CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. NAZWA

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
1.
NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Sildenafil Bluefish, 50 mg, tabletki powlekane
Sildenafil Bluefish, 100 mg, tabletki powlekane
2.
SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg syldenafilu (w postaci cytrynianu).
Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda 50 mg tabletka powlekana zawiera 3,72 mg laktozy
jednowodnej.
Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg syldenafilu (w postaci cytrynianu).
Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda 100 mg tabletka powlekana zawiera 7,44 mg
laktozy jednowodnej.
Pełny wykaz substancji pomocniczych patrz punkt 6.1.
3.
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka powlekana.
Sildenafil Bluefish, 50 mg:
Niebieska, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o średnicy ok.9 mm, z wytłoczonym
„125” po jednej stronie i „J” po drugiej stronie, z linią podziału.
Sildenafil Bluefish, 100 mg:
Niebieska, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o średnicy ok.12 mm, z wytłoczonym
„126” po jednej stronie i „J” po drugiej stronie, z linią podziału.
Linia podziału na tabletce ułatwia tylko jej rozkruszenie, w celu łatwiejszego połknięcia, a nie podział
na równe dawki.
4.
SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1.
Wskazania do stosowania
Leczenie mężczyzn z zaburzeniami erekcji, czyli niezdolnością uzyskania lub utrzymania erekcji
prącia, wystarczającej do odbycia stosunku płciowego.
Dla skutecznego działania produktu Sildenafil Bluefish niezbędna jest stymulacja seksualna.
4.2.
Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie
Stosowanie u dorosłych:
Zalecaną dawką jest 50 mg syldenafilu, przyjmowane, w zależności od potrzeb, około godzinę przed
planowaną aktywnością seksualną. W zależności od skuteczności i tolerancji produktu, dawkę można
zwiększyć do 100 mg lub zmniejszyć do 25 mg. Maksymalna zalecana dawka wynosi 100 mg. Zaleca
1
się stosowanie produktu maksymalnie raz na dobę. Jeżeli Sildenafil Bluefish jest przyjmowany
podczas posiłku, początek działania może być opóźniony w porównaniu do przyjęcia produktu na
czczo (patrz punkt 5.2).
Szczególne populacje pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku:
Modyfikacja dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat) nie jest wymagana.
Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek:
Zalecenia dotyczące dawkowania, opisane w punkcie „Stosowanie u dorosłych”, dotyczą także
pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny
30-80 ml/min).
U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min), ze względu na
zmniejszony klirens syldenafilu, należy rozważyć zastosowanie dawki 25 mg. W zależności od
skuteczności i tolerancji produktu, dawka może być zwiększona do 50 mg lub 100 mg.
Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby:
U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (np. z marskością wątroby), ze względu na
zmniejszony klirens syldenafilu należy rozważyć zastosowanie dawki 25 mg. W zależności od
skuteczności i tolerancji produktu, dawka może być stopniowo zwiększona do 50 mg, maksymalnie do
100 mg, w razie konieczności.
Dzieci i młodzież:
Produkt Sildenafil Bluefish nie jest wskazany dla osób w wieku poniżej 18 lat.
Stosowanie u pacjentów przyjmujących inne produkty lecznicze:
U pacjentów stosujących jednocześnie inhibitory izoenzymu CYP3A4, należy rozważyć podanie
dawki początkowej 25 mg (patrz punkt 4.5). Wyjątkiem jest rytonawir; nie zaleca się stosowania
rytonawiru jednocześnie z syldenafilem (patrz punkt 4.5).
W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia niedociśnienia ortostatycznego u pacjentów przyjmujących
leki α-adrenolityczne, stan takich pacjentów powinien być ustabilizowany przed rozpoczęciem
leczenia syldenafilem. Ponadto, należy rozważyć rozpoczęcie terapii od 25 mg syldenafilu (patrz
punkt 4.4 i 4.5).
Sposób podawania
Do stosowania doustnego.
4.3.
Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną
w punkcie 6.1.
Ze względu na wpływ syldenafilu na przemiany metaboliczne, w których biorą udział tlenek azotu
i cykliczny guanozynomonofosforan (cGMP) (patrz punkt 5.1) nasila on hipotensyjne działanie
azotanów. Przeciwwskazane jest zatem równoczesne stosowanie syldenafilu z lekami uwalniającymi
tlenek azotu (np. azotanem amylu) lub azotanami w jakiejkolwiek postaci.
Leków do leczenia zaburzeń erekcji, w tym syldenafilu nie należy stosować u mężczyzn, u których
aktywność seksualna nie jest wskazana (np. pacjenci z ciężkimi schorzeniami układu sercowonaczyniowego, takimi jak niestabilna dławica piersiowa lub ciężka niewydolność serca).
Sildenafil Bluefish jest przeciwwskazany u pacjentów, którzy utracili wzrok w jednym oku w wyniku
niezwiązanej z zapaleniem tętnic, przedniej, niedokrwiennej neuropatii nerwu wzrokowego
2
(ang. non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy, NAION), niezależnie od tego, czy miało to
związek, czy nie miało związku z wcześniejszą ekspozycją na inhibitor PDE5 (patrz punkt 4.4).
Nie określono bezpieczeństwa stosowania syldenafilu w następujących podgrupach pacjentów:
pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, hipotonią (ciśnienie tętnicze krwi < 90/50 mm Hg), po
niedawno przebytym udarze mózgu lub zawale serca oraz ze stwierdzonymi dziedzicznymi zmianami
degeneracyjnymi siatkówki, takimi jak retinitis pigmentosa (niewielka część tych pacjentów ma
genetycznie uwarunkowane nieprawidłowości fosfodiesterazy siatkówki).Stosowanie syldenafilu
u tych pacjentów jest przeciwwskazane.
4.4.
Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Przed zastosowaniem leczenia farmakologicznego, należy przeprowadzić badanie podmiotowe
i przedmiotowe pacjenta w celu rozpoznania zaburzenia erekcji i określenia jego przyczyn.
Sercowo-naczyniowe czynniki ryzyka
Ponieważ z aktywnością seksualną wiąże się ryzyko wystąpienia zaburzeń czynności układu krążenia,
przed rozpoczęciem jakiegokolwiek leczenia zaburzeń erekcji zalecana jest ocena stanu układu
sercowo-naczyniowego pacjenta. Syldenafil, rozszerzając naczynia, powoduje niewielkie,
przemijające zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi (patrz punkt 5.1). Przed przepisaniem syldenafilu
lekarz powinien uważnie ocenić, czy pacjent może być wrażliwy na działanie rozszerzające naczynia,
szczególnie w czasie aktywności seksualnej. Zwiększoną wrażliwość na środki rozszerzające naczynia
krwionośne wykazują pacjenci z zaburzeniem odpływu krwi z lewej komory (np. zwężeniem ujścia
aorty czy kardiomiopatią przerostową z zawężeniem drogi odpływu) oraz z rzadkim zespołem atrofii
wielonarządowej, charakteryzującym się znacznym zaburzeniem kontroli ciśnienia tętniczego krwi
przez autonomiczny układ nerwowy.
Syldenafil nasila hipotensyjne działanie azotanów (patrz punkt 4.3).
Po wprowadzeniu produktu na rynek zgłaszano przypadki, związane czasowo ze stosowaniem
syldenafilu, ciężkich zaburzeń czynności układu sercowo-naczyniowego, takich jak zawał mięśnia
sercowego, niestabilna dławica piersiowa, nagła śmierć sercowa, komorowe zaburzenia rytmu,
krwotok mózgowo-naczyniowy, przemijający napad niedokrwienny, nadciśnienie czy niedociśnienie.
Większość z tych pacjentów, u których wystąpiły powyższe zaburzenia, należała do grupy
z czynnikami ryzyka wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych. Wiele z tych działań niepożądanych
wystąpiło w czasie stosunku seksualnego lub wkrótce po jego zakończeniu. W pojedynczych
przypadkach byli to pacjenci, u których powyższe zaburzenia wystąpiły wkrótce po zastosowaniu
syldenafilu, zanim doszło do aktywności seksualnej. Nie jest możliwe jednoznaczne określenie
zależności pomiędzy powyższymi zdarzeniami, a czynnikami, które je mogły wywołać.
Priapizm
Leki przeznaczone do leczenia zaburzeń erekcji, w tym syldenafil, należy stosować ostrożnie
u pacjentów z anatomicznymi deformacjami prącia (takimi jak zagięcie, zwłóknienie ciał jamistych
lub choroba Peyroniego) oraz ze schorzeniami predysponującymi do wystąpienia priapizmu
(np. niedokrwistość sierpowatokrwinkowa, szpiczak mnogi lub białaczka).
Jednoczesne stosowanie z innymi metodami leczenia zaburzeń erekcji
Dotychczas nie zbadano bezpieczeństwa oraz skuteczności jednoczesnego stosowania syldenafilu
wraz z innymi metodami leczenia zaburzeń erekcji. Dlatego nie zaleca się stosowania takich połączeń.
Zaburzenia widzenia
W związku z przyjmowaniem syldenafilu i innych inhibitorów PDE5 zgłaszano spontaniczne
3
przypadki zaburzeń widzenia (patrz punkt 4.8). Przypadki niezwiązanej z zapaleniem tętnic, przedniej,
niedokrwiennej neuropatii nerwu wzrokowego, rzadko występującej choroby, były zgłaszane
spontanicznie i w badaniach obserwacyjnych w związku z przyjmowaniem syldenafilu i innych
inhibitorów PDE5 (patrz punkt 4.8). Pacjentom należy zalecić, aby w przypadku wystąpienia
jakichkolwiek, nagłych zaburzeń widzenia przerwali przyjmowanie produktu Sildenafil Bluefish
i niezwłocznie skonsultowali się z lekarzem (patrz punkt 4.3).
Jednoczesne stosowanie z rytonawirem
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania syldenafilu i rytonawiru (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne stosowanie z lekami α-adrenolitycznymi
Należy zachować ostrożność podczas stosowania syldenafilu u pacjentów przyjmujących leki
α-adrenolityczne, ponieważ jednoczesne stosowanie obu leków może prowadzić do objawowego
niedociśnienia u nielicznych, podatnych chorych (patrz punkt 4.5). Najczęściej występuje ono w ciągu
4 godzin od przyjęcia syldenafilu. W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia niedociśnienia
ortostatycznego, stan pacjenta przyjmującego leki α-adrenolityczne powinien być hemodynamicznie
stabilny przed rozpoczęciem leczenia syldenafilem. Należy rozważyć rozpoczęcie leczenia od 25 mg
syldenafilu (patrz punkt 4.2). Ponadto lekarz powinien poinformować pacjenta, co należy uczynić
w razie wystąpienia objawów niedociśnienia ortostatycznego.
Wpływ na krwawienie
Badania in vitro przeprowadzone na ludzkich płytkach krwi wykazały, że syldenafil nasila
przeciwagregacyjne działanie nitroprusydku sodu. Nie ma informacji dotyczących bezpieczeństwa
stosowania syldenafilu u pacjentów z zaburzeniami krzepnięcia lub czynną chorobą wrzodową. U tych
pacjentów syldenafil należy stosować jedynie po dokładnym rozważeniu możliwych korzyści
i zagrożeń.
Otoczka tabletki zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą
dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania
glukozy-galaktozy.
Kobiety
Produktu Sildenafil Bluefish nie należy stosować u kobiet.
4.5.
Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Wpływ innych leków na działanie syldenafilu
Badania in vitro:
Syldenafil metabolizowany jest przez izoenzymy układu enzymatycznego cytochromu P450;
zasadniczy szlak przemian warunkuje aktywność izoenzymu 3A4, a poboczny izoenzym 2C9.
Inhibitory tych izoenzymów mogą zmniejszać klirens syldenafilu.
Badania in vivo:
Analiza populacyjna danych farmakokinetycznych uzyskanych z badań klinicznych wykazała
zmniejszenie klirensu syldenafilu podczas jednoczesnego stosowania z inhibitorami izoenzymu
CYP3A4 (takimi jak ketokonazol, erytromycyna, cymetydyna).
Pomimo, iż u tych pacjentów nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania działań
niepożądanych, w czasie jednoczesnego stosowania syldenafilu z inhibitorami CYP3A4 należy
rozważyć zastosowanie dawki początkowej 25 mg.
Jednoczesne zastosowanie rytonawiru, inhibitora proteazy HIV, który jest bardzo silnym inhibitorem
P450, w stanie równowagi (500 mg 2 razy na dobę) z syldenafilem (w pojedynczej dawce 100 mg),
4
powodowało zwiększenie Cmax syldenafilu o 300% (4-krotny wzrost) i zwiększenie ekspozycji
układowej (AUC) syldenafilu w surowicy o 1000% (11-krotnie). Po upływie 24 godzin stężenie
syldenafilu w surowicy wynosiło nadal ok. 200 ng/ml w porównaniu ze stężeniem ok. 5 ng/ml po
podaniu samego syldenafilu. Wyniki te są zgodne z wpływem rytonawiru na układ enzymatyczny
cytochromu P450. Syldenafil nie wpływał na parametry farmakokinetyczne rytonawiru. Na podstawie
powyższych danych farmakokinetycznych nie zaleca się jednoczesnego stosowania syldenafilu
i rytonawiru (patrz punkt 4.4). Maksymalna dawka syldenafilu nie powinna przekroczyć w tych
warunkach 25 mg w ciągu 48 godzin.
Jednoczesne zastosowanie sakwinawiru (inhibitora proteazy HIV), który jest również inhibitorem
CYP3A4, w stanie równowagi (1200 mg trzy razy na dobę) z syldenafilem (pojedyncza dawka
100 mg), powodowało zwiększenie Cmax syldenafilu o 140% i wzrost AUC syldenafilu o 210%.
Syldenafil nie wpływał na parametry farmakokinetyczne sakwinawiru (patrz punkt 4.2). Można
spodziewać się, że zastosowanie silniejszych inhibitorów CYP3A4, takich jak ketokonazol
i itrakonazol, będzie wywierać jeszcze silniejszy wpływ.
Podanie jednorazowej dawki 100 mg syldenafilu jednocześnie z erytromycyną, swoistym inhibitorem
CYP3A4, w stanie równowagi (500 mg 2 razy na dobę przez 5 dni), powodowało zwiększenie AUC
syldenafilu o 182%. W badaniach u zdrowych mężczyzn, ochotników, nie wykazano wpływu
azytromycyny (500 mg dziennie przez 3 dni) na AUC, Cmax, tmax, stałą eliminacji i okres półtrwania
syldenafilu oraz jego głównych krążących metabolitów. Zastosowanie cymetydyny (w dawce
800 mg), która jest inhibitorem cytochromu P450 i nieswoistym inhibitorem CYP3A4, u zdrowych
ochotników jednocześnie z syldenafilem (50 mg) powodowało zwiększenie stężenia syldenafilu
w surowicy o 56%.
Sok grejpfrutowy, który jest słabym inhibitorem CYP3A4 w ścianie jelit, może powodować niewielkie
zwiększenie stężenia syldenafilu w surowicy.
Pojedyncze dawki leków zobojętniających kwas solny (tlenek magnezu, tlenek glinu) nie wpływały na
dostępność biologiczną syldenafilu.
Nie przeprowadzono badań dotyczących swoistych interakcji syldenafilu ze wszystkimi produktami
leczniczymi. Analiza populacyjna danych farmakokinetycznych nie wykazała jednak wpływu na
farmakokinetykę syldenafilu leków z grupy inhibitorów CYP2C9 (takich jak tolbutamid, warfaryna,
fenytoina), inhibitorów CYP2D6 (takich jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny,
trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne), tiazydowych leków moczopędnych i leków pokrewnych,
diuretyków pętlowych i oszczędzających potas, inhibitorów konwertazy angiotensyny, antagonistów
kanału wapniowego, leków beta-adrenolitycznych czy indukujących enzymy układu CYP450 (takich
jak ryfampicyna, barbiturany).
Nikorandyl – jest połączeniem aktywatora kanału potasowego i azotanu. Ze względu na zawartość
azotanu może powodować poważne interakcje z syldenafilem.
Wpływ syldenafilu na inne leki
Badania in vitro:
Syldenafil jest słabym inhibitorem następujących izoenzymów cytochromu P450: 1A2, 2C9, 2C19,
2D6, 2E1 i 3A4 (IC50 > 150 μM). Biorąc pod uwagę, że największe stężenia syldenafilu w surowicy
(po zastosowaniu zalecanych dawek) wynoszą około 1 μM, jest mało prawdopodobne, by syldenafil
wpływał na klirens substratów tych izoenzymów.
Nie ma danych dotyczących interakcji syldenafilu z nieswoistymi inhibitorami fosfodiesterazy, takimi
jak teofilina lub dipirydamol.
Badania in vivo:
Zgodnie ze znanym wpływem syldenafilu na przemiany metaboliczne, w których biorą udział tlenek
azotu i cykliczny guanozynomonofosforan (cGMP) (patrz punkt 5.1) wykazano, że syldenafil nasila
5
hipotensyjne działanie azotanów. Jednoczesne stosowanie syldenafilu i leków uwalniających tlenek
azotu lub azotanów w jakiejkolwiek postaci jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Jednoczesne podawanie syldenafilu pacjentom przyjmującym leki α-adrenolityczne może prowadzić
do objawowego niedociśnienia u nielicznych, podatnych chorych. Najczęściej występuje ono w ciągu
4 godzin od podania syldenafilu (patrz punkt 4.2 i 4.4). W trzech specyficznych badaniach
dotyczących interakcji leków, lek α-adrenolityczny doksazosyna (4 mg i 8 mg) i syldenafil (25 mg,
50 mg i 100 mg) były jednocześnie podawane pacjentom z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego
(ang. Benign Prostatic Hyperplasia, BPH), stabilnych w trakcie leczenia doksazosyną. W badanych
populacjach średnie dodatkowe zmniejszenie wartości ciśnienia krwi w pozycji leżącej wyniosło
7/7 mm Hg, 9/5 mm Hg i 8/4 mm Hg, a średnie dodatkowe zmniejszenie wartości ciśnienia krwi
w pozycji stojącej wyniosło odpowiednio 6/6 mm Hg, 11/4 mm Hg i 4/5 mm Hg. W trakcie
jednoczesnego podawania syldenafilu i doksazosyny pacjentom uprzednio ustabilizowanym podczas
leczenia doksazosyną w nielicznych przypadkach występowały objawy niedociśnienia
ortostatycznego. Obejmowały one zawroty głowy oraz zamroczenie, ale nie dochodziło do omdleń.
Nie wykazano istotnych interakcji podczas stosowania syldenafilu (50 mg) jednocześnie
z metabolizowanymi przez CYP2C9 tolbutamidem (250 mg) i warfaryną (40 mg).
Syldenafil (50 mg) nie nasilał wydłużenia czasu krwawienia po zastosowaniu kwasu
acetylosalicylowego (150 mg).
Syldenafil (50 mg) nie nasilał obniżającego ciśnienie krwi działania alkoholu u zdrowych ochotników,
u których przeciętne największe stężenie alkoholu we krwi wynosiło 80 mg/dl.
Nie stwierdzono różnic w występowaniu objawów niepożądanych u pacjentów przyjmujących
syldenafil, w porównaniu do stosujących placebo, jednocześnie z następującymi lekami
hipotensyjnymi: lekami moczopędnymi, lekami beta-adrenolitycznymi, inhibitorami konwertazy
angiotensyny, antagonistami angiotensyny II, lekami przeciwnadciśnieniowymi działającymi
rozszerzająco na naczynia i ośrodkowo, lekami blokującymi neurony adrenergiczne lub antagonistami
kanału wapniowego. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, podczas jednoczesnego stosowania
syldenafilu (100 mg) i amlodypiny stwierdzono dodatkowe zmniejszenie skurczowego ciśnienia
tętniczego krwi, mierzonego w pozycji leżącej, o 8 mm Hg. Dodatkowe zmniejszenie ciśnienia
rozkurczowego (w pozycji leżącej) wynosiło 7 mm Hg. Dodatkowe zmniejszenie ciśnienia krwi było
podobne do obserwowanego po podaniu zdrowym ochotnikom samego syldenafilu (patrz punkt 5.1).
Syldenafil (100 mg) w stanie równowagi stężeń, nie wpływał na farmakokinetykę inhibitorów
proteazy HIV: sakwinawiru i rytonawiru, które są substratami CYP3A4.
4.6.
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Produktu Sildenafil Bluefish nie należy stosować u kobiet.
Nie przeprowadzono odpowiednich, ściśle kontrolowanych badań z udziałem kobiet w okresie ciąży
lub karmienia piersią.
W badaniach nad rozrodczością przeprowadzonych na szczurach i królikach, po zastosowaniu
syldenafilu podanego doustnie nie stwierdzono działań niepożądanych w tym zakresie.
Po podaniu jednorazowej doustnej dawki 100 mg syldenafilu u zdrowych ochotników nie stwierdzono
zmian w ruchliwości i morfologii plemników (patrz punkt 5.1).
4.7.
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Nie przeprowadzono badań nad wpływem na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
6
Ze względu na doniesienia zgłaszane w czasie badań klinicznych syldenafilu o występowaniu
zawrotów głowy i zaburzeniach widzenia, pacjenci powinni poznać swoją reakcję na przyjęcie
produktu Sildenafil Bluefish, zanim przystąpią do prowadzenia pojazdów bądź obsługiwania maszyn.
4.8.
Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Profil bezpieczeństwa syldenafilu oparto na danych dotyczących 8691 pacjentów, którzy otrzymywali
go w 67 badaniach klinicznych kontrolowanych placebo. Do działań niepożądanych, najczęściej
zgłaszanych przez pacjentów przyjmujących syldenafil w badaniach klinicznych należał ból głowy,
uderzenia gorąca, niestrawność, zaburzenia widzenia, obrzęk błony śluzowej nosa, zawroty głowy
oraz zaburzenia widzenia barwnego.
Dane dotyczące działań niepożądanych gromadzone w ramach monitorowania bezpieczeństwa
farmakoterapii po wprowadzeniu produktu do obrotu dotyczą okresu ponad 9 lat. Ponieważ nie
wszystkie działania niepożądane są zgłaszane podmiotowi odpowiedzialnemu i wprowadzane do bazy
danych dotyczących bezpieczeństwa, nie jest możliwe rzetelne ustalenie częstości występowania tych
działań.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
W poniższej tabeli wymieniono wszystkie istotne z medycznego punktu widzenia działania
niepożądane, których częstość występowania przewyższała częstość występowania analogicznych
zdarzeń u pacjentów przyjmujących placebo. Działania te pogrupowano pod względem układów
i narządów, w obrębie których je stwierdzano, i częstość ich występowania (bardzo często (≥1/10),
często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) i rzadko (≥1/10 000 do <1/1000).
Ponadto, istotne z medycznego punktu widzenia działania niepożądane, które miały miejsce po
dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu, wymieniono jako działania niepożądane o nieznanej
częstości występowania.
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione
zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
Tabela 1. Istotne z medycznego punktu widzenia działania niepożądane, których częstość
występowania przewyższała częstość występowania analogicznych zdarzeń u pacjentów
przyjmujących placebo w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo oraz istotne
z medycznego punktu widzenia działania niepożądane, które miały miejsce po wprowadzeniu
produktu leczniczego do obrotu.
Klasyfikacja układów narządowych
Zaburzenia układu immunologicznego
Rzadko
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często
Niezbyt często
Rzadko
Częstość nieznana
Zaburzenia oka
Często
Niezbyt często
Częstość nieznana
Działania niepożądane
Reakcje nadwrażliwości
Bóle głowy
Senność, niedoczulica
Udar naczyniowy mózgu, omdlenie
Przemijający napad niedokrwienny, drgawki,
nawracające napady drgawek
Zaburzenia widzenia, zaburzenia widzenia
barwnego
Zaburzenia spojówek, zaburzenia oka, zaburzenia
łzawienia, inne zaburzenia oka
Niezwiązana z zapaleniem tętnic, przednia,
niedokrwienna neuropatia nerwu wzrokowego
7
(NAION), zamknięcie naczyń siatkówki, ubytki
pola widzenia.
Zaburzenia ucha i błędnika
Niezbyt często
Rzadko
Zaburzenia naczyniowe
Często
Rzadko
Zaburzenia serca
Niezbyt często
Rzadko
Ułożeniowe zawroty głowy, szum w uszach
Utrata słuchu
Uderzenia gorąca
Nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie
Kołatania serca, tachykardia
Zawał mięśnia sercowego, migotanie
przedsionków
Komorowe zaburzenia rytmu serca, dusznica
Częstość nieznana
bolesna niestabilna, nagła śmierć sercowa
Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia
Często
Uczucie zatkanego nosa
Rzadko
Krwawienie z nosa
Zaburzenia żołądka i jelit
Często
Niestrawność
Niezbyt często
Wymioty, nudności, suchość w ustach
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Niezbyt często
Wysypka skórna, zespół Stevensa-Johnsona
(SJS), martwica toksyczna naskórka (TEN)
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Niezbyt często
Ból mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niezbyt często
Krwiomocz
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Niezbyt często
Krwawa sperma, krwawienie z prącia
Częstość nieznana
Priapizm, przedłużona erekcja
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Niezbyt często
Ból w klatce piersiowej, zmęczenie
Badania diagnostyczne
Niezbyt często
Przyspieszona akcja serca
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.
{aktualny adres, nr telefonu i faksu ww. Departamentu}
e-mail: [email protected]
4.9.
Przedawkowanie
W badaniach przeprowadzonych na zdrowych ochotnikach, u których stosowano jednorazowe dawki
leku dochodzące do 800 mg, działania niepożądane były podobne do działań obserwowanych po
podaniu mniejszych dawek, występowały one jednak z większą częstością i były bardziej nasilone.
Zastosowanie dawki 200 mg nie powodowało większej skuteczności, natomiast częstość
występowania działań niepożądanych (bóle głowy, uderzenia gorąca, zawroty głowy, dolegliwości
dyspeptyczne, obrzęk błony śluzowej nosa, zmiany widzenia) była zwiększona.
8
W przypadkach przedawkowania, w zależności od objawów należy stosować standardowe leczenie
podtrzymujące. Syldenafil silnie wiąże się z białkami osocza i nie jest wydalany z moczem, zatem
przypuszcza się, że zastosowanie dializy nie spowoduje przyspieszenia klirensu leku.
5.
WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1.
Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: Leki urologiczne, leki stosowane w leczeniu zaburzeń erekcji. Kod
ATC: G04B E03.
Mechanizm działania
Syldenafil jest lekiem do stosowania doustnego, przeznaczonym do leczenia zaburzeń erekcji.
w naturalnych warunkach, tzn. w odpowiedzi na pobudzenie seksualne, przywraca on zaburzony
mechanizm erekcji poprzez zwiększenie dopływu krwi do prącia.
Fizjologicznym mechanizmem odpowiedzialnym za erekcję prącia jest uwalnianie tlenku azotu (NO)
w ciałach jamistych w czasie pobudzenia seksualnego. Tlenek azotu następnie aktywuje enzym
cyklozę guanylową, co zwiększa stężenie cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP). Powoduje
to rozkurcz mięśni gładkich w ciałach jamistych i umożliwia napływ krwi do prącia.
Syldenafil jest silnym, selektywnym inhibitorem swoistej dla cGMP fosfodiesterazy typu 5 (PDE5),
która jest odpowiedzialna za rozkład cGMP w ciałach jamistych. Syldenafil wywołuje erekcję poprzez
swoje działanie obwodowe. Syldenafil nie wykazuje bezpośredniego działania zwiotczającego na
izolowane ludzkie ciała jamiste, natomiast znacznie nasila rozkurczający wpływ tlenku azotu na tę
tkankę. W czasie pobudzenia seksualnego, gdy dochodzi do aktywacji przemian metabolicznych,
w których biorą udział tlenek azotu i cGMP, zahamowanie aktywności PDE5 przez syldenafil
powoduje wzrost poziomu cGMP w ciałach jamistych. Pobudzenie seksualne jest zatem niezbędne,
aby syldenafil mógł wywierać zamierzone, korzystne działanie farmakologiczne.
Działanie farmakodynamiczne
Badania in vitro wykazały, że syldenafil działa selektywnie na izoenzym PDE5, biorący udział
w mechanizmie erekcji. Wpływa na PDE5 silniej, niż na inne znane fosfodiesterazy. Działa10-krotnie
bardziej selektywnie niż na PDE6, izoenzym biorący udział w przekazywaniu bodźców świetlnych
przez siatkówkę oka. Stosowany w maksymalnych zalecanych dawkach, syldenafil działa na PDE5
80-krotnie bardziej selektywnie niż na PDE1 oraz ponad 700-krotnie bardziej selektywnie na PDE2, 3,
4, 7, 8, 9, 10 i 11. W szczególności, syldenafil działa ponad 4000 razy bardziej selektywnie na PDE5
niż na PDE3, izoenzym fosfodiesterazy swoistej względem cAMP, wpływającej na kurczliwość
mięśnia sercowego.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Aby ocenić przedział czasowy, w jakim syldenafil wywołuje erekcję w odpowiedzi na pobudzenie
seksualne, przeprowadzono dwa badania kliniczne. W badaniu metodą pletyzmografii prącia
(RigiScan) u pacjentów otrzymujących syldenafil (będących na czczo) stwierdzono, że średni czas
osiągnięcia erekcji o sztywności 60% (wystarczającej do odbycia stosunku płciowego) wynosił
25 minut (zakres od 12 do 37 minut). W innym badaniu przeprowadzonym metodą RigiScan
wykazano, że syldenafil po 4-5 godzinach po podaniu nadal mógł wywoływać erekcję w odpowiedzi
na pobudzenie seksualne.
Syldenafil powoduje niewielkie i przejściowe zmniejszenie ciśnienia krwi, w większości przypadków
bez istotnego znaczenia klinicznego. Średnie maksymalne zmniejszenie skurczowego ciśnienia krwi
(mierzonego w pozycji leżącej) po doustnej dawce 100 mg wynosiło 8,4 mm Hg. Odpowiadająca temu
zmiana ciśnienia rozkurczowego (w pozycji leżącej) wynosiła 5,5 mm Hg. Zmniejszenie ciśnienia
tętniczego krwi wiąże się z rozszerzającym naczynia krwionośne działaniem syldenafilu,
prawdopodobnie wynikającym ze wzrostu poziomu cGMP w mięśniówce naczyń krwionośnych.
9
Jednorazowe dawki syldenafilu do 100 mg nie powodowały u zdrowych ochotników klinicznie
istotnych zmian w zapisie EKG.
W badaniu oceniającym wpływ na hemodynamikę pojedynczej doustnej dawki syldenafilu 100 mg
podanej 14 pacjentom z ciężką chorobą niedokrwienną serca (CAD) (>70% zwężenia, co najmniej
jednej tętnicy wieńcowej) średnie ciśnienia skurczowe i rozkurczowe w spoczynku obniżały się
odpowiednio o 7% i 6% w porównaniu do wartości wyjściowych. Średnie ciśnienie skurczowe
w tętnicy płucnej obniżyło się o 9%. Syldenafil nie wpływał na pojemność minutową serca, nie
pogarszał przepływu krwi przez zwężone tętnice wieńcowe.
W podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu wysiłkowym oceniono 144 pacjentów
z zaburzeniami erekcji i stabilną chorobą niedokrwienną serca, którzy stale przyjmowali leki
przeciwdławicowe (za wyjątkiem azotanów). Wyniki badania nie wykazały istotnych klinicznie różnic
w zakresie czasu wystąpienia objawów dławicy piersiowej pomiędzy pacjentami przyjmującymi
syldenafil i placebo.
U niektórych osób, godzinę po zastosowaniu dawki 100 mg leku, stwierdzono za pomocą testu
rozróżniania barw Farnsworth-Munsell’a 100, niewielkie, przejściowe utrudnienie rozróżniania barw
(niebieskiego/zielonego). Działania tego nie obserwowano już po upływie 2 godzin od przyjęcia
produktu. Postuluje się, że mechanizmem odpowiedzialnym za zaburzenia rozróżniania barw jest
zahamowanie aktywności izoenzymu PDE6, biorącego udział w kaskadzie przewodzenia bodźca
świetlnego w siatkówce. Syldenafil nie wpływa na ostrość ani kontrastowość widzenia. W niewielkim
badaniu klinicznym (9 pacjentów) kontrolowanym placebo u pacjentów z udokumentowanymi
wczesnymi, związanymi z wiekiem zmianami zwyrodnieniowymi plamki żółtej, syldenafil
w pojedynczej dawce 100 mg nie wpływał istotnie na przeprowadzone testy okulistyczne (ostrość
widzenia, siatka Amslera, test rozróżniania kolorów symulujący światła uliczne, perymetr Humphreya
oraz wrażliwość na światło).
Po podaniu jednorazowej dawki 100 mg syldenafilu u zdrowych ochotników nie stwierdzono zmian
w ruchliwości i morfologii plemników (patrz punkt 4.6).
Dalsze informacje z badań klinicznych
W badaniach klinicznych syldenafil zastosowano u ponad 8000 pacjentów w wieku od 19 do 87 lat.
Wzięły w nich udział następujące grupy pacjentów: pacjenci w podeszłym wieku (19,9%),
z nadciśnieniem tętniczym (30,9%), cukrzycą (20,3%), chorobą niedokrwienną serca (5,8%),
hiperlipidemią (19,8%), po urazach rdzenia kręgowego (0,6%), z depresją (5,2%), po przebytej
przezcewkowej resekcji gruczołu krokowego (3,7%), po radykalnej prostatektomii (3,3%). Z badań
klinicznych były wykluczone lub nie były wystarczająco reprezentowane następujące grupy
pacjentów: pacjenci po zabiegach chirurgicznych w obrębie miednicy, po radioterapii, z ciężką
niewydolnością nerek lub wątroby oraz pacjenci z niektórymi chorobami układu sercowonaczyniowego (patrz punkt 4.3).
W badaniach, w których zastosowano stałą dawkę leku, poprawę erekcji stwierdzono u 62%
pacjentów (dla dawki 25 mg), 74% (dla dawki 50 mg) oraz 82% (dla dawki 100 mg) w porównaniu do
25% pacjentów, u których zastosowano placebo. W kontrolowanych badaniach klinicznych
stwierdzono, że częstość przerwania leczenia syldenafilem była mała i podobna do obserwowanej
w grupie placebo.
Podczas wszystkich badań klinicznych, odsetek pacjentów zgłaszających poprawę po zastosowaniu
syldenafilu był następujący w poszczególnych grupach: pacjenci z zaburzeniami erekcji o podłożu
psychogennym (84%), pacjenci z zaburzeniami erekcji o przyczynie mieszanej (77%), pacjenci
z zaburzeniami erekcji o podłożu organicznym (68%), osoby w wieku podeszłym (67%), pacjenci
z cukrzycą (59%), pacjenci z chorobą niedokrwienną serca (69%), pacjenci z nadciśnieniem tętniczym
(68%), pacjenci po przezcewkowej resekcji gruczołu krokowego (TURP) (61%), pacjenci po
radykalnej prostatektomii (43%), pacjenci po urazie rdzenia kręgowego (83%), pacjenci z depresją
(75%). W badaniach długookresowych, bezpieczeństwo i skuteczność syldenafilu utrzymywały się na
niezmienionym poziomie.
10
Dzieci i młodzież
Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań syldenafilu we wszystkich
podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji. Stosowanie u dzieci i
młodzieży, patrz punkt 4.2.
5.2.
Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie:
Syldenafil jest wchłaniany szybko. Po podaniu doustnym na czczo, maksymalne stężenia w surowicy
występują po 30-120 min (średnio 60 min). Średnia całkowita biodostępność po zastosowaniu
doustnym wynosi 41% (zakres wartości 25-63%). W zakresie zalecanych dawek (25-100 mg) po
podaniu doustnym, wartości AUC i Cmax syldenafilu zwiększają się proporcjonalnie do dawki.
Stosowanie syldenafilu podczas posiłku zmniejsza szybkość jego absorpcji; opóźnienie Tmax
syldenafilu wynosi 60 minut, a średnie zmniejszenie Cmax - 29%.
Dystrybucja:
Średnia objętość dystrybucji syldenafilu w stanie stacjonarnym (Vd) wynosi 105 l, co wskazuje na
przenikanie leku do tkanek. Po zastosowaniu pojedynczej dawki 100 mg, średnie maksymalne stężenie
syldenafilu w osoczu wynosiło około 440 ng/ml (CV 40%). Ponieważ syldenafil i jego główny
krążący N-demetylo metabolit wiążą się z białkami osocza w około 96%, powoduje to, że średnie
maksymalne stężenie wolnej postaci syldenafilu wynosi 18 ng/ml (38 nM). Stopień wiązania
z białkami nie zależy od całkowitych stężeń leku.
W ejakulacie zdrowych ochotników, którym podano jednorazowo 100 mg syldenafilu, po 90 minutach
znajdowało się mniej niż 0,0002% podanej dawki (średnio 188 ng).
Metabolizm:
Syldenafil jest metabolizowany przede wszystkim przez układ enzymów mikrosomalnych wątroby
cytochromu P450, w tym przez jego izoenzym CYP3A4 i w mniejszym stopniu przez CYP2C9.
Główny metabolit syldenafilu powstaje w wyniku jego N-demetylacji. Wykazuje on podobną do
syldenafilu selektywność w stosunku do fosfodiesteraz. Działanie metabolitu na PDE5 określono
in vitro na 50% siły działania substancji macierzystej, natomiast jego stężenie w osoczu odpowiada
40% stężenia syldenafilu. N-demetylo metabolit syldenafilu podlega dalszym przemianom; jego okres
półtrwania wynosi około 4 godziny.
Wydalanie:
Całkowity klirens syldenafilu wynosi 41 l/godz., co daje okres półtrwania 3-5 godz. Syldenafil
zarówno po podaniu doustnym, jak i dożylnym, wydalany jest w postaci metabolitów, głównie
z kałem (około 80% dawki doustnej) oraz w mniejszym stopniu z moczem (około 13% dawki
doustnej).
Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów:
Osoby w podeszłym wieku:
U zdrowych ochotników (w wieku ≥ 65 lat) stwierdzono zmniejszony klirens syldenafilu, co
powodowało, że stężenie substancji macierzystej i jej aktywnego N-demetylo metabolitu w osoczu
było w przybliżeniu o 90% większe od obserwowanego u ochotników w młodszym wieku (18-45 lat).
Z uwagi na zmieniający się z wiekiem stopień wiązania z białkami, stężenie wolnego syldenafilu
w osoczu zwiększyło się w przybliżeniu o 40%.
Niewydolność nerek:
U ochotników z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny
30-80 ml/min) farmakokinetyka syldenafilu po zastosowaniu jednorazowej dawki doustnej 50 mg nie
zmieniła się. W porównaniu do wartości u ochotników w tym samym wieku, bez współistniejących
zaburzeń czynności nerek, średnie wartości AUC i Cmax N-demetylo metabolitu zwiększały się
odpowiednio o 126% i 73%. Pomimo tego, z uwagi na dużą zmienność osobniczą, różnice te nie
11
okazały się statystycznie istotne. U ochotników z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens
kreatyniny ≤ 30 ml/min) klirens syldenafilu zmniejszał się, co powodowało wzrost AUC i Cmax
syldenafilu odpowiednio o 100% i 88% w porównaniu do osób w tym samym wieku i bez
niewydolności nerek. Znamiennie zwiększały się ponadto wartości AUC (o 79%) i Cmax (o 200%)
N-demetylo metabolitu.
Niewydolność wątroby:
U ochotników z łagodną i umiarkowaną marskością wątroby (A i B wg. klasyfikacji Child-Pugh),
klirens syldenafilu ulegał zmniejszeniu, co powodowało wzrost AUC (o 84%) i Cmax (o 47%)
w porównaniu do tych wartości u osób w tym samym wieku bez zaburzeń czynności wątroby.
Nie badano farmakokinetyki syldenafilu u pacjentów w ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.
5.3.
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących
bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego
działania rakotwórczego i toksycznego wpływu na reprodukcję, nie ujawniają występowania
szczególnego zagrożenia dla człowieka.
6.
DANE FARMACEUTYCZNE
6.1.
Wykaz substancji pomocniczych
Rdzeń tabletki:
Celuloza mikrokrystaliczna
Wapnia wodorofosforan bezwodny
Kroskarmeloza sodowa
Magnezu sterynian
Otoczka Opadry II blue 31K80956:
Laktoza jednowodna
Hypromeloza 15 cP
Tytanu dwutlenek (E 171)
Triacetyna
Indygotyna, lak (E 132)
6.2.
Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3.
Okres ważności
2 lata.
6.4.
Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego.
6.5.
Rodzaj i zawartość opakowania
Blistry PVC/Aluminium w tekturowym pudełku zawierającym po 1, 2, 4, 8, 12 lub 24 tabletki
powlekane.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
12
6.6
Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do
stosowania
Bez specjalnych wymagań.
7.
PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Bluefish Pharmaceuticals AB, Torsgatan 11, 111 23 Stockholm, Szwecja
8.
NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
20539, 20540
9.
DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 31.08.2012
Data ostatniego przedłużenia pozwolenia:
10.
DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
11.12.2014
13