
alergoidów py³ków traw i zbó¿ okaza³a siê skuteczna
przedsezonowa. Zarówno Zimmermann jak i Varney
w zmniejszeniu objawów py³kowicy, a tak¿e iloœci
odczulaj¹c ca³orocznie osoby wybitnie nadwra¿liwe oraz
stosowanych leków objawowych. Uzyskane przez nas
osoby z astm¹ nie obserwowali czêstszych powik³añ,
wyniki immunoterapii s¹ zbli¿one do opisywanych przez
a wrêcz sk³aniaj¹ siê do preferowania tego schematu
innych autorów [5,11,12,13,14].
odczulania w wymienionych grupach chorych [14,16].
W oparciu o ocenê samych chorych zdecydowan¹
Oceniaj¹c 3-letni okres odczulania najwiêcej powik³añ
poprawê zadeklarowa³o 79% spoœród odczulanych przez
towarzyszy³o fazie zwiêkszania dawki, szczególnie przy
ca³y rok oraz 72% z grupy odczulanych przedsezonowo.
pocz¹tkowych dawkach z fiolki B o wiêkszym stê¿eniu
Obserwowana ró¿nica nie jest tak wielka jak¹ uzyska³
(0,15 i 0,30 ml). Podobne obserwacje dotycz¹ce fazy
odczulaj¹c 211 dzieci z py³kowic¹ Zimmermann, który
wstêpnej poczynili równie¿ inni autorzy [3,12,16,17].
poprawê zanotowa³ u 87% odczulanych ca³orocznie
Czêstoœæ reakcji ubocznych w kolejnych latach
i tylko 57% przedsezonowo [14]. Na uzyskany przez nas
odczulania, w grupie chorych u których zastosowano
wynik mia³o wp³yw stosowanie tych samych szczepionek
ca³oroczny schemat, by³a ni¿sza w stosunku do leczonych
w obydwu schematach terapii, co nie mia³o miejsca
przedsezonowo, co wynika³o z rzadszej potrzeby
w cytowanej pracy Zimmermanna. Spoœród dolegliwoœci
podawania dawek o wzrastaj¹cym stê¿eniu.
wystêpuj¹cych wiosn¹ i latem odczulani chorzy
Dotyczy³o to szczególnie wystêpowania miejscowych
W przypadku przeciwcia³ skierowanych przeciw
alergenom rajgrasu angielskiego (g-5) oraz tymotki
ró¿nice by³y znamienne statystycznie (odpowiednio
p<0,038 i p<0,048).
42
Alergia Astma Immunologia, 1997, 2(1), 39-42
objawów ubocznych. Opieraj¹c siê na obserwacjach
w³asnych oraz innych autorów mo¿na stwierdziæ, ¿e
stosowanie terapii ca³orocznej i rezygnacja z corocznego
zwiêkszania dawek prowadzi do zwiêkszenia
bezpieczeñstwa prowadzonego leczenia [14,16].
Zalet¹ szczepionki by³a równie¿ mo¿liwoœæ indywidualizacji doboru ekstraktów alergenowych stosowanych
do swoistej immunoterapii. Zastosowanie odczulania
ca³orocznego pozwala na takie skomponowanie sk³adu
szczepionki, ¿e w jednej fiolce znaleŸæ siê mog¹ alergeny
roœlin o ró¿nym terminie pylenia. Pozwala to na
osiagniêcie wiêkszej skutecznoœci leczenia chorych
uczulonych np.na py³ki drzew i chwastów.
Piœmiennictwo
1. Freeman J.: Further observations on the treatment of hay fever
by hypodermic inoculations of pollen vaccine. Lancet 1911,
II: 814.
2. Noon L.: Prophylactic inoculation for hay fever.Lancet 1911,
I: 1572.
3. Mailing H.J., Weeke B.EAACI Immunotherapy Position
Paper.Allergy 1993, 48, suppl.14
4. Furin N.J., Norman P.S., Creticos D., Proud A. i wsp. :
Immunotherapy decrease antigen induced meosinophil migration into the nasal cavity. J.Allergy Clin.Immunol. 1991, 88:
27.
5. Hedlin G., Silber G., Naclerio R. i wsp.: Comparison of the in
vivo and in vitro response to ragweed immunotherapy in children and adults with ragweed - induced rhinitis.
Clin.Exp.Allergy 1990, 20: 491.
6. Rak S., Lowhagen O., Venge P.: The effect of immunoteherapy
on bronchial hyperresponsiveness and eosinophil cationic protein in pollen allergic patients. J.Allergy Clin.Immunol. 1988,
82: 470.
7. Jutel M., Pichler W.J., Skrbic D. i wsp.: Bee venom
immunotherapy results in decrease of IL-4 and IL-5 and increase of INF-gammasecretion in specific allergen stimulated
T cell cultures.J.Immunol. 1995, 154: 4187.
8. Haddad Z.H., Marsh D.G., Campbell D.H.: Studies on
“Allergoids” prepared from naturally occuring
allergens.II.Assay of allergenicity and assay of antigenicity of
formalinized mixed grass pollen extracts. J.Allergy
Clin.Immunol. 1972, 49: 197.
Immunoterapia ca³oroczna, przy w³aœciwej kwalifikacji,
stanowi skuteczne poszerzenie mozliwoœci terapeutycznych alergicznych nie¿ytów nosa. Przy zachowaniu
wszystkich zaleceñ i prowadzeniu odczulania w odpowiednich warunkach przez doœwiadczony personel
schemat ca³orocznego odczulania jest wartym rozwa¿enia podczas podejmowania decyzji o rozpoczêciu
immunoterapii swoistej.
Nasze obserwacie wykaza³y, ¿e immunoterapia
ca³oroczna jest skuteczn¹ i dobrze tolerowan¹ metod¹
leczenia sezonowych nie¿ytów alergicznych nosa.
9. Brown E.A.: The perennial treatment of seasonal hay fever.
J.Allergy 1932, 3: 113.
10. Kauder W.: Therapie allergischer Atemwegserkrankungenunter besonderer Berucksichtung der Hyposensibilisierung,
Allergie Kolloquium Hollister-Stier 1981/82, Troponwerke
Kolonia, 1983: 109.
11. Loidold D., Maasch H.J.: Hyposensibilisierung bei Pollinose:
Vergleichende klinische und immunologische Untersuchungen
mit Allergen-Depot und Allergoid Depot. Allergologie, 1987,
10: 176.
12. Tabar A., Garcia B.E., Rodriguez A. i wsp.: A prospective
safety-monitoring study of immunoterapy with biologically
standarized extracts. Allergy 1993, 48: 450.
13. Muhlethaler K., Wuthrich B., Peeters A.G. i wsp.: Zur
Hyposensibilisierung der Pollinose.Ergebnisse einer
kontrollierten Studie mit zwei Depotallergoid- Graspollenextrakten:Aluminiumhydroxid-adsorbiertes Allergoid (AGD)
und Tyrosin-adsorbiertes Allergoid (TA).Schweiz.Rundschau
Med. 1990, 14: 430.
14. Zimmermann T.: Pollenhyposensibilisierung im Kindesalter.
Allergologie 1987, 10: 508.
15. Jakus M.: Efficacy and safety of specific grass pollen perennial immunotherapy. Ann. Allergy 1985, 55: 286.
16. Varney V., Gaga A.M., Frew A.J. i wsp.: Usefulness of
immunotherapy in patients with severe summer hay fever uncontrolled by antiallegic drugs. BMJ 1991, 302: 265.
17. Tinkelmann D.G., Cole W.Q., Tunno J.: Immunotherapy : a
one -year prospective study to evaluate risk factors of systemic
reactions. J.Allergy Clin.Immunil. 1995, 95: 8.
Perennial and preseasonal immunotherapy in hay fever patients
RADOS£AW GAWLIK, BARBARA ROGALA, E DMUND ROGALA
Summary
The aim of the study was to evaluate the clinical effectiveness of preseasonal and perennial immunotherapy
with aluminium-adsorbed allergoid in atopic rhinitis patients. 37 patients were treated with pollen allergoid
extracts, 22 presaesonally and 15 perennially. Concentration of total IgE and specific IgE to antigens
from two species of grasses (Perennial ryegrass - g5, Timothy grass - g6) were determined before and
after therapy. Symptom score were recorded. After two years of the IT we observed significant differences in sIgE between two schema of IT: perennial and presaesonal (g5 17,9 vs 6,4; g6 8,8 vs 4,4 IU/ml).
In our study no significant differences in total IgE levels were noticed.
During perennial IT we noticed less local side effects as compared with preseasonal IT. All patients
improved as judged on the basis of registered symptom and medication scores.