Czy istnieje możliwość wskazania modelu zwierzęcego dla

&ARM0RZEGL.AUK †
#ZYISTNIEJEMO˜LIWOu¿WSKAZANIAMODELUZWIERZÃCEGO
DLAPORÌWNANIAJEGOAKTYWNOuCIMETABOLICZNEJZAKTYWNOuCI’
LUDZKIEGOCYTOCHROMU0WBADANIACHINVIVOLUBINVITRO #ZÃu¿)pOCZEKIWANIA
)STHEREANANIMALMODELFORAHUMANCYTOCHROME0ACTIVITY
ININVIVOANDINVITROINVESTIGATIONS 0ART)pHOPES
!NDRZEJ0LEWKA
:AKŒAD0ROTEOMIKI
gL’SKI5NIWERSYTET-EDYCZNY
Streszczenie
Abstract
Cytochromy P450 to hemoproteiny grające kluczową rolę
w bioaktywacji i biotransformacji szerokiej gamy substancji ksenobiotycznych. Cytochromy te zostały opisanie
w bardzo wielu organizmach, wliczając w to bakterie,
grzyby, rośliny i kręgowce, w tym ssaki. Porównanie
międzygatunkowe, które jak się wydaje jest niezbędne,
musi zostać przeprowadzone ze względu na dwa powody.
Po pierwsze, w organizmie ludzkim między osobnikami
występują różnice indywidualne pomiędzy izoformami
CYP, jako fenotypowa konsekwencja polimorfizmu genetycznego. Po drugie, jeśli nawet podział CYP na podrodziny opiera się na sekwencji aminokwasowej, to wysokie podobieństwo w tej sekwencji nie pociąga za sobą
podobnej aktywności enzymatycznej izoform cytochromu
P450. Ponadto, różne CYP mogą katalizować takie same
reakcje. Określono aktywności enzymów różnych zwierząt, wykorzystując w tym celu takie substraty jak, 7-etoksyrezorufina, kumaryna, diklofenak, S-mefenytoina,
bufuralol, chlorzoksazon, testosteron czy kwas laurynowego. Wymienione substraty są dobrze poznanymi markerami substratowymi dla ludzkiego CYP450. Wykorzystywano do tego wątrobowe mikrosomy szczura, myszy, królika, psa, świnki morskiej, małpy, kota, konia i człowieka.
Cytochromes P450 represent haemoproteins of key importance for bioactivation and biotransformation of a
broad range xenobiotic substances. The cytochromes were
described in very many species, including bacteria, fungi,
plants and vertebrates, including mammals. The interspecific comparison seems indispensable for two reasons.
First, human individuals differ between each other in CYP
isoforms, as a phenotypic consequence of the genetic
polymorphism. Second, even if division of CYP into subfamilies reflects amino acid sequences, a high similarity
of the sequence is not equivalent to similar enzymatic activity of the cytochrome P450 isoforms. Moreover, various CYP may catalyze the same reactions. Activities of
the enzymes were defined in various animals, using substrates such as 7-ethoxyresorufin, coumarin, diclophenac,
S-mephenytoin, bufuralol, chlorzoxazone, testosterone or
lauric acid. The substrates represent well recognized substrate markers of human CYP450. For the tests hepatic
microsomes of rat, mouse, rabbit, dog, guinea pig, monkey, cat, horse and humans were used.
Key words: animals species, human, enzyme activities,
kinetic parameters, inhibition, cytochrome P450, CYP
Słowa kluczowe: gatunek zwierząt, człowiek, aktywność
enzymatyczna, parametry kinetyczne, inhibicja, cytochrom P450, CYP
Metabolizm ksenobiotyków u zwierząt
i człowieka
Cytochromy P450 to hemoproteiny odgrywające kluczową rolę w bioaktywacji i biotransformacji szerokiej gamy
substancji ksenobiotycznych. Białka te są kodowane przez
dużą nadrodzinę genów. Określenie „cytochrom P450” jest
konsekwencją obserwacji, w której zredukowana forma
tych białek tworzy związki kompleksowe z tlenkiem węgla,
i które w tzw. widmie różnicowym wykazują maksimum absorbancji przy 450 nm. Białka P450 należą do grupy białek
hemo-siarkowych i zostały opisanie w bardzo wielu organizmach, wliczając w to bakterie, grzyby, rośliny i kręgowce,
w tym ssaki [1, 2]. W tkankach i narządach ssaków, cytochromy P450 są zlokalizowane głównie w siateczce śródplazmatycznej gładkiej komórek i są całkowicie odmienne
COPYRIGHT‚'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO)33.†
od białek cytochromowych odpowiedzialnych za mitochondrialny transport elektronów.
Jest oczywiste, że enzymy cytochromu P450 grają ogromnie ważną rolę w metabolizmie ksenobiotyków.
W charakteryzowaniu cytochromów P450 poczyniony został ogromny postęp, z uwzględnieniem ich związku w toksykologii człowieka. Dalszy rozwój wraz z korzystaniem
z postępu biochemicznego i klinicznego, powiązanego
z analizą molekularno-genetyczną i użyciem modeli transgenicznych, powoduje powiększanie naszej wiedzy na tym
polu. Ważnym celem tych badań jest identyfikacja kluczowych czynników ryzyka, które dyktują toksykologiczną odpowiedź na ekspozycję na czynniki chemiczne.
Faza I biotransformacji, związana z cytochromem P450,
odgrywa znaczącą rolę w metabolizmie związków egzogennych, takich jak leki. Wiedza na temat biotransformacji
nowych leków u różnych gatunków zwierząt doświadczalnych cieszy się w dalszym ciągu dużym zainteresowaniem.
Obecnie coraz bardziej skupia się ona na rozwoju środków
terapeutycznych dla zwierząt domowych takich, jak koń,
pies czy kot, co automatycznie wskazuje na potrzebę zrozumienia, jak te zwierzęta metabolizują ksenobiotyki. Jednakże środki niezbędne do badania metabolizmu in vivo
u tak dużych zwierząt, jak koń nie są przydatne na wczesnych etapach badań nad lekami. Z tego względu użycie
technik in vitro może być użyteczne w celu określenia ważnych szlaków metabolicznych.
Ludzkie izoformy cytochromu P450 zostały zbadane
i scharakteryzowane w wyniku wieloletnich badań [3-6],
a używając metod immunochemicznych [7, 8] wykazano, że
CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 3A4 i 2E1 stanowią większość
z izoform cytochromu P450 występującego w wątrobie. Ponadto wykazano, że pewne substancje są metabolizowane
tylko przez jeden określony izoenzym P450 lub izoformy
ściśle z nim powiązane [4, 9-13]. Może to być między innymi przydatne przy fenotypowaniu frakcji mikrosomalnych
uzyskanych z ludzkiej wątroby [4]. Na przykład, metody
enzymatyczne, w których oceniano aktywności O-deetylazy
fenacetyny lub N3-demetylazy kaffeiny wykazały, że są
one specyficzne dla CYP 1A1/1A2, aktywność hydroksylazy tolbutamidu dla CYP2C9, aktywność 4’-hydroksylazy
S-mefenytoiny dla CYP2C19, aktywność 7-hydroksylazy
kumaryny dla CYP2A6, aktywność O-demetylazy dekstrometorfanu dla CYP2D6 a aktywność 6β-hydroksylazy
testosteronu dla CYP3A4. Wykazano również, że niektóre
substancje chemiczne mogą hamować w ściśle określony
sposób w warunkach in vitro aktywność pewnych reakcji
enzymatycznych związanych z ludzkim cytochromem P450
[4, 14-19]. Na przykład, furafilina jest selektywnym inhibitorem dla CYP1A2, sulfafenazol dla CYP2C9, tranylcypromina lub S-mefenytoina dla CYP2C19, 8-metoksypsoralen dla
CYP2A6, chinidyna dla CYP2D6, dietyloditiokarbaminian
dla CYP2E1 a troleandomycyna dla ludzkiego CYP3A4.
Biorąc pod uwagę fakt, że wiodące prace na ten temat
były wykonane w drugiej połowie lat dziewięćdziesiątych
i na przełomie lat dziewięćdziesiątych i dwudziestych ubiegłego wieku, w tym opracowaniu w wielu wypadkach autor będzie powoływał się na te starsze prace, jako wiodące
i szczególnie ważne. W założeniu tego artykułu jest bowiem
przedstawienie pewnych istotnych faktów w powiązaniu
z rysem historycznym, odnoszącym się do gromadzenia
danych związanych z problemem zawartym w tytule tego
opracowania.
Cytochromy P450
Obecnie prawdopodobnie ponad 6500 izoform cytochromu P450 zostało scharakteryzowanych u wielu różnych
gatunków, zarówno w świecie eukariota jak i prokariota.
Wystandaryzowana nomenklatura, bazująca początkowo
na podobieństwach w sekwencji aminokwasowej, została
zaadoptowana tak, aby klasyfikować poszczególne cytochromy P450 w osobne rodziny i podrodziny. Białka P450
wykazujące co najmniej 40% podobieństwa w sekwencji
aminokwasowej są zaliczane do jednej rodziny, a białka wykazujące ponad 55% podobieństwo w sekwencji aminokwasowej są przypisywane do podrodzin danej rodziny [1, 20].
U człowieka stwierdzono obecność 18 rodzin i co najmniej
43 podrodziny. Dotychczas opisano sekwencję 57 izoform
cytochromu P450. Chociaż katalog cytochromów P450 jest
na bieżąco aktualizowany, obecna nomenklatura była odnowiona ostatnio w 2007 roku. Ze względu na dynamikę
zmian w tym zagadnieniu, najnowsze informację dostępne
są na stronach internetowych.
Rodziny takie początkowo oznaczano rzymskimi cyframi (CYP I, CYP II; skrót CYP pochodzi od terminu „cytochrom P450”), jednak obecnie preferuje się cyfry arabskie,
pisane tuż po rdzeniu CYP. Podrodziny oznacza się dużymi
literami A, B, C itd. Specyficzne izoformy molekularne w
ramach tej samej podrodziny są numerowane kolejno: 1, 2,
3 itd.; np. P450 1A1, 1A2 (CYP1A1, CYP1A2).
Cytochromy P450 metabolizujące ksenobiotyki tworzą
cztery rodziny. Białka te są podstawowymi enzymami uwikłanymi w biotransformację leków oraz innych obcych związków
chemicznych. Natomiast uważa się, że jedynie trzy główne
grupy izoform cytochromu P450, tj. CYP1, CYP2 i CYP3
uważane są obecnie jako odpowiedzialne za metabolizm leków. Około 70% wątrobowego cytochromu P450 u człowieka
składa się na izoformy CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C, 2D6, 2E1 i 3A.
Spośród nich CYP3A (CYP3A4 i 3A5) i CYP2C (CYP2C8,
2C9, 2C18 i 2C19) mają najbardziej liczne podrodziny, stanowiąc odpowiednio 30 i 20% puli cytochromu P450.
Rodzina CYP1
Rodzina CYP1 zawiera 3 podrodziny, w tym ważne
CYP1A oraz CYP1B [1]. Izoenzymy podrodziny CYP1A,
tj. CYP1A l i CYP1A2 zostały dobrze przebadane i scharakteryzowane. Historycznie są one związane z receptorem
węglowodorów arylowych (aromatycznych), a geny tych
białek są przez nie indukowane [21, 22]. Izoenzymy CYP1A aktywują kilka prokancerogenów. Zalicza się do nich
benzo(a)piren i inne policykliczne węglowodory aromatyczne (dla CYP1A1) oraz aminy aromatyczne, takie jak
2-acetyloaminofluoren, aminy heterocykliczne i aflatoksynę
Bl (dla CYP1A2) [23, 24]. CYP1A1 ulega ekspresji w wielu tkankach, ale typowo pojawia tylko po indukcji TCDD
lub przez inne ligandy receptora Ah. W przeciwieństwie do
niego, CYP1A2 ekspresji ulega głównie w wątrobie na znacząco wysokim poziomie konstytutywnym i jest wyraźnie
&ARM0RZEGL.AUK
indukowany przez kaskadę receptora Ah [21, 22]. Teofilinia, kaffeina i fenacetyna są przydatnymi substratami w badaniach in vivo do oceny stanu aktywności CYP1A u ludzi
[25]. Furafilina jest wysoce specyficznym inhibitorem izoenzymu CYP1A2 [23].
CYP1B1 to nieco później opisane białko rodziny CYP1.
Izoenzym CYP1B1 ulega konstytutywnej ekspresji w większości tkanek, ale może być również indukowany przez
kaskadę receptora Ah. CYP1B1 jest związany z metabolizmem endogennych estrogenów, w takim samym stopniu jak
w czasie biotransformacji amin heterocyklicznych znajdujących się w mięsie grillowanym na węglu drzewnym [26].
Rodzina CYP2
Rodzina CYP2 jest największą i najbardziej zróżnicowaną z rodzin cytochromów P450, zawierającą 13 podrodzin,
wliczając w to CYP2A, CYP2B, CYP2C, CYP2D oraz CYP2E [20]. Krótką charakterystyka poszczególnych podrodzin rodziny CYP2 jest przedstawiona poniżej.
CYP2A
Podrodzina CYP2A składa się z co najmniej 10 różnych
białek, występujących u różnych gatunków zwierząt [27,
28]. Na przykład CYP2A1, CYP2A2 oraz CYP2A3 występują u szczurów a CYP2A6 oraz CYP2A7 ulegają ekspresji
u ludzi. CYP2A6 ujawnia swoją aktywność w reakcji z kilkoma substratami kancerogennymi, wliczając w to aflatoksynę Bl, N-nitrodietyloaminę oraz 4-(trietylnitrozoamino)l-(3-piridylo)-l-butanon (NNK, specyficzną nitrozoaminę
występującą w tytoniu) [29]. Białka rodziny CYP2A ekspresji ulegają przede wszystkim w wątrobie. CYP2A6 jest
indukowany przez barbiturany. 7-Hydroksylacja kumaryny
jest rutynowo wykorzystywaną reakcją dla pomiaru aktywności CYP2A6 [28].
CYP2B
nych u kilku różnych gatunków wliczając w to szczury, króliki, myszy, małpy, kozy, świnie i psy. CYP2C9 obejmuje
17-20% całkowitej zawartości cytochromu P450 w ludzkiej
wątrobie. Enzymy podrodziny CYP2C są odpowiedzialne za
metabolizm bardzo szerokiego wachlarza substancji, między
innymi S-mefenytoiny, fenytoiny, tolbutamidu, S-warfaryny
i niesteroidowych leków przeciwzapalnych [33, 34]. Fenytoina, mefenytoina oraz tolbutamid są powszechnie używane jako substraty w badaniach in vitro dla pomiaru aktywności CYP2C. Rifampicyna wydaje się być silnym induktorem
izoform podrodziny CYP2C. Żadne z powszechnie znanych
substancji toksycznych nie zostały zidentyfikowane jako
substraty dla tych cytochromów P450.
CYP2D
Do tej pory zidentyfikowano ponad 20 różnych cytochromów z podrodziny CYP2D w obrębie wielu gatunków.
O ile, aż pięć różnych białek z podrodziny CYP2D ulega
ekspresji u szczurów, to u ludzi ekspresji ulega tylko jedna główna izoforma w postaci CYP2D6. Ludzkie geny
dla CYP2D7 i CYP2D8 zostały zidentyfikowane w DNA,
ale nie wydaje się żeby ulegały ekspresji w postaci białek.
CYP2D6 stanowi tylko 2% wszystkich izoform cytochromu P450 w wątrobie ludzkiej. Izoenzym ten nie wydaje się
być indukowalny, natomiast ulega ekspresji konstytutywnej
i przez cały czas utrzymuje aktywność, metabolizując szereg
różnych substancji farmaceutycznych zawierających atomy
azotu, między innymi sparteinę, debrisoquinę, dekstrometorfan i kodeinę. Dekstrometorfan jest używany jako substrat dla pomiaru in vitro aktywności CYP2D6 i jako narzędzie do fenotypowania osobników. Do kilku z ważniejszych
klinicznie inhibitorów CYP2D6 należą chinidyna, chinina
i paroksetyna. NNK wydaje się być ksenobiotykiem będąc
równocześnie substratem dla CYP2D6 [29, 35].
CYP2E
Podrodzina CYP2B jest złożona z około 20 odrębnych
cytochromów, zidentyfikowanych u kilku różnych gatunków zwierząt. CYP2B1 oraz CYP2B2 są głównymi białkami podrodziny, a występują przede wszystkim u szczurów,
podczas gdy CYP2B6 ulega ekspresji na niskim poziomie
w wątrobie ludzkiej [30]. U gryzoni izoenzymy z tej podrodziny są zazwyczaj indukowalne przez fenobarbital i inne
barbiturany i ulegają inhibicji po traktowaniu metyraponem.
Białka z podrodziny CYP2B są związane z metabolizmem
różnorodnych ksenobiotyków i farmaceutyków, wliczając
w to pochodne amfetaminy i benzodiazepiny [24, 31].
CYP2B6 wydaje się bioaktywować 6-aminochryzen oraz leki
przeciwnowotworowe takie jak cyklofosfamid i izofosfamid
[32]. Pentoksyrezorufina i benzyloksyrezorufina są często używane jako substraty dla oceny aktywności CYP2B in vitro [39].
CYP2E1 jest najważniejszym białkiem podrodziny
CYP2E, chociaż CYP2E2 został również zidentyfikowany
u królików. CYP2E1 stanowi 7% całkowitej zawartości
P450 w ludzkiej wątrobie, jakkolwiek jego ekspresja została również ujawniona w innych tkankach. CYP2E1 jest
odpowiedzialny za metabolizm i potencjalną bioaktywację
szeregu niskocząsteczkowych farmaceutyków i innych ksenobiotyków, wliczając w to acetaminofen, etanol, izoniazyd,
anestetyki halogenowe, aceton czy benzen [36, 53]. Chlorzoksazon i p-nitrofenol są rutynowo używane jako substraty dla pomiaru aktywności CYP2E1, jakkolwiek chlorzoksazon może być również metabolizowany przez CYP1A2.
Izoenzym jest indukowany przez etanol, aceton, izoniazyd
oraz przez głodzenie zwierząt [37]. Inhibicja CYP2E1 jest
obserwowana przy traktowaniu dietyloditiokarbaminianem,
izotiocyjankami i 4-metylopirazolem [24, 37].
CYP2C
Rodzina CYP3
Ta podrodzina u ludzi składa się z CYP2C8, CYP2C9,
CYP2C18 oraz CYP2C19, chociaż aż 40 różnych izoform
cytochromu P450 z tej podrodziny zostało zidentyfikowa-
Rodzina CYP3 zawiera tylko jedną i odpowiada za metabolizm około 50% obecnie używanych środków farmaceutycznych. Około 25 różnych białek podrodziny CYP3A
COPYRIGHT‚'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO)33.†
zostało zidentyfikowanych u wielu gatunków zwierząt, wliczając w to ludzi, króliki, makaki, chomiki, szczury, myszy
czy psy [20].
CYP3A
Podrodzina CYP3A stanowi 30-40% całkowitej zawartości P450 w ludzkiej wątrobie [24]. Do głównych ludzkich
cytochromów podrodziny CYP3A należą CYP3A4, CYP3A5 oraz CYP3A7. CYP3A4 i CYP3A5 ulegają ekspresji
w wątrobie i w błonie śluzowej jelit [24]. CYP3A5 jest polimorficznym białkiem i ulega ekspresji w wątrobie u około
30% ludzi oraz u około 70% w jelicie. CYP3A7 jest głównie
płodową formą CYP3A, jakkolwiek znane są przypadki, że
występuje w wątrobie dorosłych osobników. Enzymy podrodziny CYP3A są indukowane przez rifampicynę i barbiturany a w mniejszym stopniu przez karbamazepinę, fenytoinę
i deksametazon [38]. Ta podrodzina enzymów jest odpowiedzialna za metabolizm dużej i różnorodnej grupy substratów.
6β-Hydroksylacja nifedypiny, midazolamu i testosteronu są
często wykorzystywane do pomiaru aktywności CYP3A [39,
40]. Te enzymy ulegają inhibicji pod wpływem szerokiej
gamy substancji, między innymi triacetyloleandomycyny
(TAO), antybiotyków makrolidowych, przeciwgrzybiczych
leków azolowych i kompetycyjnie przez szereg substratów
dla CYP3A [38, 39]. Wśród wielu substratów dla CYP3A,
kilka jest ważnych toksykologicznie, w tym aflatoksyna Bl,
1-nitropiren i 6-aminochryzen [24].
Rodzina CYP4
Rodzina CYP4 składa się z 11 podrodzin (CYP4ACYP4M) [41], gdzie podrodzina CYP4A została zbadana
najdokładniej.
CYP4A
Podrodzina CYP4A nie stanowi istotnego punktu zainteresowania w toksykologii, ponieważ jest indukowana przez
różne substancje chemiczne, wliczając w to substancje używane jako utwardzacze, herbicydy i rozpuszczalniki, np. di(2-etyloheksylo)ftalany, kwas 2,4-dichlorofenoksyacetylowy
i trichloroetylen [41]. Chociaż endogenne substancje takie
jak kwasy tłuszczowe ulegają oksydacji przez izoenzymy
CYP4A, żadne powszechnie znane środowiskowe substancje chemiczne nie wydają się być metabolizowane tą drogą.
Podrodzina CYP4A związana jest z metabolizmem kwasu
arachidonowego prowadząc do produkcji ważnych fizjologicznie jego pochodnych związanych z mechanizmami takimi, jak przepływ krwi w nerce czy w mózgu [41]. Indukcja
CYP4A jest nadzorowana przez PPAR-α (receptory proliferacji peroksysomalnej-α), jądrowy receptor, który należy do
nadrodziny receptorów zawierającej również receptory dla
estrogenów, hormonów tarczycy, glukokortykoidów, kwasu
retinowego i tzw. receptorów „sierocych” [41, 42]. Te receptory ulegają dimeryzacji z receptorem X kwasu retinowego
i aktywują ekspresję genu w odpowiadającym mu loci genowym [43]. Ekspozycja substancji powodujących proliferację peroksysomów wydaje się być związana z rozwojem
hepatokancerogenów u gryzoni, jednakże nie u ludzi [43].
Piśmiennictwo
1. Nebert DW, McKinnon RA. Cytochrome P450: evolution and functional diversity. Prog Liver Dis 1994; 12:
63-97.
2. Guengerich FP. Characterization of human cytochrome
P450 enzymes. FASEB J 1992; 6: 745-748.
3. Nelson DR. Cytochrome P450 nomenclature, 2004.
Methods Mol Biol 2006; 320: 1-10.
4. Wrighton SA i wsp. In vitro methods for assessing human hepatic drug metabolism: their use in drug development. Drug Metab Rev 1993; 25: 453-484.
5. Venkatakrishnan K, Von Moltke LL, Greenblatt DJ. Human drug metabolism and the cytochromes P450: application and relevance of in vitro models. J Clin Pharmacol 2001; 41: 1149-1179.
6. Ponsoda X i wsp. Drug metabolism by cultured human
hepatocytes: how far are we from the in vivo reality?
Altern Lab Anim 2004; 32: 101-110.
7. Shimada T i wsp. Interindividual variations in human liver cytochrome P-450 enzymes involved in
the oxidation of drugs, carcinogens and toxic chemicals: studies with liver microsomes of 30 Japanese and 30 Caucasians. J. Pharmacol Exp Ther 1994;
270: 414-423.
8. Jeurissen SM i wsp. Human cytochrome p450 enzymes
of importance for the bioactivation of methyleugenol to
the proximate carcinogen 1’-hydroxymethyleugenol.
Chem Res Toxicol 2006; 19: 111-116.
9. Wrighton SA, VandenBranden M, Ring BJ. The human
drug metabolizing cytochromes P450. J Pharmacokinet
Biopharm 1996; 24: 461-473.
10. Tang C, Lin JH, Lu AY. Metabolism-based drug-drug
interactions: what determines individual variability in
cytochrome P450 induction? Drug Metab Dispos 2005;
33: 603-613.
11. Wrighton SA i wsp. Isolation and characterization of
human liver cytochrome P450 2C19: correlation between 2C19 and S-mephenytoin 4’-hydroxylation. Arch
Biochem Biophys 1993; 306: 240-245.
12. Johnson EF, Stout CD. Structural diversity of human
xenobiotic-metabolizing cytochrome P450 monooxygenases. Biochem Biophys Res Commun 2005; 338:
331-336.
13. Yamazaki H i wsp. Requirements for cytochrome b5
in the oxidation of 7-ethoxycoumarin, chlorzoxazone,
aniline, and N-nitrosodimethylamine by recombinant
cytochrome P450 2E1 and by human liver microsomes.
Biochem Pharmacol 1996; 52: 301-309.
14. Anzenbacher P, Anzenbacherová E. Cytochromes P450
and metabolism of xenobiotics. J Cell Mol Life Sci
2001; 58: 737-747.
15. Lewis DF, Lake BG, Dickins M. Substrates of human
cytochromes P450 from families CYP1 and CYP2: analysis of enzyme selectivity and metabolism. Drug Metabol Drug Interact 2004; 20: 111-142.
16. Murray S i wsp. Inhibition of human CYP1A2 activity
in vitro by methylxanthines: potent competitive inhibition by 8-phenyltheophylline. Xenobiotica 2001; 31:
135-151.
&ARM0RZEGL.AUK
17. Rodrigues AD. Prioritization of clinical drug interaction
studies using in vitro cytochrome P450 data: proposed
refinement and expansion of the “rank order” approach.
Drug Metab Lett 2007; 1: 31-35.
18. Wienkers LC i wsp. Formation of (R)-8-hydroxywarfarin
in human liver microsomes. A new metabolic marker
for the (S)-mephenytoin hydroxylase, P4502C19. Drug
Metab Dispos 1996; 24: 610-614.
19. Lasker JM i wsp. Characterization of CYP2C19 and
CYP2C9 from human liver: respective roles in microsomal tolbutamide, S-mephenytoin, and omeprazole
hydroxylations. Arch Biochem Biophys 1998; 353:
16-28.
20. Nelson DR i wsp. P450 superfamily: Update on new
sequences, gene mapping, accession numbers, and nomenclature. Pharmacogenetics 1996; 6: 1-42.
21. Dogra SC, Whitelaw ML, May BK. Transcriptional
activation of cytochrome P450 genes by different classes of chemical inducers. Clin Exp Pharmacol Physiol
1998; 25: 1-9.
22. Gonzalez FJ, Liu SY, Yano M. Regulation of cytochrome P450 genes: Molecular mechanisms. Pharmacogenetics 1993; 3: 51-57.
23. Eaton DL i wsp. Role of cytochrome P4501A2 in chemical carcinogenesis: Implications for human variability in expression and enzyme activity. Pharmacogenetics
1995; 5: 259-274.
24. Rendic S, Di-Carlo FJ. Human cytochrome P450 enzymes: A status report summarizing their reactions, substrates, inducers, and inhibitors. Drug Metab Rev 1997;
29: 413-580.
25. Buters JT i wsp. Role of CYP1A2 in caffeine pharmacokinetics and metabolism: Studies using mice deficient in
CYP1A2. Pharmacogenetics 1996; 6: 291-296.
26. Crofts FG i wsp. Metabolism of 2-amino-l-methyl6-phenylimidazo[4,5-b]pyridine (PhIP) by human
cytochrome P4501B1. Carcinogenesis 1997; 18:
1793-1798.
27. Fernandez-Salguero P, Gonzalez FJ. The CYP2A gene
subfamily: Species differences, regulation, catalytic activities, and role in chemical carcinogenesis. Pharmacogenetics 1995; 5: 123-128.
28. Lewis DF, Lake BG. Species differences in coumarin metabolism: a molecular modelling evaluation of CYP2A interactions. Xenobiotica 2002;
32: 547-561.
29. Gonzalez FJ, Gelboin HV. Role of human cytochromes
P450 in the metabolic activation of chemical carcinogens and toxins. Drug Metab Rev 1994; 26: 165-183.
30. Mimura M i wsp. Characterization of cytochrome P-450
2B6 in human liver microsomes. Drug Metab Dispos
1993; 21: 1048-1056.
31. Hanna ICH i wsp. Expression of human cytochrome
P450 2B6 in Escherichia coli: characterization of catalytic activity and expression levels in human liver. Arch
Biochem Biophys 2000; 376: 206-216.
32. Code EL i wsp. Human cytochrome P4502B6: Interindividual hepatic expression, substrate specificity, and
role in procarcinogen activation. Drug Metab Dispos
1997; 25: 985-993.
33. Cresteil T i wsp. Regioselective metabolism of taxoids
by human CYP3A4 and 2C8: structure-activity relationship. Drug Metab Dispos 2002; 30: 438-445.
34. Redman AR. Implications of cytochrome P450 2C9 polymorphism on warfarin metabolism and dosing. Pharmacotherapy 2001; 21: 235-242.
35. Zhou SF. Polymorphism of human cytochrome P450
2D6 and its clinical significance: Part I. Clin Pharmacokinet 2009; 48: 689-723.
36. Zhang J i wsp. Modulation of acetaminophen-induced
hepatotoxicity by the xenobiotic receptor CAR. Science
2002; 298: 422-424.
37. Lieber CS. Cytochrome P-4502E1: Its physiological
and pathological role. Physiol. Rev. 1997; 77: 517-544.
38. Thummel KE, Wilkinson GR. In vitro and in vivo drug
interactions involving human CYP3A. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1998; 38: 389-430.
39. Wilkinson GR. Cytochrome P450 3A (CYP3A) metabolism: Prediction of in vivo activity in humans. J Pharmacokinet Biopharm 1996; 24: 475-490.
40. Kharasch ED i wsp. Role of hepatic and intestinal cytochrome P450 3A and 2B6 in the metabolism, disposition, and miotic effects of methadone. Clin Pharmacol
Ther 2004; 76: 250-269.
41. Simpson AE. The cytochrome P450 4 (CYP4) family.
Gen Pharmacol 1997; 28: 351-359.
42. Klaunig JE i wsp. PPARalpha agonist-induced rodent
tumors: modes of action and human relevance. Crit Rev
Toxicol 2003; 33: 655-780.
43. Palmer CN i wsp. Peroxisome proliferator activated receptor-alpha expression in human liver. Mol. Pharmacol. 1998; 53: 14-22.
data otrzymania pracy: 23.02.2010 r.
data akceptacji do druku: 23.03.2010 r.
Adres do korespondencji:
dr hab. Andrzej Plewka
Zakład Proteomiki, Śląski Uniwersytet Medyczny, 41-200 Sosnowiec, ul. Ostrogórska 30
tel.: +48 32 364 14 30
e-mail: [email protected]