czytaj PDF - Endokrynologia Pediatryczna

Vol. 2/2003 Nr 3(4)
Endokrynologia Pediatryczna
Pediatric Endocrinology
Kortyzol w cukrzycy typu 1 u dzieci i młodzieży – zmieniona równowaga
hormonalna
Cortisol in type 1 diabetes in children and adolescents – changed hormonal
balance
Piotr Fichna
Klinika Endokrynologii i Diabetologii Wieku Rozwojowego; Akademia Medyczna im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
Adres do korespondencji: Piotr Fichna, Klinika Endokrynologii i Diabetologii Wieku Rozwojowego, Akademii Medycznej im. Karola Marcinkowskiego
w Poznaniu, ul Szpitalna 27/33, 60-572 Poznań, [email protected]
Słowa kluczowe: cukrzyca typu 1, kortyzol, metabolizm kortyzolu, dwufazowy test z ACTH1-24, test z hCRH, kortykosteroidy w moczu
Key words: type 1 diabetes, cortisol, cortisol metabolism, biphasic ACTH1-24 test, hCRH test, utinary corticosteroids excretion
ABSTRACT/
ABSTRACT/STRESZCZENIE
Wstęp. Cukrzyca typu 1. jest leczona w sposób znacznie odbiegający od fizjologii, co powoduje szereg reakcji kompensacyjnych organizmu, w tym także zmianę równowagi hormonalnej w zakresie osi podwzgórzowo-przysadkowo–nadnerczowej. Materiał. Przedstawiono zestawienia wyników uzyskanych przez autora w szeregu badań. Wyniku. Wśród nich stwierdzono stałe podwyższenie podstawowych stężeń kortyzolu we krwi u dzieci i młodzież z cukrzycą. Stwierdzono też, że z oznaczeń podstawowych stężeń pośrednich produktów steroidogenezy nadnerczowej,
wynika możliwość nasilenia wczesnych etapów steroidogenezy. Przypuszczenia te potwierdzono w zestawieniu z badaniami nad stymulacją kory nadnerczy podczas testu z ACTH1-24 (Synacthen), które udowodniły, że u dzieci i młodzieży z cukrzycą występuje większa reaktywność na kortykotropinę. Efekt ten obserwowano w bardzo krótkiej (30
min.) reakcji na minimalną dawkę (1 μg), jak również po 2-godzinnym efekcie działania Synacthenu (1 μg + 50 μg) iv.
Analizowano efekty kortyzolemii w całości pola i w części dodanej AUC, a także w poszczególnych, 30-minutowych
segmentach czasowych. Wykazano zależne od cukrzycy wzmożenie steroidogennej reaktywności nadnerczy. Obserwowano też różnice płciowe w zakresie kortyzolemii tak w warunkach podstawowych, jak i po stymulacji (większa
reaktywność u dziewcząt), co nie ujawnia się wyraźnie w warunkach bez cukrzycy. Wraz z testem z Synacthenem rozpoczęto 7-godzinną zbiórkę moczu u badanych pacjentów. Analiza RP-HPLC wydalanych kortykosteroidów wykazała, że wydalanie kortyzolu (F) i kortyzonu (E) jest w cukrzycy zależne od większego stężenia F we krwi. Ilości moczu
krańcowo dodatnio korelują z wydalaniem E (nerkowa aktywność 11OHSD2). Nie znaleziono różnic między grupami cukrzycowymi a kontrolnymi w zakresie wydalania tetrahydro-pochodnych F i E (alloTHF, THF, alloTHE, THE).
Jednak ich wydalanie u dzieci z cukrzycą często wskazuje na pozytywne korelacje insuliny (samej lub z BMI) wobec
5α-redukcji F i 5β-redukcji E. Inne korelacje sugerują ograniczone generowanie steroidowych tetrahydro-metabolitów wraz z wiekiem i hiperinsulinizmem u dzieci z DM typu 1. Badano też reaktywność na hCRH przysadek u dzieci
Vol. 2/2003, Nr 3(4)
35
Praca oryginalna
Endokrynol. Ped., 2/2003;3(4):35-40
z cukrzycą i zdrowych, mierząc ACTH i kortyzolemię. Wnioski. Wyniki wskazały na supresję odpowiedzi przysadek
przez podniesione stężenia kortyzolu we krwi w cukrzycy typu 1. Było to kolejnym potwierdzeniem permanentnego
hiperkortyzolizmu w cukrzycy typu 1. Przedyskutowano implikacje wyników całości badań dla rozumienia trudności
w terapii i ewentualnych zagrożeń komplikacjami w cukrzycy typu 1. u dzieci i młodzieży.
Introduktion. Treatment of type 1 diabetes is far from physiology what evokes many compensatory reactions in organism, including change in the hormonal balance of hypothalamo-pituitary-adrenal axis. Material. Author presented
the set of results from few studies performed in type 1 diabetic children and in controls as well. Results. Basal blood
cortisol (F) was elevated permanently in diabetes but parallel higher blood concentrations of steroid intermediate products indicated on early steps steroidogenesis hyperactivity. It was confirmed in comparison to results derived from
studies with ACTH1-24 (Synacthen) stimulation test. It was proved that in diabetic children and adolescents, there is increased reactivity to corticotrophin. Such an effect was observed in very short (30 min.) response to very small dose
(1μg) as well as after 2-h Synacthen (1μg+50μg) iv. action. Serum F was analyzed as total and added AUC, and in particular 30 minute’s time segments. There was evidence for diabetes dependent enhanced steroidogenic responsiveness
of adrenals. Gender differences were observed at basal blood F as well as after stimulation (higher reactivity in girls)
but not in patients without diabetes. 7-h urine collections started together with Synacthen test in investigated patients.
It was found due to RP-HPLC analysis of excreted corticosteroids that F and cortisone (E) are depending on increased
blood F levels in diabetes. Urine amounts are extremely positive in correlation with excreted E (renal 11OHSD2 activity). There were not found differences among diabetic and control groups in amounts of excreted F and E tetrahydroderivatives (alloTHF, THF, alloTHE, THE). However, they had frequent positive correlations of insulin (alone or with
BMI) to F 5α-reduction and E 5β-reduction. Other correlations suggested limitations in metabolism toward to steroid
tetrahydro-metabolites with age and hyperinsulinism in type 1 diabetic children. In another study, there was checked
pituitary gland reactivity in diabetic vs. control children to hCRH. Blood ACTH and cortisol were estimated. Conclusions. Results indicated on partial suppression of pituitary glands due to elevated blood cortisol in type 1 diabetes. It
was the next confirmation of permanent hypercortisolism in type 1 diabetes. Some implications of such a changed cortisol balance for type 1 diabetic children and adolescents were discussed. The understanding of therapeutic difficulties
as well as possibility of higher risk of diabetic complications was taken into the considerations.
Wstęp
Cukrzyca typu 1. jest leczona w sposób niedoskonały, głównie z powodu utraty fizjologicznego
źródła i jednocześnie regulatora wydzielania insuliny. Podczas terapii posługujemy się egzogennymi
preparatami tego hormonu, które w porównaniu do
stanu zdrowia są podawane w niewłaściwych dawkach, w niewłaściwe miejsca organizmu, w niewłaściwej porze i działają zazwyczaj zbyt długo. Powoduje to rozchwianie równowagi metabolicznej,
kompensowane zamierzonymi działaniami chorego (kontrola diety i wysiłku, przestrzeganie schematów czasowych i elastyczne dawkowanie insuliny – zwykle realizowane niezbyt dokładnie), a częściej poprzez uruchomienie procesów zmniejszających reaktywność komórek na insulinę, zwiększających stężenia glukozy we krwi, zmieniających reaktywność gruczołów dokrewnych na typowe bodźce regulujące sekrecję hormonów itp. Wśród tych
ostatnich mechanizmów można spodziewać się zaburzenia równowagi w zakresie czynności osi podwzgórze-przysadka-nadnercza.
Znane są sytuacje ostrego niewyrównania cukrzycy, takie jak hipoglikemia lub ketokwasica,
36
które cechuje zwiększone stężenie kortyzolu we
krwi, ustępujące jednak po unormowaniu stanu chorego [1-6]. Znany jest też antagonizm czynnościowy kortyzolu i insuliny [7-12]. Niewielka liczba badań wskazuje na przewlekle podwyższoną obecność
tego steroidu we krwi chorych na cukrzycę w porównaniu do osób zdrowych [6, 13-17]. Prace zajmujące się wpływem cukrzycy na relację między
podwzgórzem i przysadką a nadnerczami nie prowadzą do jednolitych wniosków i często badają całą
oś wycinkowo [16, 18-20]. Są też obserwacje poczynione u zwierząt z cukrzycą indukowaną streptozotocyną, które wskazują na możliwość zwiększonej sekrecji kory nadnerczy [21-24], a także analizujące w tych warunkach czynność obszaru podwzgórzowo-przysadkowego w relacji do nadnerczy [21]. Brakowało dotąd bezpośrednich obserwacji, oceniających reaktywność kory nadnerczy
na ACTH. Dane o metabolizmie i wydalaniu kortyzolu wraz z jego pochodnymi w przebiegu cukrzycy typu 1. są skąpe [13]. W ostatnich latach jednak
zebrała się pewna liczba prac, które, nie wnikając w
skalę ani w mechanizm zwiększonej kortyzolemii w
cukrzycy (lub w innych zaburzeniach, np. w zespole polimetabolicznym), wyraźnie wskazują na istot-
P. Fichna – Kortyzol w cukrzycy typu 1 u dzieci i młodzieży
nie dodatnią korelację między wielkością kortyzolemii a zaburzeniami naczyniowymi [25-28], w tym
dotyczącymi serca [26], retinopatią [29-32], nadciśnieniem bez wzrostu reninowej aktywności osocza
[33-35] oraz z retencją sodu i wody [36], białkomoczem [37], neuropatią [30, 38]. Są to dostatecznie
ważne powody, aby w cukrzycy typu 1. badać mechanizmy hiperkortyzolemii, a w drugiej kolejności również jej następstwa. Ocena tego zjawiska u
dzieci i młodzieży z cukrzycą pozwoli w inny sposób niż u dorosłych określić relację czasową między pojawieniem się podwyższonych stężeń kortyzolu we krwi a ujawnianiem komplikacji cukrzycowych, stąd podjęto własne poszukiwania dla rozeznania tego problemu.
Materiał i metody
Średnia wieku pacjentów poddanych ocenie w
trzech różnych seriach badań mieściła się dla poszczególnych grup w granicach 12,4–13,9 lat; średnie wartości BMI 18,9–21,3; czas trwania cukrzycy 4,5–5,8 lat; HbA1c 8,2–9,1%. Inne parametry somatyczne były porównywalne dla grup dziewcząt i
chłopców z cukrzycą i kontrolnych. Jako pierwsze
wykonano porównania porannych podstawowych
stężeń kortykosteroidów między grupami cukrzycowymi a kontrolnymi [14]. Następnie badano reaktywność kory nadnerczy na ACTH1-24, (1 μg + 50
μg), ocenianą wg oryginalnie zmodyfikowanej wersji testu (dwufazowy i mini-infuzyjny) stymulacyjnego, połączonej z 7-godzinną zbiórką moczu dla
analizy wydalania kortyzolu oraz jego metabolitów
[39]. Ze względu na specyfikę badanych grup chorych zastosowano dwie wersje testu z ACTH1-24: I
– wersję przeprowadzaną na czczo z ok. 1,5-godzinnym opóźnieniem w podaniu zwykłej porannej
dawki insuliny oraz II – wersję realizowaną z jednoczesnym dożylnym wlewem insuliny wraz z glukozą i z podaniem zwykłej podskórnej dawki insuliny
poprzedzającym posiłek o normalnej porze. Wreszcie jako trzecią część badań przeprowadzono ocenę reaktywności przysadki i nadnerczy na test stymulacyjny z hCRH (1 μg/kg masy ciała, podawany iv.), mierząc stężenia ACTH i kortyzolu we krwi.
Wszystkie badania przeprowadzano w godzinach
porannych.
Wyniki
Potwierdzono statystycznie wyższe stężenia
podstawowe kortyzolu we krwi chorych z cukrzy-
cą typu 1. w porównaniu do grup kontrolnych. Dodatkowo w pierwszej części badań ustalono, że
oprócz kortyzolu także pośrednie metabolity steroidogenezy: 17αOH-progesteron (tylko u chłopców)
i 11-dezoksykortyzol (u obu płci) oraz androgeny
nadnerczowe: dehydrepiandrosteron (u obu płci)
i androstenedion (tylko u dziewcząt) są obecne
we krwi tych chorych w stężeniach wyższych niż
w normie.
W badaniach z testem stymulacyjnym ACTH1-24
stwierdzono większą reaktywność nadnerczy dzieci
i młodzieży z cukrzycą typu 1. niż pacjentów z rówieśniczych grup kontrolnych, co zaobserwowano
w największym stopniu już po 30 minucie przy zastosowaniu minimalnej dawki 1 μg Synacthenu. Następnie, kiedy podawano dożylny wlew 50 μg Synacthenu między 30 a 120 minutą, różnice te zwiększały się przez cały czas obserwacji, aż po 150 minutę. Dotyczyło to zarówno całkowitego pola pod
krzywą (AUC) kortyzolemii, jak i pola dodanego
w całym czasie obserwacji. Najwyraźniej prawidłowość ta była zauważalna u dziewcząt, pomiędzy
grupą cukrzycową i kontrolną. Ujawniła się też różnica między dziewczętami a chłopcami z cukrzycą, gdyż dziewczęta demonstrowały większą odpowiedź na ACTH.
Testy stymulacyjne wykonywano u pacjentów z
cukrzycą w dwóch wersjach: ubogiej (I) i bogatej
(II) w podaż insuliny egzogennej, co nie doprowadziło do uwidocznienia istotnych statystycznie różnic w reaktywności na ACTH1-24.
Wraz z testami stymulacyjnymi rozpoczynano
7-godzinne zbiórki moczu, które wykazały większe wydalanie kortyzolu i kortyzonu u pacjentów z
cukrzycą niż u wolnych od tej choroby. Wydalanie
z moczem kortyzolu oraz kortyzonu było w statystycznie istotnej dodatniej korelacji względem całkowitego AUC dla kortyzolemii, obserwowanej
podczas testu z ACTH1-24. Ponadto, kortyzon wydalany z moczem był w szczególnie silnej dodatniej
korelacji (nawet r > +0,900) wobec ilości wydalanego moczu, co wskazuje na znaczący udział jego
frakcji nefrogennej (zależnej od aktywności dehydrogenazy 11β-hydroksysteroidowej typu 2.) w całkowitej ilości zawartej w moczu.
Wydalanie z moczem tetrahydro-metabolitów
kortyzolu (alloTHF i THF) oraz kortyzonu (alloTHE i THE) było takie samo w grupach pacjentów
cukrzycowych i kontrolnych, czyli redukcja pierścienia A steroidów nie nasilała się wraz ze wzrastającą ilością wydzielanego kortyzolu w cukrzycy
typu 1.
37
Praca oryginalna
Badania stymulacyjne z hCRH ujawniły słabszą
reaktywność przysadki, mierzoną wzrostem stężenia ACTH we krwi chorych z cukrzycą typu 1., podczas gdy reakcja nadnerczy oceniana wzrostem kortyzolemii była w tej samej grupie chorych wzmożona. Wyniki te wskazują na częściową supresję przysadki mózgowej przez podwyższone podstawowe stężenia kortyzolu we krwi w cukrzycy typu 1.
– wzrost ACTH jest słabszy niż w grupach kontrolnych – ale jednocześnie dochodzi do wygórowanej
reakcji sekrecyjnej kory nadnerczy, co manifestuje
się większą kortyzolemią podczas testu.
Omówienie wyników i dyskusja
Skrótowo przedstawiona seria badań własnych
dodaje do wcześniej znanych faktów, w zakresie
podwyższonej kortyzolemii w cukrzycy typu 1., informacje nowe, wskazujące na to, że:
1. Źródłem hiperkortyzolemii w cukrzycy typu
1. jest wygórowana reaktywność kory nadnerczy
na stymulację przez ACTH. Zaznacza się tu także wspólny efekt czasu i płci podczas próby stymulacyjnej, który powoduje, że cukrzycowa hiperkortyzolemia jest silniej zaznaczona u dziewcząt niż
u chłopców. Obserwowane wyższe stężenia kortyzolu we krwi częściej korelują z wielkością HbA1c oraz doraźnymi stężeniami glukozy i insuliny we
krwi, niż z czasem trwania choroby lub charakterystyką wcześniej prowadzonej insulinoterapii. Cechy somatyczne w grupach pacjentów cukrzycowych (BMI) odgrywają większą rolę u dziewcząt
i inaczej (dodatnio) korelują z kortyzolemią niż u
chłopców.
2. Piętro podwzgórzowo-przysadkowe podlega częściowej supresji przez utrzymującą się hiperkortyzolemię, chociaż reaguje zgodnie z regułami
sprzężeń zwrotnych kontrolujących oś podwzgórze-przysadka-nadnercza w cukrzycy typu 1.
3. Metabolizm kortyzolu w przebiegu cukrzycy typu 1., w zakresie powstawania tetrahydro-pochodnych tak kortyzolu, jak i kortyzonu, pozostaje
na tym samym poziomie aktywności, co w przypadku pacjentów wolnych od cukrzycy. Można to zinterpretować jako nienadążanie za wzrostem kortyzolemii, jednak nie wydaje się, aby stan ten przyczynowo odpowiadał za hiperkortyzolemię.
4. Przekształcanie kortyzolu w kortyzon wydaje się nie być zmienione w cukrzycy typu 1. – brak
różnic w proporcji F/E w moczu między badanymi
grupami. Zarazem proporcja F/E w moczu koreluje
ujemnie z ilością wydalanego moczu, co jest zdeter38
Endokrynol. Ped., 2/2003;3(4):35-40
minowane przez niezwykle silnie dodatnią korelację ilości wydalanego E i objętością moczu (aktywność dehydrogenazy 11β-hydroksysteroidowej typu
2. w nerkach pozostaje sprawna w cukrzycy).
5. Zmiana kortyzolowej równowagi hormonalnej następuje w cukrzycy typu 1. bardzo wcześnie
i może być określona jako adrenokortykopatia cukrzycowa.
Jakie znaczenie może mieć występowanie w cukrzycy typu 1., podwyższonej kortyzolemii, o ile jej
wartości podstawowe mieszczą się jeszcze w granicach normy, a pacjenci nie demonstrują przedmiotowych cech zespołu Cushinga? Problem wynika
nie tylko z większych stężeń kortyzolu w warunkach podstawowych, ale także z większych wzrostów kortyzolemii w warunkach stymulacji, gdyż
wtedy wzrasta jedynie frakcja wolna tego steroidu, a więc frakcja hormonalnie aktywna – niezwiązana z białkami. Obraz nierównowagi hormonalnej w obrębie osi podwzgórze-przysadka-nadnercza, jaki ułożono z obserwacji poczynionych w grupach dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 1., nie odpowiada klasycznej nadczynności kory nadnerczy, ale zbliża się do stanu opisywanego jako zespół pseudo-Cushinga [40, 41] lub można go określić jako subkliniczną nadczynność kory nadnerczy.
W takich sytuacjach nie bierze się pod uwagę jedynie kortyzolemii, ale także nierównowagę w regulacji osi podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej
[41, 42] lub zmianę tkankowej obecności kortyzolu,
również bez ewidentnej hiperkortyzolemii. Szczególną wagę przykłada się do tkankowej dystrybucji
kortyzolu [43] kontrolowanej przez 11OHSD typu
1. i 2. (stąd równoległe zainteresowanie obok kortyzolu także kortyzonem). Ewoluowanie diagnostyki
nadnerczowej, w który to proces autor włączył się
propozycją nowej wersji testu stymulacyjnego [39],
jest odpowiedzią na potrzebę większej zdolności
opisywania i tłumaczenia odchyleń od normy. Dzieje się tak zwłaszcza wtedy, gdy dotychczasowe procedury ich nie wykrywają lub nie mogą wyjaśnić,
a obserwacje z sąsiadujących obszarów endokrynologii – przykładowo w obecnym opisie mamy kontekst diabetologiczny – domagają się zdefiniowania zjawiska, gdyż przekłada się ono na praktyczne
komplikacje choroby [40].
Pozostaje otwarte pytanie o znaczenie adrenokortykopatii cukrzycowej dla zdrowia pacjentów.
Pewna liczba prac, badających występowanie komplikacji cukrzycowych lub innych zaburzeń niekorzystnych w przebiegu cukrzycy, łączy je na zasadzie korelacji dodatniej z wielkością kortyzolemii
P. Fichna – Kortyzol w cukrzycy typu 1 u dzieci i młodzieży
u pacjentów (przykłady przytoczono na wstępie), a
także oba problemy wiąże z długotrwałym przebiegiem choroby [30, 32]. Z badań przedstawionych
przez autora wynika, że adrenokortykopatia znacznie wyprzedza pojawienie się klasycznych komplikacji cukrzycowych, a więc nie będzie następstwem
np. mikroangiopatii cukrzycowej, ale jest czynnikiem zwiększającym ryzyko jej wystąpienia. Dalsze badania w tym kierunku, w świetle przedstawionych tu wyników oraz omówienia piśmiennictwa,
wydają się niezbędne.
PIŚMIENNICTWO/REFERENCES
[1]
[2]
[3]
[4]
[5]
[6]
[7]
[8]
[9]
[10]
[11]
[12]
[13]
[14]
[15]
[16]
[17]
[18]
[19]
[20]
[21]
Cameron O.G., Thomas B., Tiongeo D. et al.: Hypercortisolism in diabetes mellitus. Diabetes Care, 1987:10, 662-664.
Cryer P.E., Binder C., Bolli B.G. et al.: Hypoglycemia in IDDM. Diabetes, 1989:38 (9), 1193-1199.
Gerich J.E.: Lilly lecture 1988. Glucose counterregulation and its impact on diabetes mellitus. Diabetes, 1988:37 (12), 16081617.
Kitabchi A.E., Guillermo E.U., Murphy M.B. et al.: Management of hyperglycemic crises in patients with diabetes. Diabetes
Care, 2001:24 (1), 131-153.
McMahon M., Gerich J., Rizza R.: Effects of glucocorticoids on carbohydrate metabolism. Diabetes Metab. Rev., 1988:4, 1730.
Szewczyk L., Azab Y., Łozowska A.: Kortyzolemia w stanach ketoacidozy i wyrównania u dzieci z cukrzycą typu 1. Endokr.
Diabet. Chor. Przem. Materii Wieku Rozw., 2002:8 (S1), 44.
Atiea J.A., Luzio S., Owens D.R.: The dawn phenomenon and diabetes control in treated NIDD and IDDM patients. Diabetes
Res. Clin. Pract., 1992:16 (3), 183-190.
Block N.E., Buse M.G.: Effects of hypercortisolemia and diabetes on skeletal muscle insulin receptor function in vitro and in
vivo. Am. J. Physiol., 1989:256 (1 Pt1), E39-48.
Friedman J.E., Yun J.S., Patel Y.M. et al.: Glucocorticoids regulate the induction of phosphoenolopyruvate carboxykinase
(GTP) gene transcription during diabetes. J. Biol. Chem., 1993:268, 12952-12957.
Hollingdal M., Juhl C.B., Dall R. et al.: Glucocorticoid induced insulin resistance impairs basal but not glucose entrained highfrequency insulin pulsatility in humans. Diabetologia, 2002:45, 49-55.
Rizza R.A., Mandarino L.J., Gerich J.E.: Cortisol-induced insulin resistance in man: impaired suppression of glucose
production and stimulation of glucose utilization due to a postreceptor defect of insulin action. J. Clin. Endocrinol. Metab.,
1982:54 (1), 131-138.
Whorwood C.B., Donovan S.J., Wood P.J., Phillips D.I.: Regulation of glucocorticosteroid receptor alpha and beta isoforms
and type I 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase expression in human skeletal muscle cells: a key role in the pathogenesis
of insulin resistance? J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001:86 (5), 2296-2308.
Dullaart R.P., Ubels F.L., Hoogenberg K. et al.: Alterations in cortisol metabolism in insulin-dependent diabetes mellitus:
relationship with metabolic control and estimated blood volume and effect of angiotensin-converting enzyme inhibition. J. Clin.
Endocrinol. Metab., 1995:80 (10), 3002-3008.
Fichna P., Korman E.: Serum levels of adrenal steroids in the youth suffered from insulin dependent diabetes mellitus. J. Ped.
Endocrin. Metab., 1996:9 (2), 214 (29).
Fichna P.: Glucocorticoid and adrenal androgen steroidogenesis enhancement in adolescents with insulin dependent
diabetes. Ann. Diagn. Ped. Pathology., 1997:1 (3), 200 (46).
Ghizzoni L., Vanelli M., Virdis R. et al.: Adrenal steroids and adrenocorticotropin responses to human corticotropin-releasing
hormone stimulation test in adolescents with type I diabetes mellitus. Metabolism, 1993:42 (9), 1141-1145.
Schock A., Schultz M., Kerner W. et al.: The effect of three days of blood glucose normalization by means of an „artificial
endocrine pancreas” on the concentrations of growth hormone, glucagon and cortisol in juvenile diabetics. Horm. Metab.
Res., 1979:8, suppl. 1, 93-96.
Coiro V., Volpi R., Capretti L. et al.: Low-dose ovine corticotropin-releasing hormone stimulation test in diabetes mellitus with
or without neuropathy. Metabolism, 1995:44 (4), 538-542.
Fruehwald-Schultes B., Kern W., Bong W. et al.: Supraphysiological hyperinsulinemia acutely increases hypothalamicpituitary-adrenal secretory activity in humans. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1999:84 (9), 3041-3046.
Roy S., Roy A., Gallucci W.T. et al.: The ovine corticotropin-releasing hormone – stimulation test in type I diabetic patients and
controls: suggestion of mild chronic hypercortisolism. Metabolism, 1993:42 (6), 696-700.
Chan O., Chan S., Inouye K. et al.: Molecular regulation of the hypothalamo-pituitary-adrenal axis in streptozotocin-induced
diabetes: effects of insulin treatment. Endocrinology, 2001:142 (11), 4872-4879.
39
Praca oryginalna
Endokrynol. Ped., 2/2003;3(4):35-40
[22] Chan O., Inouye K., Vranic M., Matthews S.G.: Hyperactivation of the hypothalamo-pituitary-adrenocortical axis in
streptozotocin-diabetes is associated with reduced stress responsiveness and decreased pituitary and adrenal sensitivity.
Endocrinology, 2002:143 (5), 1761-1768.
[23] De Nicola A.F., Fridman O., Del Castillo E.J., Foglia V.G.: Abnormal regulation of adrenal function in rats with streptozotocin
diabetes. Horm. Metab. Res., 1977:9 (6), 469-473.
[24] Rebuffat P., Belloni A.S., Malendowicz L.K. et al.: Effects of streptozotocin-induced experimental diabetes on the morphology
and function of the zona fasciculata of rat adrenal cortex. Virchows Arch. B Cell Pathol. Inc. Mol. Pathol., 1988:56 (1), 1319.
[25] Dacou-Voutetakis C., Peppa-Patrikiou M., Dracopoulou M.: Urinary free cortisol and its nyctohemeral variation in adolescent
and young adults with IDDM: relation to endothelin 1 indices of diabetic angiopathy. J. Peditr. Endocrinol. Metab., 1998:11
(3), 437-445.
[26] Duprez D., De Buyzere M., Paelinck M. et al.: Relationship between left ventricular mass index and 24-h urinary free cortisol
and cortisone in essential arterial hypertension. J. Hypertens., 1999:17 (11), 1583-1588.
[27] Hatakeyama H., Inaba S., Takeda R., Miyamori I.: 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase in human vascular cells. Kidney
Int., 2000:57 (4), 1352-1357.
[28] Peppa-Patrikiou M., Scordili M., Antoniou A. et al.: Carotid atherosclerosis in adolescents and young adults with IDDM.
Relation to urinary endothelin, albumin, free cortisol and other factors. Diabetes Care, 1998:21 (6), 1004-1007.
[29] Bhatia R.P., Adarsh Singh R.H.: Cortisol in diabetic retinopathy. Ann. Ophthalmol., 1983:15 (2), 128-130.
[30] Homma M., Tanaka A., Hino K. et al.: Assessing systemic 11beta-hydroxy-steroid dehydrogenase with serum cortisone/
cortisol ratios in healthy subjects and patients with diabetes mellitus and chronic renal failure. Metabolism., 2001:50 (7), 801804.
[31] Kniazev Iu.A., Dudnikova L.K., Vakhrusheva L.L. et al.: Hormonal-metabolic disorders in children with diabetes mellitus in
preclinical stage of diabetic retinopathy. Pediatria, 1992:2, 32-35 (abstract in English).
[32] Roy M.S., Roy A., Brown S.: Increased urinary-free cortisol outputs in diabetic patients. J. Diabetes. Complications, 1998:12
(1), 24-27.
[33] Bojestig M., Nystrom F.H., Arnquist H.J. et al.: The renin-angiotensin-aldosterone system is suppressed in adults with type 1
diabetes. J. Renin. Angiotensin Aldosterone Syst., 2000:1 (4), 353-356.
[34] Cronin C.C., Barry D., Crowley B., Ferriss J.B.: Reduced plasma aldosterone concentrations in randomly selected patients
with insulin-dependent diabetes mellitus. Diabet. Med., 1995:12 (9), 809-815.
[35] Nakayama T., Izumi Y., Soma M., Kanmatsuse K.: Adrenal renin-angitotensin-aldosterone system in streptozotocin-diabetes
rats. Horm. Metab. Res., 1998:30, 12-15.
[36] Klisic J., Hu M.C., Nief V. et al.: Insulin Activates Na(+)/H(+) exchanger 3: biphasic response and glucocorticoid dependence.
Am. J. Physiol. Renal. Physiol., 2002:283 (3), F532-539.
[37] Koh J.M., Kim J.Y., Chung Y.E. et al.: Increased urinary albumin excretion in Cushing’s syndrome: remission after correction
of hypercortisolaemia. Clin. Endocrinol. (Oxf), 2000:52 (3), 349-353.
[38] Tsigos C., Young R.J., White A.: Diabetic neuropathy with increased activity of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. J. Clin.
Endocrinol. Metab., 1993:76 (3), 554-558.
[39] Fichna P.: Ewolucja testu stymulacyjnego z ACTH1-24 – sugestia nowej wersji testu. Endokrynologia Pediatryczna, 2003
(w tym samym zeszycie), 49-56.
[40] Chrousos G.P.: The role of stress and the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in the pathogenesis of the metabolic syndrome:
neuro-endocrine and target tissue-related causes. Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord., 2000:24, suppl. 2, S50-55.
[41] Cunningham J.M., Buxton O.M., Weiss R.E.: Circadian variation in Cushing’s disease and pseudo-Cushing states by
analysis of F and ACTH pulsatility. J. Endocrinol. Invest., 2002:25 (9), 791-799.
[42] Yanovski J.A., Nieman L.K., Doppman J.L. et al.: Plasma levels of corticotropin-releasing hormone in the inferior petrosal
sinuses of healthy volunteers, patients with Cushing’s syndrome, and patients with pseudo-Cushing states. Clin. Endocrinol.
Metab., 1998:83 (5), 1485-1488.
[43] Thekkepat C., Sandeep., Walker B.R.: Pathophysiology of modulation of local glucocorticoid levels by 11β-hydroxysteroid
dehydrogenases. Trends Endocrinol. Metab., 2001:12 (10), 446-453.
40