docautoreferat - I Wydział Lekarski Warszawskiego Uniwersytetu
download 
Reklamacja Transkrypt
autoreferat - I Wydział Lekarski Warszawskiego Uniwersytetu
AUTOREFERAT 1. Imię i Nazwisko Michał Grąt 2. Posiadane dyplomy, stopnie naukowe/ artystyczne – z podaniem nazwy, miejsca i roku ich uzyskania oraz tytułu rozprawy doktorskiej. 2012 Warszawski Uniwersytet Medyczny Dyplom ukończenia studiów na kierunku lekarskim Wynik bardzo dobry 2013 Warszawski Uniwersytet Medyczny Stopień doktora nauk medycznych w zakresie medycyny Specjalność transplantologia Tytuł rozprawy doktorskiej: „Analiza stężenia alfafetoproteiny u chorych na raka wątrobowokomórkowego leczonych przeszczepieniem wątroby” Promotor: Prof. dr hab. n. med. Marek Krawczyk 3. Informacje o dotychczasowym zatrudnieniu w jednostkach naukowych/ artystycznych. 2012 – 2013 Staż podyplomowy Samodzielny Publiczny Centralny Szpital Kliniczny Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego 2012 – obecnie Kierownik grantu naukowego Katedra i Klinika Chirurgii Ogólnej, Transplantacyjnej i Wątroby Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego Diamentowy Grant Ministerstwa Nauki i Szkolnictwa Wyższego 1 2012 – obecnie Członek zespołu transplantacyjnego Katedra i Klinika Chirurgii Ogólnej, Transplantacyjnej i Wątroby Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego 2013 – obecnie Lekarz rezydent (chirurgia ogólna) Katedra i Klinika Chirurgii Ogólnej, Transplantacyjnej i Wątroby Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego 4. Wskazanie osiągnięcia* wynikającego z art. 16 ust. 2 ustawy z dnia 14 marca 2003r. o stopniach naukowych i tytule naukowym oraz o stopniach i tytule w zakresie sztuki (Dz. U. nr 65, poz. 595 ze zm.): a) Tytuł osiągnięcia naukowego/artystycznego: „Badania nad możliwością poprawy wyników transplantacji wątroby od dawcy zmarłego” b) Autor/autorzy, tytuł/tytuły publikacji, rok wydania, nazwa wydawnictwa 1. Grąt Michał, Kornasiewicz Oskar, Lewandowski Zbigniew, Ligocka Joanna, Grąt Karolina, Wronka Karolina Maria, Zieniewicz Krzysztof, Krawczyk Marek. Post-transplant outcomes of patients with and without hepatitis C virus infection according to donor age and gender matching. Ann Transplant. 2013;18:705-15. Impact Factor 1,430; Punktacja MNiSW 20 2. Grąt Michał, Grąt Karolina, Hołówko Wacław, Malejczyk Magdalena, Walter de Walthoffen Szymon, Lewandowski Zbigniew, Kobryń Konrad, Patkowski Waldemar, Majewski Słamowir, Młynarczyk Grażyna, Krawczyk Marek. Initial prevalence of anal human papilloma virus infection in liver transplant recipients. Transpl Int. 2014;27:816-823. Impact Factor 3,120; Punktacja MNiSW 35 3. Grąt Michał, Lewandowski Zbigniew, Grąt Karolina, Wronka Karolina Maria, Krasnodębski Maciej, Barski Krzysztof, Zborowska Hanna, Patkowski Waldemar, Zieniewicz Krzysztof, Krawczyk Marek. Negative outcomes after liver transplantation in patients with alcoholic liver disease beyond the fifth post-transplant year. Clin Transplant. 2014;28:1112-1120. Impact Factor 1,486; Punktacja MNiSW 25 2 4. Grąt Michał, Remiszewski Piotr, Smoter Piotr, Wronka Karolina Maria, Grąt Karolina, Lewandowski Zbigniew, Koperski Łukasz, Górnicka Barbara, Pacho Ryszard, Zborowska Hanna, Patkowski Waldemar, Krawczyk Marek. Outcomes following liver transplantation for metastatic neuroendocrine tumors. Transplant Proc. 2014;46:2766-2769. Impact Factor 0,984; Punktacja MNiSW 15 5. Grąt Michał, Hołówko Wacław, Gałecka Mirosława, Grąt Karolina, Szachta Patrycja, Lewandowski Zbigniew, Kosińska Irena, Schmidt Marcin, OlejnikSchmidt Agnieszka, Krawczyk Marek. Gut microbiota in cirrhotic liver transplant candidates. Hepatogastroenterology. 2014; 61: 1661-1667. Impact Factor 0,907; Punktacja MNiSW 20 6. Grąt Michał, Hołówko Wacław, Wronka Karolina Maria, Grąt Karolina, Lewandowski Zbigniew, Kosińska Irena, Krasnodębski Maciej, Wasilewicz Michał, Gałęcka Mirosława, Szachta Patrycja, Zborowska Hanna, Patkowski Waldemar, Krawczyk Marek. The relevance of intestinal dysbiosis in liver transplant candidates. Transpl Infect Dis. 2015; 17: 174-184. Impact Factor 2,250; Punktacja MNiSW 20 7. Grąt Michał, Lewandowski Zbigniew, Patkowski Waldemar, Wronka Karolina Maria, Grąt Karolina, Krasnodębski Maciej, Ligocka Joanna, Zborowska Hanna, Krawczyk Marek. Relevance of male-to-female sex mismatch in liver transplantation for primary biliary cirrhosis. Ann Transplant. 2015; 20: 116-123. Impact Factor 1,430; Punktacja MNiSW 20 Sumaryczny Impact Factor cyklu publikacji: 11,607 Sumaryczna punktacja MNiSW cyklu publikacji: 155 c) Omówienie celu naukowego/artystycznego ww. pracy/prac i osiągniętych wyników wraz z omówieniem ich ewentualnego wykorzystania. Przeszczepienie wątroby stanowi jedyną skuteczną metodę leczenia przyczynowego chorych z marskością wątroby oraz ostrą niewydolnością tego narządu. Operacje przeszczepienia zyskują coraz większą rolę również w leczeniu chorych na wybrane nowotwory wątroby, takie jak rak wątrobowokomórkowy, przerzuty nowotworów neuroendokrynnych czy hemangioendothelioma epithelioides. Ponad 40 lat doświadczeń doprowadziło do znacznego rozwoju w zakresie wszystkich aspektów tej metody leczenia operacyjnego, obejmujących proces kwalifikacji chorych, alokację narządów, postępowanie okołooperacyjne, technikę chirurgiczną, leczenie immunosupresyjne oraz 3 długoterminową opiekę nad chorymi. Zgodnie z danymi Europejskiego Rejestru Transplantacji Wątroby (ang. European Liver Transplant Registry, ELTR), obejmującego obecnie blisko 120 tysięcy operacji, dokonany postęp znalazł odzwierciedlenie w niemal 2-krotnej poprawie odległego przeżycia chorych. Aktualne wskaźniki przeżycia chorych po 5 latach od transplantacji zawierają się w przedziale 70-80%. Głównym ograniczeniem przeszczepiania wątroby jest względny niedostatek dawców, spowodowany gwałtownie wzrastającą liczbą chorych wymagających leczenia operacyjnego przy niezmieniającej się liczbie dostępnych narządów. Jednym ze sposobów na dalsze zwiększenie liczby przeszczepień jest wykorzystanie narządów pobranych od dawców spełniających tzw. rozszerzone kryteria, obejmujące między innymi starszy wiek dawców, większy stopień stłuszczenia wątroby, długi przewidywany okres zimnego niedokrwienia oraz pobranie po zatrzymaniu krążenia. Wydłużenie okresu oczekiwania na transplantacje skutkuje progresją niewydolności wątroby oraz koniecznością wykonywania operacji u chorych w cięższym stanie. Nakładanie się niekorzystnych czynników ze strony dawcy i biorcy prowadzi do szczególnego zwiększenia ryzyka związanego z transplantacją, a częstsze występowanie takich sytuacji może prowadzić do pogorszenia obserwowanych odległych wyników przeszczepiania. Paradoksalnie, nowe zagrożenia wynikają również z samego wzrostu odsetka chorych przeżywających wieloletnie okresy po operacji. Profilaktyka wystąpienia powikłań związanych z długotrwałym przyjmowaniem leków immunosupresyjnych (np. powstawanie nowotworów de novo) oraz nawrotów choroby podstawowej po transplantacji warunkuje uzyskanie wysokich wskaźników odległych przeżyć. Wspólnym celem przedstawionego cyklu publikacji była ocena możliwości dalszej poprawy uzyskiwanych wyników transplantacji wątroby od dawcy zmarłego. W pierwszej publikacji (Post-transplant outcomes of patients with and without hepatitis C virus infection according to donor age and gender matching. Ann Transplant. 2013;18:705-15) poddano analizie wpływ wieku dawcy oraz doboru dawcy i biorcy pod względem płci w zależności od obecności zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (ang. hepatitis C virus, HCV) u biorcy. Marskość wątroby w przebiegu zakażenia HCV pozostaje najczęstszym wskazaniem do transplantacji wątroby na świecie. Dostępne w piśmiennictwie transplantacyjnym badania wskazują na bardziej zaznaczony negatywny wpływ wzrastającego wieku dawcy obserwowany u biorców zakażonych HCV oraz na gorsze wyniki uzyskiwane w tej populacji chorych, jednak tylko w przypadku 4 transplantacji od dawców powyżej 50 roku życia. Dotychczas brakowało danych dotyczących potencjalnego wpływu niezgodności w zakresie płci pomiędzy dawcą i biorcą u biorców zakażonych HCV, przy czym inne badania wskazywały na negatywną rolę żeńskiej płci dawcy. Badanie wykonano na podstawie danych 622 chorych (164 z marskością w przebiegu zakażenia HCV i 458 z innymi wskazaniami) poddanych transplantacji wątroby w Katedrze i Klinice Chirurgii Ogólnej, Transplantacyjnej i Wątroby. Zaobserwowano istotne różnice w odniesieniu do przeżycia chorych w zależności od wieku dawcy, jednak tylko w populacji biorców zakażonych HCV. Niezgodność w zakresie płci pomiędzy dawcą a biorcą (męska płeć dawcy i żeńska płeć biorcy) była natomiast związana z tendencją statystyczną w kierunku gorszego przeżycia chorych bez zakażenia HCV. Co ważne, nie tylko nie znaleziono istotnego negatywnego wpływu zakażenia HCV u biorcy na przeżycie chorych i przeżycie przeszczepionych narządów, ale wykazano istotną przewagę w zakresie przeżycia chorych zakażonych HCV po transplantacjach od dawców w wieku 31-50 lat. Uzyskane wyniki pozwoliły na sformułowanie wniosków o potencjalnym znaczeniu klinicznym w zakresie alokacji narządów. Selektywna alokacja narządów pobranych od dawców powyżej 50 roku życia do biorców bez zakażenia HCV może doprowadzić do ogólnej poprawy uzyskiwanych odległych wyników transplantacji. Ponadto, zaobserwowana tendencja statystyczna w kierunku gorszego przeżycia chorych płci żeńskiej bez zakażenia HCV po transplantacji narządów pobranych od dawców płci męskiej skłania do wykonania dalszych badań, pozwalających na wyodrębnienie grupy chorych potencjalnie narażonych na negatywne efekty tego rodzaju niezgodności płci. Należy zaznaczyć, że w odróżnieniu od wyników przedstawionej pracy, większość doniesień innych autorów wskazywała dotychczas na niekorzystne efekty żeńskiej, a nie męskiej, płci dawcy. Kolejna, druga publikacja (Initial prevalence of anal human papilloma virus infection in liver transplant recipients. Transpl Int. 2014;27:816-823), dotyczyła problematyki zakażeń odbytu i okolicy okołoodbytowej wirusami brodawczaka ludzkiego (ang. human papilloma virus, HPV) u biorców przeszczepienia wątroby. Zakażenia wirusami HPV z grupy wysokiego ryzyka są przyczyną powstawania licznych nowotworów. Ocenia się, że w około 90% do powstania raka odbytu dochodzi na podłożu przetrwałego zakażenia HPV. Biorcy przeszczepień narządów unaczynionych są w porównaniu do ogólnej populacji dwukrotnie bardziej narażeni na zachorowanie na nowotwór złośliwy ze względu na długotrwałe przyjmowanie leków 5 immunosupresyjnych. Ostatnie doniesienia wykazały, że rak odbytu jest drugim najczęstszym nowotworem (za rakiem sromu) związanym z zakażeniem wirusami HPV wysokiego ryzyka w tej grupie chorych. Biorąc pod uwagę dostępność szczepień oraz skutecznych metod leczenia zmian przednowotworowych, profilaktyka oraz badania w kierunku obecności zakażenia HPV okolicy okołoodbytowej mogą pozytywnie wpłynąć na odległe wyniki przeszczepiania wątroby poprzez ograniczenie późnej śmiertelności spowodowanej rozwojem de novo raka odbytu. Dotychczas brakowało jednak badań dotyczących tej tematyki wykonanych ściśle na populacji chorych leczonych przeszczepieniem wątroby. Celem przedstawionej pracy była ocena rozpowszechnienia zakażeń HPV odbytu i okolicy okołoodbytowej oraz identyfikacja grup biorców o zwiększonym ryzyku występowania takich zakażeń. Do analizy włączono 50 biorców transplantacji wątroby w Katedrze i Klinice Chirurgii Ogólnej, Transplantacyjnej i Wątroby Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego, którzy wyrazili świadomą zgodę na udział w badaniu. Zakażenie którymkolwiek z badanych genotypów HPV (6, 11, 16, 18) dotyczyło 18,0% chorych, przy czym dla genotypów HPV wysokiego ryzyka (16,18) odsetek ten wyniósł 8,0%. Ustalono, że do czynników ryzyka występowania zakażeń HPV odbytu i okolicy okołoodbytowej należy zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (ang. hepatitis B virus, HBV), płeć męska, starszy wiek chorych, większa liczba partnerów seksualnych, młodszy wiek inicjacji seksualnej oraz dłuższy czas pomiędzy inicjacją seksualną a transplantacją. Na podstawie wyznaczonych grup ryzyka zaproponowano schemat badań na obecność DNA HPV oraz szczepień w celu ograniczenia ryzyka zachorowana na raka odbytu w odległym okresie po przeszczepieniu. Celem trzeciej publikacji (Negative outcomes after liver transplantation in patients with alcoholic liver disease beyond the fifth post-transplant year. Clin Transplant. 2014;28:1112-1120) było porównanie wyników transplantacji wykonywanych z powodu marskości w przebiegu alkoholowej choroby wątroby (ang. alcoholic liver disease, ALD) do innych wskazań oraz ocena problemu i zbadanie negatywnego wpływu powrotu do nałogu po przeszczepieniu. Transplantacja wątroby u chorych na ALD wzbudza duże kontrowersje zarówno w opinii publicznej, jak i w części przedstawicieli środowiska medycznego, w tym lekarzy. Wynika to między innymi z obserwacji, że nadużywanie alkoholu po przeszczepieniu z powodu ALD jest nawet 17 razy częstsze w porównaniu do biorców z innymi chorobami wątroby. Doniesienia innych autorów wskazują, że negatywny wpływ nadużywaniu alkoholu wyraża się zwłaszcza w zwiększonym ryzyku 6 śmiertelności po 5 roku od transplantacji. Dostępne w piśmiennictwie badania przedstawiają podobne wskaźniki przeżyć biorców z ALD i pozostałych chorych, jednak należy zaznaczyć, że często były wykonane na podstawie okresu obserwacji nieprzekraczającego pięciu lat. Analizie poddano dane 432 biorców przeszczepienia wątroby w Katedrze i Klinice Chirurgii Ogólnej, Transplantacyjnej i Wątroby, w tym 97 (22,5%) chorych na ALD. Odsetek powrotów do spożywania alkoholu w okresie do 10 lat od transplantacji wyniósł 33,5%, przy czym do większości nawrotów doszło w okresie pierwszych 5 lat. Negatywny wpływ tego zjawiska na śmiertelność ograniczał się również do pierwszych 5 lat od transplantacji. Jedynym niezależnym czynnikiem ryzyka powrotu do nałogu był młodszy wiek chorych (<45 lat). Podobnie jak w przypadku innych badań, przeżycie biorców z ALD i innymi wskazaniami do transplantacji było podobne w okresie pierwszych 5 lat po operacji. Istotną różnicę zaobserwowano jednak w okresie pomiędzy 5 a 10 rokiem po przeszczepieniu. W grupie chorych przeżywających pierwsze 5 lat, odsetek przeżyć kolejnych 5 lat wyniósł 70,6%, jeśli wskazaniem do operacji była marskość w przebiegu ALD oraz 92,9%, jeśli wskazaniem była inna choroba wątroby. Uzyskane wyniki mają istotne implikacje kliniczne i wskazują na konieczność intensywnego nadzoru oraz profilaktyki nawrotu choroby alkoholowej zwłaszcza przez pierwszych 5 lat od transplantacji. Ustalona na poziomie 45 lat granica wiekowa może być natomiast wykorzystana w procesie kwalifikacji do transplantacji, na przykład poprzez wydłużenie wymaganego okresu abstynencji przed operacją u młodszych chorych. Działania takie mogłyby skutkować obniżeniem odsetka nawrotów nałogu i związanej z nimi zwiększonej śmiertelności w okresie pierwszych 5 lat po przeszczepieniu. Czwarta publikacja (Outcomes following liver transplantation for metastatic neuroendocrine tumors. Transplant Proc. 2014;46:2766-2769) obejmuje analizę wyników transplantacji wątroby z powodu przerzutów nowotworów neuroendokrynnych (ang. neuroendocrine neoplasms, NEN). Z uwagi na powolny przebieg choroby i niski stopień agresywności biologicznej tych nowotworów jest to jedyny przypadek przerzutów stanowiących wskazanie do przeszczepienia. Niedostatek dostępnych w piśmiennictwie danych powoduje, że do tej pory nie wypracowano jednolitego standardu kwalifikacji chorych do transplantacji. Biorąc pod uwagę bardzo dużą częstość nawrotów choroby nowotworowej po przeszczepieniu wątroby, identyfikacja czynników ryzyka przydatnych w procesie kwalifikacji chorych jest jednym z najważniejszych elementów służących 7 poprawie odległych wyników w tej populacji chorych. W tym celu analizie poddano dane 12 biorców transplantacji wątroby z powodu przerzutów NEN, stanowiących jedno z najrzadszych wskazań w materiale Katedry i Kliniki Chirurgii Ogólnej, Transplantacyjnej i Wątroby Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego. Poza analizą dokumentacji medycznej i odległego przebiegu po transplantacji wykonano dodatkowe barwienia immunohistochemiczne (ekspresja E-kadheryny) oraz dodatkową ocenę dostępnych badań obrazowych. Do czynników ryzyka gorszego przeżycia bez nawrotu choroby nowotworowej należał indeks Ki-67 >2%, stopień zróżnicowania G2 oraz śródoperacyjne przetoczenia koncentratu krwinek czerwonych. Wykorzystanie pierwszych 2 z wymienionych czynników w procesie kwalifikacji chorych może doprowadzić do znacznego ograniczenia problemu nawrotu NEN oraz doprowadzić do dalszej poprawy wyników transplantacji wykonywanych z tego wskazania. Co ważne, uzyskanie wyniki nie potwierdziły istotnego wpływu przytaczanych w innych doniesieniach czynników, takich jak stopień ekspresji E-kadheryny, stopień zajęcia miąższu wątroby przez guzy, umiejscowienie ogniska pierwotnego, obecność zmian pozawątrobowych (pod warunkiem możliwości ich doszczętnego wycięcia) czy indeksu mitotycznego. W piątej publikacji (Gut microbiota in cirrhotic liver transplant candidates. Hepatogastroenterology. 2014; 61: 1661-1667) ocenie poddano charakterystykę mikroflory jelitowej u chorych na marskość wątroby oczekujących na transplantację. W piśmiennictwie pojawia się coraz większa liczba informacji potwierdzających istnienie silnych związków pomiędzy mikroflorą jelitową a rozwojem i progresją chorób wątroby oraz ryzykiem wystąpienia powikłań marskości. Ponadto, mikroflora jelitowa wydaje się mieć duże znaczenie również w kontekście wczesnych wyników transplantacji, ze względu na nasilenie już istniejącego procesu translokacji bakteryjnej przez rozległy zabieg operacyjny i towarzyszące ryzyko zakażeń. Potwierdzają to wstępne wyniki badań oceniających korzyści ze stosowania probiotyków w okresie pooperacyjnym, wskazujące na znaczące obniżenie odsetka powikłań infekcyjnych. Dotychczas nie ustalono jednak które szczepy probiotyczne powinny być podawane chorym. W celu oceny charakterystyki zmian w zakresie mikroflory jelitowej chorych na marskość wątroby wykonano ilościowe i jakościowe badania mikrobiologiczne próbek stolca prospektywnie pobranych od 20 pacjentów. Uzyskane wyniki porównano z tymi uzyskanymi wcześniej w 3 grupach chorych: z chorobami wątroby lub nieprawidłowymi wynikami badań wątrobowych (bez rozwiniętej marskości), chorobą Crohna oraz pacjentów bez 8 rozpoznanej patologii wątroby. Jedyną różnicą w zakresie mikroflory jelitowej dzielącą chorych z marskością wątroby zakwalifikowanych do transplantacji od pozostałych 3 populacji była nieoczekiwanie znacznie zwiększona ilość bakterii z rodzaju Lactobacillus, w tym szczepów produkujących nadtlenek wodoru. Wykazano, że zwiększona ilość tych bakterii jest ściśle pozytywnie związana z występowaniem potencjalnie patogennych bakterii z rodzaju Enterococcus. Ponadto, wcześniejsze badania innych autorów wskazały na możliwą rolę drobnoustrojów produkujących nadtlenek wodoru w indukcji odpowiedzi prozapalnej w obrębie jelit, zjawiska szczególnie niekorzystnego u chorych na marskość wątroby. Uzyskane wyniki skłaniają do wykorzystania probiotyków zawierających inne szczepy bakterii, np. Bifidobacterium spp., u chorych oczekujących na przeszczepienie wątroby. Problematykę mikroflory jelitowej u chorych z marskością wątroby rozwinięto w kolejnej, szóstej publikacji (The relevance of intestinal dysbiosis in liver transplant candidates. Transpl Infect Dis. 2015; 17: 174-184) w przedstawionym cyklu. Celem tej pracy była analiza związków pomiędzy charakterystyką mikroflory jelitowej a stopniem niewydolności wątroby u chorych oczekujących na transplantację, wyrażonym w systemie MELD (ang. Model for End-stage Liver Disease). Punktacja MELD jest jednym z głównych czynników determinujących śmiertelność na liście oczekujących. Identyfikacja związków pomiędzy ilością poszczególnych bakterii wchodzących w skład mikroflory jelitowej a punktacją MELD może przyczynić się do pełniejszej odpowiedzi na pytanie, które probiotyki stosować w okresie poprzedzającym transplantację. Optymalnym postępowaniem byłoby zwiększenie liczby bakterii, których ilość ulega redukcji wraz ze wzrastającą punktacją MELD. Wykonane analizy wieloczynnikowe wykazały, że do czynników niezależnie związanych z wyższą punktacją MELD należy niższa ilość bakterii z rodzaju Bifidobacterium i wyższa ilość bakterii z rodzaju Enterococccus. Na podstawie uzyskanych wyników stworzono wskaźnik dysbiozy u chorych przed transplantacją, zdefiniowany jako iloraz Bifidobacterium/Enterococccus (ang. pre-transplant dysbiosis ratio, PTDR). Wskaźnik ten okazał się być niezależnym predyktorem punktacji MELD. Zaobserwowano również, że szczepy bakterii z rodzaju Lactobacillus produkujące nadtlenek wodoru są pozytywnie związane z ilością bakterii z rodzaju Enterococcus, przez co negatywnie wpływają na wskaźnik PTDR i pogarszają już istniejący stan dysbiozy. Wyniki przedstawionego badania wskazują na potencjalne korzyści wynikające z podawania probiotyków zawierających szczepy Bifidobacerium spp. w okresie przedoperacyjnym, przez co stanowią ważną przesłankę do przeprowadzenia badań 9 klinicznych. Ponadto, dostarczają one skutecznego narzędzia do ilościowej oceny zaburzeń w zakresie mikroflory jelitowej przed transplantacją wątroby. Ostatnia, siódma publikacja (Relevance of male-to-female sex mismatch in liver transplantation for primary biliary cirrhosis. Ann Transplant. 2015; 20: 116-123) z przedstawionego cyklu, dotyczyła znaczenia klinicznego niezgodności w zakresie płci pomiędzy dawcą i biorcą (dawca płci męskiej i biorczyni płci żeńskiej) w transplantacji wątroby z powodu pierwotnej żółciowej marskości (ang. primary biliary cirrrhosis, PBC). Przeszczepienie narządu pobranego od zmarłego mężczyzny kobiecie jest związane z ekspozycją na antygen małego kompleksu zgodności tkankowej H-Y. Zgodnie z wynikami wcześniejszych badań, ten rodzaj niezgodności w zakresie płci przy transplantacji nerek jest związany z wytwarzaniem przez biorczynie przeciwciał anty-HY, powodujących ostre odrzucanie allograftu. U biorców przeszczepienia wątroby zaobserwowano natomiast w pojedynczym badaniu, że skutkuje ona większym ryzykiem przewlekłego odrzucania narządu. Podobnie w pierwszej (Post-transplant outcomes of patients with and without hepatitis C virus infection according to donor age and gender matching. Ann Transplant. 2013;18:705-15) z przedstawianego cyklu prac wykazano obecność tendencji statystycznej w kierunku gorszego przeżycia kobiet bez zakażenia HCV po transplantacji narządów pobranych od zmarłych dawców płci męskiej. Biorąc pod uwagę, że antygen H-Y znajduje się na komórkach nabłonka dróg żółciowych, celem przedstawionego badania była analiza wpływu niezgodności pod względem płci pomiędzy dawcą a biorcą na wyniki transplantacji uzyskiwane u kobiet chorych na PBC. Analizy wykonano na podstawie danych 82 chorych na PBC poddanych transplantacji wątroby w Katedrze i Klinice Chirurgii Ogólnej, Transplantacyjnej i Wątroby Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego. Nie znaleziono istotnych różnic w przeżyciu chorych wynikających z niezgodności w zakresie płci pomiędzy dawcą i biorcą. Uzyskane wyniki wskazały jednak na znacznie bardziej zaznaczone negatywne konsekwencje śródoperacyjnych przetoczeń krwi i długiego okresu zimnego niedokrwienia w przypadku przeszczepień narządów pobranych od mężczyzn. Z tego powodu należy rozważyć dobór dawcy i biorcy pod względem płci w przypadku przeszczepień wątroby u chorych na PBC płci żeńskiej, jeśli przewidywany czas zimnego niedokrwienia przekracza 8 godzin lub istnieje zwiększone ryzyko masywnej śródoperacyjnej utraty krwi. Podsumowując, przedstawione prace składające się na cykl 7 publikacji dotyczą różnorodnych aspektów kwalifikacji chorych do transplantacji, postępowania w okresie 10 oczekiwania na operację, alokacji narządów oraz postępowania po transplantacji, których modyfikacja może w opinii habilitanta doprowadzić do dalszej poprawy wyników przeszczepiania wątroby od dawcy zmarłego. 5. Omówienie pozostałych osiągnięć naukowo - badawczych (artystycznych) Poza publikacjami wchodzącymi w skład osiągnięcia wynikającego z art. 16 ust. 2 ustawy z dnia 14 marca 2003 r. o stopniach naukowych i tytule naukowym oraz o stopniach i tytule w zakresie sztuki jestem autorem lub współautorem 24 pełnotekstowych publikacji oryginalnych, 1 opisu przypadku, 3 rozdziałów w książkach oraz 27 streszczeń przedstawionych na Zjazdach i Kongresach. Wyniki prowadzonych prac przedstawiałem 17 razy na kongresach krajowych i międzynarodowych towarzystw naukowych, w tym: Polskiego Towarzystwa Transplantacyjnego, International Hepato-Pancreato-Biliary Association, International Liver Transplantation Society, International Society of Surgery, Polskiego Towarzystwa Chirurgii Onkologicznej, Eastern and Western Association Liver Tumors i European-African Hepato-Pancreato-Biliary Association. Wygłosiłem jeden wykład na zaproszenie organizatorów XVI-go Kongresu Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii we Wrocławiu (2014) dotyczący transplantacji wątroby u chorych na raka wątrobowokomórkowego. Byłem kierownikiem i wykonawcą 3 grantów naukowych, w tym Diamentowego Grantu Ministerstwa Nauki i Szkolnictwa Wyższego („Próba optymalizacji wyników przeszczepiania wątroby poprzez zastosowanie probiotyków”, planowane zakończenie badania: grudzień 2015 roku). Ponadto, biorę udział w międzynarodowym projekcie badawczym Livermetsurvey dotyczącym resekcji wątroby w leczeniu chorych z przerzutami raka jelita grubego. Odbyłem szkolenie obejmujące zapoznanie się z najnowszymi osiągnięciami w zakresie chirurgii laparoskopowej oraz naukę wykonywania operacji laparoskopowych w obrębie jamy brzusznej na świniach miniaturowych (Uniwersytet w Strasburgu European Institute of TeleSurgery, Institut de Recherche contre les Cancers de l’Appareil Digestif (EITS/IRCAD), 20-24.09.2010). Do głównych tematów podejmowanych przeze mnie badań należą: Ustalenie czynników poprawy wyników przeszczepiania wątroby Określenie czynników wpływających na wyniki transplantacji wątroby z powodu raka wątrobowokomórkowego 11 Ocena ryzyka śród- i pooperacyjnego u chorych poddawanych resekcji wątroby Analiza czynników wpływających na wyniki leczenia chirurgicznego chorych z przerzutami raka jelita grubego do wątroby Poniżej lista pełnotekstowych publikacji oryginalnych niewchodzących w skład osiągnięcia wynikającego z art. 16 ust. 2 ustawy z dnia 14 marca 2003r. o stopniach naukowych i tytule naukowym oraz o stopniach i tytule w zakresie sztuki: 1. Kornasiewicz Oskar, Dudek Krzysztof, Lewandowski Zbigniew, Grąt Michał, Ścibisz Anna, Nyckowski Paweł, Krawczyk Marek. Low incidence of hepatic artery thrombosis after hepatic artery reconstruction during liver transplantation. Transplant Proc. 2009; 41: 3138-3140. 2. Krawczyk Marek, Arkuszewski Piotr, Zieniewicz Krzysztof, Grąt Michał. Bile Duct Cysts. Pol Przegl Chir. 2010; 82: 564-572. 3. Krawczyk Marek, Grąt Michał, Kornasiewicz Oskar, Zieniewicz Krzysztof, Nyckowski Paweł, Patkowski Waldemar, Grzelak Ireneusz, Dudek Krzysztof, Wróblewski Tadeusz, Paluszkiewicz Rafał. Liver transplantation in the treatment of patients with hepatocelular carcinoma. Pol Przegl Chir. 2010; 82: 596-602. 4. Grąt Michał, Hołówko Wacław, Grzegorczyk Karolina, Skalski Michał, Krawczyk Marek. Long-term results of liver resection in the treatment of patients with hepatocellular carcinoma. Pol Przegl Chir. 2011; 83: 319-324. 5. Grąt Michał, Grzegorczyk Karolina, Lewandowski Zbigniew, Sujecki Damian, Szwedowski Dawid, Bołtuć Adam, Smoter Piotr, Kornasiewicz Oskar, Krawczyk Marek. Intraoperative injuries during liver resection: analysis of 1,005 procedures. Hepatol Int. 2012; 6: 498-504. 6. Krawczyk Marek, Grąt Michał, Barski Krzysztof, Ligocka Joanna, Antczak Arkadiusz, Kornasiewicz Oskar, Skalski Michał, Patkowski Waldemar, Nyckowski Paweł, Zieniewicz Krzysztof, Grzelak Ireneusz, Pawlak Jacek, Alsharabi Abdulsalam, Wróblewski Tadeusz, Paluszkiewicz Rafał, Najnigier 12 Bogusław, Dudek Krzysztof, Remiszewski Piotr, Smoter Piotr, Grodzicki Mariusz, Korba Michał, Kotulski Marcin, Cieślak Bartosz, Kalinowski Piotr, Gierej Piotr, Frączek Mariusz, Rdzanek Łukasz, Stankiewicz Rafał, Kobryń Konrad, Nazarewski Łukasz, Leonowicz Dorota, Urban-Lechowicz Magdalena, Skwarek Anna, Giercuszkiewicz Dorota, Paczkowska Agata, Piwowarska Jolanta, Gelo Remigiusz, Andruszkiewicz Paweł, Brudkowska Anna, Andrzejewska Renata, Niewiński Grzegorz, Kilińska Beata, Zarzycka Aleksandra, Nowak Robert, Kosiński Cezary, Korta Teresa, OłdakowskaJedynak Urszula, Sańko-Resmer Joanna, Foroncewicz Bartosz, Ziółkowski Jacek, Mucha Krzysztof, Senatorski Grzegorz, Pączek Leszek, Habior Andrzej, Lechowicz Robert, Polański Sławomir, Leowska Elżbieta, Pacho Ryszard, Andrzejewska Małgorzata, Rowiński Olgierd, Kozieł Sławomir, Żurakowski Jerzy, Ziarkiewicz-Wróblewska Bogna, Górnicka Barbara, Hevelke Piotr, Michałowicz Bogdan, Karwowski Andrzej, Szczerbań Jerzy. 1000 liver transplantations at the Department of General, Transplant and Liver Surgery, Medical University of Warsaw--analysis of indications and results. Pol Przegl Chir. 2012; 84: 304-312. 7. Krawczyk Marek, Grąt Michał, Barski Krzysztof, Ligocka Joanna, Antczak Arkadiusz, Grąt Karolina, Kornasiewicz Oskar, Skalski Michał, Patkowski Waldemar, Nyckowski Paweł, Zieniewicz Krzysztof, Grzelak Ireneusz, Wróblewski Tadeusz, Paluszkiewicz Rafał, Najnigier Bogusław, Dudek Krzysztof, Remiszewski Piotr, Smoter Piotr, Grodzicki Mariusz, Korba Michał, Kotulski Marcin, Cieślak Bartosz, Kalinowski Piotr, Gierej Piotr, Rdzanek Łukasz, Giercuszkiewicz Dorota, Piwowarska Jolanta, Brudkowska Anna, Andrzejewska Renata, Niewiński Grzegorz, Kilińska Beata, Zarzycka Aleksandra, Nowak Robert, Kosiński Cezary, Ołdakowska-Jedynak Urszula, Sańko-Resmer Joanna, Pączek Leszek, Habior Andrzej, Lechowicz Robert, Pacho Ryszard, Kozieł Sławomir, Ziarkiewicz-Wróblewska Bogna, Górnicka Barbara, Szczerbań Jerzy. Analiza odległych wyników przeszczepiania wątroby w Klinice Chirurgii Ogólnej, Transplantacyjnej i Wątroby Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego. Gastroenterol Pol. 2012; 19: 4350. 13 8. Grąt Michał, Ligocka Joanna, Lewandowski Zbigniew, Barski Krzysztof, Hołówko Wacław, Skalski Michał, Kornasiewicz Oskar, Usarek Paulina, Zieniewicz Krzysztof, Młynarczyk Grażyna, Krawczyk Marek. Incidence, pattern and clinical relevance of microbial contamination of preservation fluid in liver transplantation. Ann Transplant. 2012; 17: 20-28. 9. Krawczyk Marek, Grąt Michał, Kornasiewicz Oskar, Lewandowski Zbigniew, Barski Krzysztof, Ligocka Joanna, Grąt Karolina, Antczak Arkadiusz, Skalski Michał, Patkowski Waldemar, Nyckowski Paweł, Zieniewicz Krzysztof, Grzelak Ireneusz, Pawlak Jacek, Alsharabi Abdulsalam, Wróblewski Tadeusz, Paluszkiewicz Rafał, Najnigier Bogusław, Dudek Krzysztof, Remiszewski Piotr, Smoter Piotr, Grodzicki Mariusz, Korba Michał, Kotulski Marcin, Cieślak Bartosz, Kalinowski Piotr, Gierej Piotr, Frączek Mariusz, Rdzanek Łukasz, Stankiewicz Rafał, Kobryń Konrad, Nazarewski Łukasz, Giercuszkiewicz Dorota, Piwowarska Jolanta, Brudkowska Anna, Andrzejewska Renata, Niewiński Grzegorz, Kilińska Beata, Zarzycka Aleksandra, Nowak Robert, Kosiński Cezary, Korta Teresa, Ołdakowska-Jedynak Urszula, Sańko-Resmer Joanna, Foroncewicz Bartosz, Ziółkowski Jacek, Mucha Krzysztof, Senatorski Grzegorz, Paczek Leszek, Habior Andrzej, Lechowicz Robert, Polański Sławomir, Pacho Ryszard, Andrzejewska Małgorzata, Rowiński Olgierd, Kozieł Sławomir, ZiarkiewiczWróblewska Bogna, Górnicka Barbara, Hevelke Piotr, Cianciara Janusz, Wiercińska-Drapało Alicja, Michałowicz Bogdan, Karwowski Andrzej, Szczerbań Jerzy. Results of liver transplantation in the Department of General, Transplant and Liver Surgery at the Medical University of Warsaw in patients with chronic hepatitis B and C viruses infection. Przegl Epidemiol. 2013; 67: 5-10, 93-97. 10. Grąt Michał, Hołówko Wacław, Lewandowski Zbigniew, Kornasiewicz Oskar, Barski Krzysztof, Skalski Michał, Zieniewicz Krzysztof, Krawczyk Marek. Early post-operative prediction of morbidity and mortality after a major liver resection for colorectal metastases. HPB (Oxford). 2013; 15: 352358. 14 11. Grąt Michał, Kornasiewicz Oskar, Hołówko Wacław, Lewandowski Zbigniew, Zieniewicz Krzysztof, Paczek Leszek, Krawczyk Marek. Evaluation of total tumor volume and pretransplantation α-fetoprotein level as selection criteria for liver transplantation in patients with hepatocellular cancer. Transplant Proc. 2013; 45: 1899-1903. 12. Grąt Michał, Kornasiewicz Oskar, Lewandowski Zbigniew, Skalski Michał, Zieniewicz Krzysztof, Pączek Leszek, Krawczyk Marek. The impact of surgical technique on the results of liver transplantation in patients with hepatocellular carcinoma. Ann Transplant. 2013; 18: 448-459. 13. Grąt Michał, Kornasiewicz Oskar, Grąt Karolina, Antczak Arkadiusz, Ligocka Joanna, Hołówko Wacław, Wronka Karolina Maria, Kobryń Konrad, Skalski Michał, Pączek Leszek, Krawczyk Marek. Short and long-term outcomes after primary liver transplantation in elderly patients. Pol Przegl Chir. 2013; 85: 581-588. 14. Hołówko Wacław, Grąt Michał, Hinderer Barbara, Orlińska Izabela, Krawczyk Marek. Prediction of survival in patients with unresectable colorectal liver metastases. Pol Przegl Chir. 2014; 86: 319-324. 15. Grąt Michał, Kornasiewicz Oskar, Lewandowski Zbigniew, Hołówko Wacław, Grąt Karolina, Kobryń Konrad, Patkowski Waldemar, Zieniewicz Krzysztof, Krawczyk Marek. Combination of morphologic criteria and αfetoprotein in selection of patients with hepatocellular carcinoma for liver transplantation minimizes the problem of posttransplant tumor recurrence. World J Surg. 2014; 38: 2698-2707. Publikacja podsumowująca wyniki pracy doktorskiej. 16. Kornasiewicz Oskar, Dębski Marcin, Grąt Michał, Lenartowicz Barbara, Stępnowska Marta, Szałas Anna, Bar-Andziak Ewa, Krawczyk Marek. Enzymatic activity of type 1 iodothyronine deiodinase in selected liver tumors. Arch Med Sci. 2014; 10:801-805. 15 17. Hołówko Wacław, Mazurkiewicz Michał, Grąt Michał, Koperski Łukasz, Lewandowski Zbigniew, Smoter Piotr, Ziarkiewicz-Wróblewska Bogna, Górnicka Barbara, Zborowska Hanna, Krawczyk Marek. Reliability of frozen section in the assessment of allograft steatosis in liver transplantation. Transplant Proc. 2014; 46: 2755-2757. 18. Smoter Piotr, Nyckowski Paweł, Grąt Michał, Patkowski Waldemar, Zieniewicz Krzysztof, Wronka Karolina, Hinderer Barbara, Morawski Marcin. Risk factors of acute renal failure after orthotopic liver transplantation: singlecenter experience. Transplant Proc. 2014; 46: 2786-2789. 19. Patkowski Waldemar, Stankiewicz Rafał, Grąt Michał, Krasnodębski Maciej, Kornasiewicz Oskar, Krawczyk Marek. Poor outcomes after liver transplantation in patients with incidental cholangiocarcinoma irrespective of tumor localization. Transplant Proc. 2014; 46: 2774-2776. 20. Hołówko Wacław, Grąt Michał, Wronka Karolina Maria, Stypułkowski Jan, Roszkowski Rafał, Studnicki Paweł, Krawczyk Marek. Comparison of total tumor volume, size and number of colorectal liver metastases in prediction of survival in patients after liver resection. Pol Przegl Chir. 2015; 87: 101-110. 21. Krasnodębski Maciej, Grąt Michał, Masior Łukasz, Patkowski Waldemar, Krawczyk Marek. Differential impact of risk factors for tumor recurrence in hepatitis B and hepatitis C virus-infected patients undergoing liver transplantation for hepatocellular carcinoma. Ann Transplant. 2015; 20:70-75. 22. Kornasiewicz Oskar, Grąt Michał, Dudek Krzysztof, Lewandowski Zbigniew, Gorski Zuzanna, Zieniewicz Krzysztof, Krawczyk Marek. Serum levels of HGF, IL-6, and TGF-α after benign liver tumor resection. Adv Med Sci. 2015; 60: 173-177. 23. Krasnodębski Maciej, Grąt Michał, Hołówko Wacław, Masior Łukasz, Wronka Karolina, Grąt Karolina, Stypułkowski Jan, Patkowski Waldemar, Krawczyk Marek. Results of liver transplantation in patients with acute liver 16 failure due to Amanita phalloides and paracetamol (acetaminophen) intoxication. Prz Gastroenterol. 2015; DOI: 10.5114/pg.2015.52031. 24. Krawczyk Marek, Grąt Michał, Grąt Karolina, Wronka Karolina, Krasnodębski Maciej, Stypułkowski Jan, Masior Łukasz, Hołówko Wacław, Ligocka Joanna, Nyckowski Paweł, Wróblewski Tadeusz, Paluszkiewicz Rafał, Patkowski Waldemar, Zieniewicz Krzysztof, Pączek Leszek, Milkiewicz Piotr, Ołdakowska-Jedynak Urszula, Najnigier Bogusław, Dudek Krzysztof, Remiszewski Piotr, Grzelak Ireneusz, Kornasiewicz Oskar, Kotulski Marcin, Smoter Piotr, Grodzicki Mariusz, Korba Michał, Kalinowski Piotr, Skalski Michał, Zając Krzysztof, Stankiewicz Rafał, Przybysz Marta, Cieślak Bartosz, Nazarewski Łukasz, Nowosad Małgorzata, Kobryń Konrad, Wasilewicz Michał, Raszeja-Wyszomirska Joanna, Piwowarska Jolanta, Giercuszkiewicz Dorota, Sańko-Resmer Joanna, Rejowski Sławomir, Szydłowska-Jakimiuk Monika, Górnicka Barbara, Wróblewska-Ziarkiewicz Bogna, Mazurkiewicz Michał, Niewiński Grzegorz, Pawlak Jacek, Pacho Ryszard. Evolution of the results of 1500 liver transplantations performed in the Department of General, Transplant and Liver Surgery Medical University of Warsaw. Pol Przegl Chir. 2015; 87: 401-412. Na zaproszenie redakcji pełniłem funkcję recenzenta w następujących czasopismach: American Journal of Transplantation Journal of Antimicrobial Chemotherapy HPB (Oxford) Digestive Surgery BMC Cancer Annals of Transplantation Journal of Clinical and Experimental Hepatology Hepatobiliary Surgery and Nutrition 17 Digestive Diseases and Sciences Langenbeck’s Archives of Surgery Clinical Transplantation Za działalność naukową otrzymałem łącznie 10 nagród i wyróżnień: 1. Stypendium Ministra Zdrowia za osiągnięcia w nauce (2010) 2. Stypendium Ministra Zdrowia za osiągnięcia w nauce (2011) 3. Laur Medyczny im. Doktora Wacława Mayzla przyznany przez Polską Akademię Nauk za publikację: Grąt M, Grzegorczyk K, Lewandowski Z, Sujecki D, Szwedowski D, Boltuc A, Smoter P, Kornasiewicz O, Krawczyk M. Intraoperative injuries during liver resection: analysis of 1,005 procedures. Hepatol Int. 2012;6(2):498-504 (2011) 4. Nagroda dla najlepszej pracy naukowej wygłoszonej podczas 65 Kongresu Towarzystwa Chirurgów Polskich przyznana za pracę: Grąt M, Kornasiewicz O, Hołówko W, Grzegorczyk K, Skalski M, Krawczyk M. Analiza czynników ryzyka dla przeżycia ogólnego i przeżycia bez wznowy chorych po resekcji wątroby z powodu raka wątrobowokomórkowego. (2011) 5. Nagroda naukowa Polskiego Towarzystwa Lekarskiego (2012) 6. „Złota Odznaka” Studenckiego Towarzystwa Naukowego Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego (2012) 7. Nagroda zespołowa I stopnia Rektora Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego przyznana za cykl publikacji z zakresu chirurgii wątroby (2012) 8. Nagroda Finałowa w ramach programu Nagrody Naukowe Polityki (2014) 18 9. Laureat Konkursu SuperTalenty Pulsu Medycyny (2015) 10. II nagroda dla najlepszej pracy oryginalnej przedstawionej na XXI Zjeździe Polskiego Towarzystwa Chirurgii Onkologicznej przyznana za pracę: Grąt M, Krasnodębski M, Patkowski W, Wronka K, Lewandowski Z, Grąt K, Masior Ł, Krawczyk M. Predykcja mikroskopowego naciekania naczyń przez nowotwór w transplantacji wątroby z powodu raka wątrobowokomórkowego. (2015) Moja działalność dydaktyczna obejmuje prowadzenie zajęć z chirurgii ogólnej ze studentami kierunku lekarskiego I Wydziału Lekarskiego Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego (w tym dla studentów English Division) oraz pielęgniarstwa w ramach zajęć w Katedrze i Klinice Chirurgii Ogólnej, Transplantacyjnej i Wątroby (od 2013 roku). Pełniłem funkcję promotora pomocniczego w przewodzie doktorskim dr n. med. Michała Skalskiego (Tytuł rozprawy doktorskiej: „Wyniki przeszczepiania wątroby pobranej od dawców z dodatnim mianem przeciwciał przeciwko antygenowi rdzeniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B (anty-HBc)”, data obrony 08.05.2014 r.). Byłem opiekunem studentów ze Studenckiego Koła Naukowego przy Klinice Chirurgii Ogólnej, Transplantacyjnej i Wątroby podczas Obozu Studenckich Kół Naukowych w Starogardzie Gdańskim (lipiec 2014 r.). Objąłem opieką i nadzorem przygotowanie 6 studenckich prac naukowych, za które studenci uzyskali 6 nagród na studenckich konferencjach naukowych. Brałem udział w organizacji, jako członek Komitetu Organizacyjnego, 7 konferencji naukowych, m. in. Kongresu Towarzystwa Chirurgów Polskich i International Symposium Progress in Liver Surgery and Transplantation w Warszawie. 19 Analiza bibliometryczna (skrót) PRZED DOKTORATEM PO DOKTORACIE IF MNiSW /KBN IC IF MNiSW /KBN IC Oryginalne pełnotekstowe prace naukowe 6,501 134 17,94 23,980 369 70,31 Opisy przypadków 0,815 20 7,316 154 17,94 23,980 369 70,31 Prace poglądowe RAZEM Publikacje oryginalne pełnotekstowe, łącznie: 31 (21 po doktoracie) Publikacje oryginalne pełnotekstowe, jako pierwszy autor: 15 (11 po doktoracie) Publikacje oryginalne pełnotekstowe w czasopismach z IF, łącznie: 21 (17 po doktoracie) Publikacje oryginalne pełnotekstowe w czasopismach z IF, jako pierwszy autor: 13 (10 po doktoracie) IF publikacji oryginalnych pełnotekstowych, jako pierwszy autor: 21,876 (16,369 po doktoracie) Łącznie: IF = 31,296 MNiSW/KBN = 523 IC = 88,25 20
