Co nowego w alergologii w 2005 roku

P R Z E G L Ą D
A K T U A L N O Ś C I
Co nowego
w alergologii
w 2005 roku
What news in allergology 2005
Prof. dr hab. n. med.
Jerzy Kruszewski
S U M M A R Y
Klinika Chorób
Infekcyjnych i Alergologii,
WIM w Warszawie
The article also presents review of the most interesting studies in allergology published in 2005, especially clinical
randomized controlled trials, meta-analyses, reviews and new and updated guidelines relating to important practical
problems.
.........................
W artykule przedstawiono przegląd najbardziej interesujacych badań w alergologii opublikowanych w 2005 r., szczególnie kontrolowanych badań klinicznych, metaanaliz, prac przeglądowych oraz nowych i uaktualnionych praktycznych zaleceń, dotyczących ważnych praktycznych
problemów.
M
iniony rok można uznać za co najmniej równie pomyślny dla alergologii jak poprzeni (1).
W Polsce w 2005 r. przybyło ok. 40 nowych alergologów. Nastąpił zatem dalszy wzrost liczby specjalistów
w tej dziedzinie, do ok. 940 lekarzy. Nie było sygnałów, że
polscy alergolodzy chcieliby szukać pracy za granicą w skali
jak to ma miejsce w innych specjalnościach. Na liście 100
najbardziej wpływowych osób w ochronie zdrowia w Polsce
znalazły się 3 osoby związane z alergologią (Puls Medycyny
2006; 1/124; 13-14). W 2005 r. odbyły się doroczne kongresy Europejskiej (Monachium) i Amerykańskiej (San Antonio)
Akademii Alergologii i Immunologii Klinicznej, na których,
podobnie jak w latach poprzednich, przedstawiono wiele
doniesień z Polski. Kongres europejski był jednocześnie
kongresem Światowej Organizacji Alergii. W naszym kraju
odbyły się też trzy duże konferencje poświecone tematyce alergologicznej: w czerwcu w Łodzi – organizowana
przez prof. Marka Kowalskiego, we wrześniu w Jachrance
– organizowana przez prof. Ryszardę Chazan i w listopadzie
w Krakowie – organizowane przez prof. Ryszarda Kurzawę
oraz kilka mniejszych (warsztaty poświęcone immunoterapii alergenowej, konferencja poświęcona problemom astmy
ciężkiej) o istotnym znaczeniu, szczególnie w wymiarze edukacji i doskonalenia zawodowego alergologów. Najstarsze
polskie stowarzyszenie alergologów – Polskie Towarzystwo
Zwalczania Chorób Alergicznych uroczyście obchodziło
w Krakowie swe 60-lecie. Alergolodzy byli też zapraszani do zorganizowania sesji na konferencjach poświeconych pokrewnej tematyce, np. na II Krajowym Forum
Rynologicznym zorganizowanym 2-4.12.2005 r. w Warszawie
przez doc. dr hab. n. med. Antoniego Krzeskiego. Rok 2005,
podobnie jak poprzednie, przyniósł ok. 50 publikacji polskich
autorów, które ukazały się w renomowanych czasopismach
o tematyce alergologicznej indeksowanych w bazie Medline.
Stanowią one istotny wkład do światowego dorobku w dziedzinie alergologii i są dowodem, że w aspekcie naukowym
polska alergologia ma się dobrze.
W bazie Medline można znaleźć ok. 6700 prac
poświeconych tematyce alergologicznej opublikowanych
w roku 2005, w tym ok. 350 kontrolowanych badań klinicznych, ok. 40 nowych stanowisk lub uaktualnień międzynarodowych lub regionalnych zaleceń eksperckich,
dotyczących praktycznie wszystkich aspektów alergologii (2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18).
Szczególnie ciekawe było uaktualnienie kanadyjskich
wytycznych postępowania w astmie, które podobnie jak
GINA, odnoszą się praktycznie do wszystkich aspektów tej
choroby: diagnostyki, prewencji pierwotnej i wtórnej, leczenia, ze szczególnym uwzględnieniem stosowania wziewnych
glikokortykosteroidów (GKS) w astmie przerywanej, zasad
stosowania leków przeciwastmatycznych tzw. pierwszego
rzutu, stosowania podajników leków wziewnych, immunoterapii alergenowej (ITA) oraz edukacji chorych na astmę (4).
Z wymienionych stanowisk lub ich uaktualnień warto
podkreślić: kolejne uaktualnienie intrenetowej wersji
GINA (październik 2005), uaktualnienie amerykańskiego
National Hart, Lung and Blood Institute na temat zasad
leczenia astmy u kobiet w ciąży (6), wytyczne American
College of Chest Physicians i American College of
Asthma, Allergy and Immunology, co do wyboru inhala-
Słowa kluczowe:
terapia alergii, terapia
astmy, immunoterapia
Key words:
therapy of allergy,
therapy of asthma,
immunotherapy
1/2006 ALERGIA
5
P R Z E G L Ą D
torów do wziewnego stosowania leków rozszerzających
oskrzela i GKS (7), przegląd wiedzy na temat stosowania β2-mimetyków w leczeniu astmy (8), uaktualnienie
Joint Task Force on Practice Parameters for Allergy &
Immunology dotyczące diagnostyki i leczenia anafilaksji (13), opracowania na temat diagnostyki i leczenia
alergii na jady owadów (16, 17) oraz stanowisko ekspertów Europejskiej Akademii Alergologii i Immunologii Klinicznej na temat nieżytów nosa, zapaleń zatok
obocznych nosa i polipów nosa (18).
Podobnie jak w latach poprzednich, najciekawsze wnioski wynikają z nowo opublikowanych, coraz doskonalszych
metaanaliz, w których szukano najlepszych odpowiedzi
na stare i nowe zwykle bardzo praktyczne pytania. Tego
rodzaju analiz dotyczących chorób alergicznych i astmy
opublikowano w 2005 r. kilkadziesiąt. Wszystkie opierają się
na ocenie opublikowanych randomizowanych badań, które
jeśli dotyczyły leczenia, były kontrolowane placebo. Niektóre
metaanalizy były uaktualnieniami poprzednich, z uwzględnieniem najnowszych badań. I kolejna jakość – omówienie
oparte np. na 10 metaanalizach staje się w istocie przeglądem tematycznym ok. 100 badań, wykonanych wg zasad
zapewniających spełnienie kryteriów najwyższej jakości
naukowego podejścia do danego problemu.
A K T U A L N O Ś C I
Najrzadziej astmę rozpoznawano wśród dzieci azjatyckich – 7,6%, częściej rasy białej – 10,6%, a najczęściej czarnej – 15,2%.
Na podstawie całokształtu analizy autorzy podkreślili, że
wykazane różnice nie były wynikiem odmienności w poczuciu astmy w poszczególnych grupach etnicznych, a raczej
były uwarunkowane ciężkością jej przebiegu i związanych
z tym różnic zachowań zdrowotnych, jak również w dostępie
i akceptacji do wysokiej jakości pomocy medycznej przez
poszczególne grupy etniczne.
W 2 metaanalizach rozważano znaczenie znanych polimorfizmów receptora β – Arg/Gly16 i Gln/Glu27 dla zachorowania na astmę. Metaanaliza Thakkinstianna i wsp. z Cli-
Epidemiologia i badania podstawowe
Badania tego rodzaju dotyczyły przede wszystkim
genetycznych uwarunkowań chorób alergicznych i astmy,
zwłaszcza różnych wariantów (polimorfizmów) białek ważnych z punktu widzenia patogenezy tych chorób. Jest już
tak wiele tego typu badań, których wnioski są niestety często sprzeczne, że zaczynają one stanowić wdzięczne pole
do metaanaliz.
Metaanaliza Netuveli i wsp. z Department of Primary
Care & Social Medicine, Imperial College London podejmowała ważne zagadnienie – znaczenia różnic etnicznych
spotykanych w populacji brytyjskiej dla charakterystyki podstawowych cech astmy w tym kraju (19).
Różnice etniczne są bez wątpienia uwarunkowane
genetycznie, a astma występuje z różną częstością
w rozmaitych regionach Świata.
Jednak nie do końca wiadomo na ile jest to wynikiem
uwarunkowań genetycznych, a na ile czynników środowiskowych występujących w danym regionie. Możliwość badania
wieloetnicznej populacji, podlegającej podobnym czynnikom środowiskowym może pomóc w określeniu znaczenia
obu rodzajów uwarunkowań. Autorzy posłużyli się bazami
danych Medline, Embase, Cinahl, Psychinfo, Premedline,
Healthstar, Cambridge Register of Conference Abstracts,
the Dissertation and Thesis Database oraz National Registry
of Research, z których wyłoniono 13 różnego typu badań
spełniających założone kryteria. W głównej mierze dotyczyły
one dzieci. Choć oceniano różnice w zakresie wielu wskaźników, m.in.: częstości astmy, śmiertelności i potrzeby korzystania z doraźnej pomocy z powodu tej choroby, to okazała
się, że najbardziej istotne różnice dotyczyły częstości astmy
w poszczególnych grupach etnicznych.
6
ALERGIA 1/2006
nical Epidemiology Unit, Faculty of Medicine, Ramathibodi
Hospital, Mahidol University w Bangkoku (20), podobnie jak
metaanaliza 28 badań wykonana przez badaczy greckich
pod kierunkiem Contopoulos-Ioannidis i wsp. z Department
of Pediatrics, Universit of Ioannina School of Medicine (21)
wykazały, że związki takie istnieją, są jednak złożone i zależą m.in. od jednoczesnego występowania obu odmian. Np.
niższe ryzyko zachorowania na astmę związane z wariantem
Glu27 może być modyfikowane przez zmiany aminokwasu
w pozycji 16 (20).
Wariant Gly16 ma istotne znaczenie dla stopnia
nadreaktywności oskrzeli, występowania astmy nocnej
oraz w nieco mniejszym stopniu dla cięższego przebiegu astmy (18).
Jednak jak na razie badania tego typu są bardzo rzadko
wykorzystywane w praktyce. Być może tworzone w przyszło-
P R Z E G L Ą D
ści banki materiału genetycznego pozwolą na stworzenie
szerszej bazy do badań i ustalenie bardziej jednoznacznych
zależności.
Ciekawe wnioski wynikły z metaanalizy Blakey’a i wsp.
z Division of Therapeutics and Molecular Medicine, University
Hospital w Nottingham, odnoszącej się do znaczenia wariantów genu ADAM33 dla zachorowania na astmę i jej przebiegu (22). Produkty tego genu odgrywają rolę w miogenezie,
co może mieć znaczenie dla przebudowy dróg oddechowych w astmie. Jednak dotychczasowe badania przyniosły
sprzeczne wyniki, a w populacji brytyjskiej i islandzkiej nie
stwierdzono związku polimorfizmów w zakresie tego genu
z zachorowaniem na astmę. Autorzy udokumentowali jak
ważna dla tego typu prac jest wielkość badanej populacji.
A K T U A L N O Ś C I
a związek z atopią był problematyczny. Wykonana metaanaliza prac innych autorów badających ten problem potwierdziła uzyskane w tej pracy wyniki o braku istotnego związku
wariantu C-159T CD14 z występowaniem atopii, astmy i jej
ciężkością.
W innej metaanalizie badacze z RTI Health Solutions,
Research Triangle Park w North Carolina zajęli się ciekawym
i ciągle kontrowersyjnym problemem związku astmy i alergii
z nowotworzeniem (24). Ich metaanaliza nie wykazała istnienia takiego związku, a dotychczasowe rozbieżności w tym
zakresie autorzy tłumaczyli heterogennością badanych
populacji pod względem innych znanych czynników promujących nowotworzenie, np. palenia tytoniu. Bardziej optymistycznie brzmią wnioski z metanalizy badaczy włoskich
pod kierunkiem Gandiniego z Division of Epidemiology and
Biostatistics, European Institute of Oncology w Mediolanie,
którzy zajęli się problemem związku alergii z zachorowaniem
na raka trzustki (25). Analiza dotyczyła 14 badań obejmujących ponad 3000 chorych na raka trzustki.
Występowanie alergii zmniejszało ryzyko zachorowania na raka trzustki (RR 0,82, CI 0,68-0,99). Szczególnie
było to widoczne dla alergii atopowej (RR 0,71, CI 0,64-0,80), natomiast występowanie astmy i alergii pokarmowej nie miało ochronnego wpływu (odpowiednio: RR
1,01, CI 0,77-1,31 i RR 1,08, CI 0,71-1,58.
Analiza wykonana na łącznym materiale z obu wymienionych populacji wykazała bowiem, że dwa warianty tego genu
określane jako – F+1 i ST+7 mogą jednak być skojarzone
z astmą. Zatem problem związku wariantów genu ADAM33
z astmą pozostaje otwarty i jest wart podejmowania dalszych badań w przyszłości.
Z kolei Kedda i wsp. z Asthma and Allergy Research
Institute, Sir Charles Gairdner Hospital w Nedlands (Australia)
zajmowali się związkami polimorfizmu C-159T w obrębie
CD14 z występowaniem atopii i astmy u australijczyków
rasy białej (23). CD14 stanowi wielofunkcyjny receptor dla
endotoksyn i lipopolisacharydów mający istotne znaczenie
dla polaryzacji profilu wydzielania cytokin przez limfocyty T.
Mimo, że opisano związki wymienionego wariantu z astmą
i atopią dla różnych populacji, to w badaniach autorów, obejmujących 568 chorych na astmę i 443 zdrowe osoby oraz
688 atopików i 323 osoby bez atopii, nie wykazano związku
wariantu C-159T z występowaniem astmy i jej ciężkością,
Autorzy przypuszczają, że działanie ochronne może
wynikać z nadmiernej aktywności układu immunologicznego atopików, która może mieć swój wyraz także w pobudzeniu mechanizmów immunologicznych przeciwdziałających
nowotworom.
Alvarez i wsp. z University of British Columbia w Vancouver zastosowali metodę metaanalizy dla spełniających
założone kryteria 27 z 400 znalezionych pozycji piśmiennictwa z lat 1960-2004 dostępnych w bazach Medline i Embase, dotyczących oceny znaczenia czynników ryzyka zgonu
w tzw. astmie prawie śmiertelnej (26). Na podstawie wyników analizy poszczególne czynniki uszeregowano w ciąg
wg wzrastającego ryzyka: zwiększone użycie: β2−agonistów
w inhalatorach MDI i nebulizacji, doustnych GKS, doustnej
teofiliny, uprzedni pobyt w szpitalu, pobyt w ośrodku intensywnej opieki medycznej, wspomaganie oddechu i mechaniczna wentylacja, co jest zgodne z obowiązującymi poglądami.
Wobec projektu powołania Polskiej Grupy Mastocytozy
przytaczam ciekawą próbę metaanalizy (metaanaliza negatywna) badaczy holenderskich z Beatrix Children's Hospital,
University Medical Centre w Groningen, którzy postawili
sobie pytanie czy prawidłowe poziomy amin biogennych lub
pokarm, zwłaszcza zawierający czynniki uwalniające histaminę, mogą być przyczyną zaostrzeń objawów mastocytozy
(27). W tym celu przeszukano bazy Medline (1966 do 2004),
Cinahl (1982 do 2004) oraz Cochraine Library pod kątem
prac dotyczących kontrolowanych placebo prób prowokacji aminami biogennymi oraz pokarmami uwalniającymi
histaminę wykonanych u chorych na mastocytozę. Niestety
nie znaleziono prac, które odpowiadałyby założeniom.
Wyodrębniono tylko kilka prac o charakterze badań in vitro
1/2006 ALERGIA
7
P R Z E G L Ą D
A K T U A L N O Ś C I
(inkubacja tkanek pobranych z dwunastnicy z czynnikami
uwalniającymi histaminę) i doświadczeń na zwierzętach.
Znaleziono opis jednego przypadku ciężkiej reakcji po spożyciu alkoholu.
acidophilus na wskaźniki we krwi obwodowej. Badania te
sugerują, że probiotyki mogą być pomocne w profilaktycznych działaniach ale ten kontrowersyjny jeszcze problem
wymaga dalszych badań na większych grupach osób.
Autorzy uważają, że zalecenia dietetyczne dla chorych na mastocytozę, w tym również unikanie pokarmów
bogatych w aminy biogenne, jak również lista czynników uwalniających histaminę oparte są na wątłych przesłankach i uznanie ich wartości dla praktyki klinicznej
wymaga dalszych badań z oceną skuteczności.
Leki przeciwhistaminowe
Bardzo ciekawego zagadnienia, ważnego dla prognozowania przyszłych potrzeb w dziedzinie alergologii praktycznej, dotyczyła praca badaczy japońskich z Department
of Public Health, Akita University School of Medicine (28).
W celu odpowiedzi na pytanie – czy w populacji japońskiej
zmienia się częstość powszechnie tam występującego sezonowego uczulenia na pyłek cedru japońskiego (Cryptomeria
japonica), dokonano analizy
38 publikacji odnoszących się
do tego tematu z lat 1986-2000.
Uwzględniono znalezione analizy dotyczące częstości występowania tego rodzaju pyłkowicy
(27 grup) oraz badania uczulenia
na pyłek cedru japońskiego (134
grupy) wykrywanego metodami
serologicznymi. Stwierdzono,
że w wymienionym okresie
częstość choroby wzrosła 2,6
razy, a spotyka się ją nieco częściej, bo u 28,7% Japończyków
zamieszkałych w miastach,
niż u 24,5% mieszkających
na wsi. Badania te korespondują z wykonanymi w naszym kraju, w których w porównano
odsetki występowania zwiększonych stężeń alergenowo
swoistych IgE u młodych mężczyzn w latach 1986 i 2002
stwierdzając wzrost odsetka o 52 % (29). Zatem na przełomie XX/XXI wieku częstość uczuleń na alergeny atopowe
w wielu populacjach cechowała tendencja wzrostowa.
Profilaktyka
Ważny problem współczesnej profilaktyki chorób alergicznych to poszukiwanie metod o udowodnionym skutecznym działaniu. W tym zakresie przeżywamy wiele rozczarowań. Działanie profilaktyczne, które mogłoby by być
użyteczne w ramach prewencji pierwotnej, od pewnego
czasu przypisuje się probiotykom. Ale można też rozważać inne aspekty profilaktycznego wpływu probiotyków.
Badanie Ishidy i wsp. oceniało wpływ podawania probiotyków na występowanie objawów alergii sezonowej (30). U 23
ochotników spożywanie dwa razy dziennie przez 6 tygodni
po 100 ml mleka zawierającego 5x 1010 Lactobacillus acidophilus (szczep L-92), miało korzystny wpływ na objawy ich
sezonowej alergii wywoływanej przez pyłek cedru japońskiego, co m.in. wyrażało się zmniejszeniem ilości zużywanych
leków w sezonie. Autorzy nie stwierdzili wpływu Lactobacillus
8
ALERGIA 1/2006
Leki przeciwhistaminowe są ciągle podstawowym i bardzo bezpiecznym orężem w walce z chorobami alergicznymi. W 2005 r. ukazało się w naszym kraju 2-gie wydanie
opracowania grupy ekspertów Polskiego Towarzystwa
Alergologicznego pt. ,,Leki przeciwhistaminowe’’, poprawione i uzupełnione.
W ciekawym przeglądzie zastosowań nowego leku przeciwhistaminowego – lewocetyryzyny, podkreślającym jego
zalety – skuteczność, dodatkowe własności przeciwzapalne i bezpieczeństwo, Holgate i wsp. (31) przypomnieli też
obecne zasady leczenia alergicznych nieżytów nosa zawarte
w stanowiskach WHO i ARIA.
Ratner i wsp. z Sylvana Research Associates w San
Antonio dokonali metaanalizy 4 kontrolowanych badań stosowania ebastyny w dawce 20 mg/dobę oraz loratadyny
w dawce 10 mg/dobę w alergicznym sezonowym nieżycie
nosa, obejmujących w sumie ponad 2000 chorych (32).
Stwierdzili, że po upływie 2 tygodni stosowania ebastyna
redukowała objawy o 35,4%, loratadyna zaś tylko o 29%
a placebo o 22,7%. Efekt działania obu leków różnił się istotnie od działania placebo ale działanie ebastyny było istotnie
silniejsze niż loratadyny. Autorzy uważają, że stosowanie
ebastyny u chorych na alergiczny sezonowy nieżyt nosa
przynosi lepszy efekt niż stosowanie loratadyny. Podobne
wnioski ale co do skuteczności całej grupy leków przeciwhistaminowych w porównaniu z placebo wynikają z metaanalizy Hore i wsp. dotyczącej badań skuteczności tych leków
u chorych na przetrwały alergiczny nieżyt nosa wg kryteriów
ARIA (33).
Od kilku lat pojawiają się badania mające na celu rozszerzenie wskazań do stosowania leków przeciwleukotrienowych w alergicznych nieżytach nosa. Wynika to z istotnego
hamującego wpływu tych leków na późną fazę reakcji błony
śluzowej nosa. Wobec takiego działania, w kontrolowanym
badaniu Weinsteina i wsp. z Allergy and Asthma Specialists
Medical Group and Research Center w Huntington Beach
w Kaliforni postanowiono sprawdzić jak szybko można
zauważyć taki efekt montelukastu (34).
Wykazano, że montelukast w dawce 10 mg/dobę
w porównaniu do placebo już w 2 dobie stosowania powodował istotne o 11-13% zmniejszenie nocnych i dziennych
objawów sezonowego alergicznego nieżytu nosa. Wpływ
na objawy oczne był zauważalny już nawet po podaniu
pierwszej dawki leku. Badania Almeida Arvizu i wsp. z meksykańskiego Servicio de alergia, Centro Medico Nacional Siglo
XXI wykazały, że u 30 chorych, w wieku 16-45 lat z polipami
nosa, montelukast stosowany łącznie z aerozolem beklometazonu przez 12 miesięcy skutecznie w tym czasie hamował
objawy będące wynikiem polipów nosa, jak również powodował poprawę w badaniach wskaźników spirometrycznych
(35). Nie było to już tak oczywiste w grupie chorych, którzy
przed włączeniem do badania zostali poddani operacji usunięcia polipów.
P R Z E G L Ą D
Leczenie astmy
Sporo metaanaliz dotyczyło praktycznych problemów
związanych z optymalizacją leczenia astmy.
Trzy metaanalizy opublikowane w 2005 r. przez zespoły
po kierunkiem Adamsa i wsp., dotyczące stosowania wziewnych GKS u chorych na astmę, były uaktualnieniami wcześniejszych (36, 37, 38). Zwracają one uwagę na istotne znaczenie optymalnej dla określonego stopnia choroby dawki
wziewanego GKS. Pierwsza z nich, będąca uaktualnieniem
dla 2000 r., dotycząca stosowania jednego z pierwszych
wziewnych GKS – beklometazonu, podawanego zarówno
na nośniku freonowym jak i hydrofluoroalkanowym (3 badania) potwierdziła jego zdecydowanie wyższą w odniesieniu
do placebo skuteczność, mierzoną różnymi miarami kontroli
astmy (39). W zakresie dawek do 400 mcg/dobę efekt był
zależny od dawki, dla wyższych dawek trudno było dokonać oceny takiej zależności na podstawie 60 analizowanych
badań. Druga metaanaliza, będąca uaktualnieniem dla 2002
r., dotyczyła stosowania flutikazonu w różnych dawkach (37).
Zależność efektu od dawki miała w przypadku tego leku złożony charakter i podobnie jak dla beklometazonu występowała w przypadku niższych dawek. Np. wzrost porannego
PEF dla dawek 800-1000 w porównaniu z 400-500 mcg/
dobę wynosił średnio 0,16 l/minutę i był nieistotny. Również
wskaźnik objawów astmy i zużycie β2-mimetyków nie różniło się istotnie, a chrypka i zakażenia grzybicze występowały
częściej.
Wysokie dawki flutikazonu – 2000 mcg/dobę,
pozwalały jednak u chorych leczonych doustnymi GKS
na większą redukcję dawki prednizolonu niż dawki
1000-1500 mcg/dobę.
I wreszcie trzecia metaanaliza będąca uaktualnieniem
analizy z 2004 r. dotyczyła porównania flutikazonu z beklometazonem lub budezonidem i wykazała podobną skuteczność
i profil bezpieczeństwa wszystkich leków, przy czym dotyczyło to dawek flutikazonu mniejszych o połowę w porównaniu do 2 pozostałych wziewnych GKS (38). W dawkach
identycznych wagowo flutikazon wywoływał istotnie wyższą
poprawę wskaźników (PEF, FEV1) przy nieco częstszym
występowaniu epizodów chrypki.
Kolejna metaanaliza była próbą odpowiedzi na pytanie
– czy u chorych na astmę, u których stwierdza się wskazania
do stosowania wziewnych GKS należy najpierw stosować
tylko wziewny GKS, jak to można przeczytać w wielu zaleceniach, czy od razu łączyć jego podawanie z β2-mimetykiem
o przedłużonym działaniu (39).
Analiza 80 badań dotyczących 1061 chorych na astmę wykazała, że w astmie lekkiej i średnio ciężkiej
rozpoczynanie od leczenia skojarzonego nie wiążę
się z bardziej ewidentnymi korzyściami w porównaniu
do zastosowania tylko wziewnego GKS, przy czym obie
opcje cechuje podobny stopień bezpieczeństwa.
Autorzy uważają, że obecnie nie ma jeszcze wystarczających danych do zmiany obowiązujących zaleceń.
A K T U A L N O Ś C I
Z metaanalizy Masoli i wsp. z Medical Research
Institute of New Zealand, dotyczącej 12 badań obejmujących 4576 chorych wykazano, że u chorych leczonych
flutikazonem w dawce 200 mcg/dobę w przypadku złej
kontroli astmy lepiej włączyć do leczenia β2-agonistę
o przedłużonym działaniu niż zwiększać dawkę flutikazonu (40).
Metaanaliza Rodrigo i wsp. dotyczyła innego problemu
– zasadności dodawania leków antycholinergicznych do β2
agonistów w nagłych stanach w przebiegu astmy: ostrej
ciężkiej astmie oraz w astmie zagrażającej życiu u dzieci
i dorosłych (41).
Na podstawie spełniających wymogi 32 badań obejmujących 3611 chorych autorzy stwierdzili, że dodanie
leku przeciwcholinergicznego w tak trudnej sytuacji
było korzystne we wszystkich grupach wiekowych,
czego wyrazem była większa poprawa obiektywnych
wskaźników po upływie 1-2 godzin stosowanego leczenia skojarzonego oraz zmniejszenie częstości konieczności hospitalizacji.
Natomiast uaktualnienie metaanalizy z 2002 r., tym
razem na podstawie 6 badań stosowania leków przeciwcholinergicznych (ipratropium bromide) porównywanych
z placebo lub stosowanymi β2-agonistami u ,,świszczących’’
dzieci poniżej 2 roku życia, nie brzmi już tak optymistycznie
(42). Nie wykazano bowiem istotnych korzyści z dołączenia
leku przeciwcholinergicznego, co autorzy tłumaczą różnymi
przyczynami świstów u małych dzieci, w tym szczególnie
częstej, jaką jest infekcja wirusowa.
Od kilku lat spore zainteresowanie budzi stosowanie
siarczanu magnezu w leczeniu astmy. Zastosowaniu wziewów siarczanu magnezu w leczeniu zaostrzeń astmy dotyczy metaanaliza badaczy kanadyjskich pod kierunkiem Blitza
i wsp. oparta na 6 badaniach porównujących takie postępowanie (nebulizacja), w niektórych badaniach połączone
z jednoczesnym stosowaniem β2-mimetyków w odniesieniu
do stosowaniem wyłącznie β2-mimetyków (43).
Choć badania istotnie różniły się pod względem
jakości, to wykazano, że dołączenie siarczanu magnezu
miało korzystny wpływ na poprawę parametrów funkcji
płuc i częstość hospitalizacji.
Wobec obecnych zapisów w stanowisku GINA, nie były
zaskoczeniem wnioski z metaanalizy badaczy z Hong Kongu
dotyczącej stosowania dożylnych postaci siarczanu magnezu w skojarzeniu z β2-agonistami lub systemowo podawanymi GKS w zaostrzeniach ciężkiej astmy u dzieci, którą wykonano na podstawie 5 badań obejmujących 182 dzieci (44).
Korzystny efekt takiego postępowania wyrażał się mniejszym
wskaźnikiem konieczności hospitalizacji, większą poprawą
wskaźników spirometrycznych oraz zmniejszeniem wskaźnika objawów astmy.
Raczej korzystne okazało się dożylne stosowanie aminofiliny u dzieci w przypadku ostrej ciężkiej astmy (45).
Badacze szkoccy z Dumfries and Galloway Royal Infirmary
1/2006 ALERGIA
9
P R Z E G L Ą D
A K T U A L N O Ś C I
dokonali uaktualnienia metaanalizy z 2001 r. tym razem
na podstawie 7 badań obejmujących 380 chorych dzieci.
Dodanie aminofiliny powodowało szybszą poprawę wartości
PEF, nie zapobiegało jednak konieczności hospitalizacji, ale
nie wywoływało istotnie częściej hipokaliemii, bólów głowy,
drżenia i zaburzeń rytmu serca. Sporym minusem takiego
leczenia było aż 3-krotnie zwiększenie częstości występowania wymiotów.
Metaanalizy i artykuły przeglądowe dotyczyły też problemu miejsca leków przeciwlekukotrienowych w leczeniu astmy
(46, 47). Diamant i wsp. z Centre for Human Drug Research
w Leiden oceniając współczesne zasady leczenia astmy,
które jako podstawę przyjmują stosowanie wziewnych GKS
podkreślili, że w przypadku niezadowalającej kontroli istnieją
dwa zasadnicze wyjścia – dołączenie β2-mimetyku o przedłużonym działaniu, co skutkuje poprawą w zakresie obiektywnych parametrów czynności płuc, lub dołączenie leku
przeciwleukotrienowego, co skutkuje zwiększeniem działania przeciwzapalnego (46). Obie drogi mają zatem zalety,
tylko którą wybrać? Odpowiedź znaleźć można w metaanalizie Rama i wsp., dotyczącej 8 z 12 wstępnie wytypowanych
badań obejmujących w efekcie prawie 6 tys. chorych, którym
w przypadku stosowania 400-550 mcg/dobę beklometazonu
lub ekwiwalentnej dawki innego wziewnego GKS, podawano
montelukast lub zafirlukast albo formoterol lub salmeterol.
Autorzy wykazali, że w takiej sytuacji lepiej wybrać β2-agonistę o przedłużonym działaniu (47). Taki wybór skutkuje
zmniejszeniem ryzyka zaostrzeń astmy, większą poprawą
w zakresie: porannego i wieczornego PEF, FEV1, liczby dni
wolnych od objawów, zmniejszenia stosowania β2-mimetyków o krótkotrwałym działaniu, większa poprawą wskaźnika
objawów astmy i jakości życia chorych oraz rzadszym odstąpieniem od leczenia. Oba sposoby nie różniły się pod względem skali działań niepożądanych
Ciekawa praca Davisa i wsp. z Division of Respiratory
Medicine, Department of Medicine, University of
Saskatchewan odnosiła się do wpływu leków przeciwhistaminowych i przeciwleukotrienowych na wczesną fazę reakcji
oskrzeli po wziewnym podaniu alergenu uczulajacego u 10
chorych na astmę lekką i średnio-ciężką (48). Wykazano, że
wbrew teoretycznym przesłankom, desloratadyna w dawce 5 mg/dobę, w odróżnieniu od montelukastu w dawce
10 mg/dobę, nie miała istotnego wpływu na wczesną fazę
takiej reakcji. Mimo takiej oceny desloratadyny montelukast,
który również wbrew oczekiwaniom istotnie zwiększał dawkę
alergenu konieczną do uzyskania założonego efektu (PC20)
aż 4,8 razy, podawany łącznie z desloratadyną zwiększał tę
dawkę aż 8,9 razy.
Takie wyniki potwierdzają słuszność stanowiska,
że leki przeciwhistaminowe nie powinny być stosowane
w monoterapii astmy, mogą zaś być cennym uzupełnieniem jej kompleksowego leczenia.
Zwracają też uwagę, że działanie leków przecwleukotrienowych nie musi ograniczać się tyko do późnej
fazy reakcji oskrzeli.
Metaanaliza Bousqueta i wsp. z Hopital Arnaud de
Villeneuve w Montpellier dotycząca stosowania omalizumabu
10
ALERGIA 1/2006
(przeciwciała anty-IgE) u 2511 chorych, z których 93% chorowało na astmę ciężką wg klasyfikacji GINA 2002 potwierdziła
celowość stosowania tego leku u takich chorych (49). M.in.
zmniejszał on u takich chorych o 38% częstość występowania zaostrzeń astmy i o 47% częstość doraźnych interwencji.
Być może oczekiwane w naszym kraju wdrożenie programu
leczenia omalizumabem astmy ciężkiej pozwoli nam na uzyskanie własnych doświadczeń w tym zakresie.
Inna metaanaliza, wykonana na podstawie 3
kontrolowanych badań, potwierdziła celowość stosowania antybiotyków makorolidowych w leczeniu
zakażeń u chorych na astmę i cystic fibrosis, dwu
stanów cechujących się przewlekłym zapaleniem
dróg oddechowych i ich przebudową (50).
Leki te w niewielkim stopniu redukowały eozynofilię
u chorych na astmę, a u chorych na cystis fibrosis w niewielkim stopniu poprawiały wskaźniki funkcji płuc. Autorzy sugerują konieczność dalszych badań nad takim zastosowaniem
makrolidów.
Immunoterapia alergenowa
Rok 2005 przyniósł kilkadziesiąt prac świadczących
o stałym postępie w zakresie ITA (51), 2 stanowiska co
do odczulania na jady owadów (16, 17), jak również kilka
metaanaliz dotyczących wartości nowej metody podawania
szczepionki – drogą podjęzykową (52, 53, 54).
Badania Jutla i wsp., dotyczące kontrolowanego
placebo stosowania mieszanki 5 rekombinowanych
alergenów pyłków traw wykazały, że tego rodzaju,
wynikające z teoretycznych przesłanek podejście,
cechuje się skutecznością u chorych na alergiczne
nieżyty nosa i spojówek z towarzyszącą astmą lub
nie, co miało swój wyraz w spadku wskaźnika objawów i zużycia leków oraz poprawie jakości życia
(51).
Chorzy reagowali silnym wzrostem surowiczych stężeń
IgG1 i IgG4, zatem zastosowane alergeny rekombinowane
cechuje odpowiednio silna immunogenność, a o skuteczności pośrednio mógł świadczyć wzrost poziomów IL-10.
Wniosek o rozważnym zalecaniu metody podjęzykowej
ITA u dzieci wynika z 2 metaanaliz. Pierwsza z nich, opublikowana przez Wilsona i wsp. wykazała, że choć metoda ta
generalnie była skuteczna, to w podgrupie dzieci chorych
na alergiczny nieżyt nosa nie stwierdzono skuteczności wyższej od placebo w zakresie redukowania objawów i zużycia
leków. Jest to ważny sygnał, ponieważ właśnie dzieciom
zaleca się coraz częściej tą metodę z uwagi na obawy przed
wstrzyknięciami metoda klasyczną (52). Do metaanalizy
wybrano 22 kontrolowane badania opublikowane do 2002 r.,
w tym 5 badań u dzieci, obejmujące w sumie 979 chorych,
znalezione w Cochrane Controlled Clinical Trials Register,
Medline (1966-2002), Embase (1974-2002) i Scisearch,
porównujące metody podjęzykowe (krople i tabletki) z placebo, w tym: 6 dotyczących roztoczy kurzu domowego, 5
pyłków traw, 5 alergenu Parietaria, 2 pyłku oliwki i po jednej
P R Z E G L Ą D
pyłków drzew, ambrozji, cyprysa i alergenu kota. Osiem
badań trwało krócej niż 6 miesięcy, 10 badań 6-12 miesięcy
a 4 badania dłużej niż 12 miesięcy. Wiarygodność wniosków
ogranicza stosunkowo krótki czas ITA, jak również mała
liczebność analizowanej grupy dzieci. Jednak podobnie wnioski wynikają z innej metaanalizy wykonanej przez Olaguibel
i wsp. z Seccion de Alergologia, Hospital Virgen del Camino
w Pamplonie, którzy przeanalizowali bazy Medline, Embase,
ISI i Cochrane Central Register of Controlled Trials pod kątem
badań skuteczności metody podjęzykowej u dzieci poniżej
14 roku życia chorych na alergiczną astmę i alergiczny nieżyt
nosa i spojówek (53). Wybrano 7 badań, w których uczestniczyło 256 dzieci (129 leczonych i 127 w grupie placebo
placebo), a statystycznie istotną poprawę obserwowano
tylko w zakresie objawów astmy i zużycia leków, natomiast
wskaźniki objawów nieżytu nosa i zapalenia spojówek nie
ulegały istotnej poprawie. Zatem wydaje się, że ostrożność
w zalecaniu tej metody ITA, szczególnie u dzieci jest obecnie uzasadniona, choć możliwe że dalsze badania dostarczą
dowodów na zmianę tego stanowiska.
W badaniu Enrique i wsp. z Allergy Department, Hospital
General de Castellon w Castellon w Hiszpanii podjęto bardzo ciekawy, budzący wiele kontrowersji, problem skuteczności ITA w alergii pokarmowej i to przy użyciu doustnych
szczepionek (54).
Wyniki badań sugerują wyższą niż w przypadku placebo skuteczność metody podjęzykowej w przypadku
klinicznie istotnego uczulenia na orzechy laskowe (objawy w wywiadzie, dodatnie testy skórne i dodatnia próba
doustnej prowokacji).
Badanie dotyczyło 23 chorych randomizowanych
do grupy leczonych aktywnie lub placebo i miało charakter
podwójnie ślepej próby trwającej stosunkowo krótko – od
8 do 12 tygodni, po upływie których wykonywano ponownie
próbę doustnej prowokacji. Średnia prowokująca dawka
orzechów istotnie wrastała w grupie leczonych aktywnie,
z 2,29 do 11,56 g (w grupie placebo z 3,49 do 4,14), a 20 g
orzechów laskowych mogło bezpiecznie spożyć 50% aktywnie leczonych i tylko 9 % w grupie placebo. W grupie aktywnie leczonych stwierdzono też wzrost stężeń swoistych IgG4
i IL-10 w surowicy. Reakcje systemowe były rzadkie i wystąpiły tylko w 0,2% podań szczepionki. Jeśli wyniki tych badań
zostałyby potwierdzone zyskalibyśmy metodę skutecznego
postępowania w tym coraz poważniejszym z uwagi na obecność orzechów w przetworzonej żywności problemie.
Atopowe zapalenie skóry
W problematyce związanej z atopowym zapaleniem
skóry dominowały analizy skuteczności i bezpieczeństwa
stosowania dwóch nowowprowadzonych leków immunomodulujacych, inhibitorów kalcyneuryny – pimekrolimusu i takrolimusu (9, 10, 11, 55). Metaanaliza Ashcroft i wsp. ze School
of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, University of
Manchester, potwierdziła ich skuteczność większą niż placebo, jednak podkreśla też, że w porównaniu z miejscowo
stosowanymi GKS doświadczenia są tu krótkie i dlatego nie
są jeszcze znane wszystkie wskaźniki decydujące o bezpie-
A K T U A L N O Ś C I
czeństwie nowych leków (55). Obecne metaanalizy mogą
dotyczyć już, co najmniej 25 badań stosowania pimekrolimusu i takrolimusu u ok. 5 tysięcy chorych na atopowe
zapalenie skóry. Takrolimus 0,1% był równie skuteczny jak
średnio silne miejscowe GKS i np. bardziej skuteczny niż 1%
acetonie hydrokortyzonu. Takrolimus 3% działał słabiej niż
1% maślan hydrokortyzonu, a pimekrolimus słabiej niż 0,1%
walerian betametazonu. Oba leki częściej niż miejscowe
GKS powodowały podrażnienie skóry. Siłę działania takrolimusu oceniono na zbliżoną do działania silnie działających
GKS i wg autorów powinien on być stosowany w postaciach
atopowego zapalenia skóry opornych na miejscowe GKS,
choć nie ma jeszcze wystarczających danych, co do skuteczności tych leków w takich sytuacjach.
Sugestię o możliwości promowania przez pimekrolimus zachorowań na różnego typu nowotwory nie zostały potwierdzone, choć sprawa wydaje się być nie zakończona i lek ten będzie monitorowany w tym zakresie.
Nietolerancja heparyny
Praktyczny problem poruszała analiza badaczy z Division of Vascular Medicine, Department of Internal Medicine,
University Hospital z Frankfurtu (56). Odnosiła się ona
do coraz częściej spotykanego, mającego różną manifestację kliniczną, problemu nietolerancji heparyny. Wymienieni
autorzy przeanalizowali opisane w piśmiennictwie w latach
1981-2004 stosowanie u 49 ciężarnych, w przebiegu 51
ciąż zagrożonych ostrymi zespołami zakrzepowymi lub
zakrzepicą żylną na podstawie takich epizodów w wywiadzie, jednego z heparynoidów – danaparoidu w dawce
początkowej 1000-7500 j. przez średnio 10 tygodni. Lek ten
zastąpił podawanie heparyny w 32 ciążach z powodu poheparynowej małopłytkowości, a w 19 z powodu różnego typu
zmian skórnych wyidukowanych heparyną. W przypadku 37
ciąż, które zakończyły się urodzeniem zdrowych dzieci nie
było potrzeby przerwania leczenia, potrzeba taka zaistniała
w pozostałych 14, w tym w 3 uznano, że nie było konieczne
kontynuowanie dalszego leczenia, a w 11 z powodu działań
niepożądanych: reakcji krzyżowych z heparyną (u 4 ciężarnych z małopłytkowością i u 5 ze zmianami skórnymi) oraz
nadmiernych krwawień. Obserwowano 3 zgony płodów,
jednak były one wynikiem zaburzeń, które wystąpiły jeszcze
przed podaniem leku.
Heparynoidy są produktami ubocznymi
powstającymi w procesie oczyszczania heparyny.
Zostały wyizolowane i okazało się, że mają podobne
działanie do heparyn drobnocząsteczkowych. Są one
już dostępne w Europie, ich zastosowanie jest podobne
jak heparyn drobnocząsteczkowych, przy czym mają
wyraźną przewagę nad heparynami, bowiem bardzo
rzadko obserwowano po ich zastosowaniu trombocytopenię wikłającą się zakrzepicą.
Wydaje się, że mogą stanowić dobra alternatywę u osób
nadwrażliwych na heparynę, zwłaszcza w takich okolicznościach jakich dotyczyło omówione badanie.

Piśmiennictwo na str. 29
1/2006 ALERGIA
11