czterdzieści lat doświadczeń stosowania ibuprofenu w lecznictwie

Nowiny Lekarskie 2007, 76, 2, 195-197
MARTA KARAŹNIEWICZ
CZTERDZIEŚCI LAT DOŚWIADCZEŃ STOSOWANIA IBUPROFENU W LECZNICTWIE
FORTY YEARS EXPERIENCE IN THE USE OF IBUPROFEN IN MEDICAL TREATMENT
Katedra i Zakład Farmacji Fizycznej i Farmakokinetyki
Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
Kierownik: dr hab. n. farm. Franciszek Główka
Streszczenie
Artykuł podsumowuje dotychczasowe doświadczenia w stosowaniu ibuprofenu w leczeniu ostrego i przewlekłego bólu oraz chorób reumatycznych.
Przedstawiono w nim nowe perspektywy stosowania tego leku w wielu jednostkach chorobowych związanych ze stanem zapalnym. Zwrócono
również uwagę na wpływ polimorfizmu genetycznego enzymu CYP 2C9 na możliwość wystąpienia działań niepożądanych, charakterystycznych
dla niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) oraz możliwość zredukowania dawki leku i ograniczenia niekorzystnych efektów jego
działania poprzez stosowanie preparatów zawierających jedynie aktywny farmakologicznie enancjomer (+)-S.
SŁOWA KLUCZOWE: ibuprofen, enancjomery, CYP 2C9.
Summary
The article summarizes the experience to date of the use of ibuprofen in the treatment of acute and chronic pain and in a variety of rheumatic and
musculoskeletal disorders. New perspectives of using the drug in many diseases connected with inflammation were presented. Impact of genetic
polymorphism of CYP 2C9 enzyme on frequency in appearance of adverse effects, which are characteristic for nonsteroidal anti-inflammatory
drugs, was indicated. It is possible to reduce a dose of the drug and diminish the mentioned adverse effects of ibuprofen if the drug formulation with
pharmacologically active (+)-S enantiomer only is used.
KEY WORDS: ibuprofen, enantiomers, CYP 2C9.
Poszukiwanie
najbezpieczniejszego
niesterydowego leku przeciwzapalnego (NLPZ)
Wprowadzenie do lecznictwa ibuprofenu było
owocem wieloletnich poszukiwań leku przeciwbólowego i
przeciwzapalnego, który byłby równie skuteczny jak aspiryna,
ale nie powodowałby tak przykrych działań niepożądanych.
Dr Steward Adams, Colin Burrows i John Nicholson z firmy
Boots Pure Drug Company z Nottingham stanęli przed
wyzwaniem stworzenia najbezpieczniejszego z NLPZ. Na
początku problemem był brak modelu eksperymentalnego,
na którym można by testować aktywność potencjalnych
leków. W 1955 roku uczeni ci odkryli, że leki te zmniejszają
stan zapalny i zaczerwienienie skóry spowodowane przez
promieniowanie ultrafioletowe. Dzięki temu uzyskali
prosty test do oceny aktywności fenoksykwasów, których
właściwości przeciwzapalne były niezwykle obiecujące.
Przebadali ponad 600 związków z tej grupy. Jeden z nich, o
nazwie BTS 8402, poddany został badaniom klinicznym, które
jednak nie udowodniły jego wyższości nad aspiryną. W 1961
roku dr Adams odkrył przeciwzapalne, przeciwgorączkowe
i
przeciwbólowe
właściwości
kwasu
2-(4-izobutylofenylo)propionowego, znanego dziś jako ibuprofen.
W tym samym roku odkrycie to zostało opatentowane.
W 1966 roku przeprowadzono pierwsze badania kliniczne
z ibuprofenem w The Northern General Hospital w
Edynburgu. Dr Chalmers, który prowadził badania stwierdził,
że ibuprofen stosowany w dawce 600–800 mg na dzień u pacjentów z chorobą reumatyczną zmniejsza obrzęki stawów
oraz poprawia ich funkcję. W 1969 roku firma Boots
wprowadziła na brytyjski rynek ibuprofen (preparat Brufen)
z przeznaczeniem do leczenia chorób reumatycznych w
dawce 1200–2400 mg na dzień, a w 1974 roku ibuprofen
pojawił się w USA. Stopniowo popularność tego leku
rozszerzała się na inne kraje i już do 1985 roku ponad 100
mln ludzi w 120 krajach leczono ibuprofenem. Wkrótce lek
został dopuszczony do sprzedaży bez recepty jako OTC w
Wielkiej Brytanii i innych krajach, jako najbezpieczniejszy
niesteroidowy lek przeciwzapalny.
Mechanizm działania ibuprofenu
Działanie większości NLPZ, w tym ibuprofenu, jest
trójkierunkowe i obejmuje: uśmierzanie bólu, obniżanie
gorączki, hamowanie procesów zapalnych.
Wszystkie te efekty zależą od odkrytego w 1971
roku mechanizmu – hamowania cyklooksygenazy.
Cyklooksygenaza jest enzymem występującym w
większości tkanek naszego organizmu w postaci dwóch
form: COX-1 i COX-2 [1]. Jej rola polega na utlenianiu
naturalnych lipidów wchodzących w skład błon
komórkowych do tzw. cyklicznych nadtlenków, które
z kolei ulegają dalszym przemianom, dając trzy grupy
aktywnych związków: prostaglandyn, prostacyklin i
tromboksanu.
Grupa prostaglandyn obejmuje wiele związków
różniących się działaniem biologicznym. Natomiast
prekursory prostaglandyn – cykliczne nadtlenki są
głównym sprawcą stanów zapalnych. COX-1 jest stale
196
Marta Karaźniewicz
obecna w wielu prawidłowych tkankach i narządach, a
substancje powstające z jej udziałem – prostaglandyna E2
(PGE2) i prostacyklina (PGI1) – mają działanie ochronne,
np. chronią kłębuszki nerkowe a w żołądku zwiększają
wytwarzanie śluzu chroniącego błonę śluzową przed
strawieniem i wydzielanie anionów wodorowęglanowych
neutralizujących kwaśne pH. Zablokowanie tego enzymu
jest przyczyną występowania działań niepożądanych, gdyż
osłabia naturalne mechanizmy obronne śluzówki i może
prowadzić do powstania nadżerek i owrzodzeń. Natomiast
COX-2 wytwarzana jest w tkankach jedynie po zadziałaniu
czynnika uszkadzającego (uraz mechaniczny lub termiczny,
infekcja) i odpowiedzialna jest za produkcję niekorzystnie
działających prostaglandyn. Przekazują one bodźce bólowe
do mózgu, pobudzają znajdujący się w podwzgórzu ośrodek
regulacji temperatury do zwiększonej produkcji ciepła,
powodują skurcze mięśniówki gładkiej macicy nasilając
bóle menstruacyjne. Zahamowanie aktywności COX-2 jest
korzystne i daje efekt przeciwbólowy, przeciwgorączkowy
i przeciwzapalny. Ibuprofen jest jednym z najsłabiej
hamujących COX-1 leków przeciwzapalnych, co znacząco
wpływa na bezpieczeństwo jego stosowania. Hamuje także
syntezę produktów lipooksygenazy, zwłaszcza kwasu 11- i
15-monohydroksyeikozanowego (HETE), ale nie wpływa
na wytwarzanie 5-HETE i prozapalnego leukotrienu B4
[2]. Niektóre badania sugerują, że ibuprofen zapobiega
uwalnianiu wolnych rodników przez leukocyty, ale działanie
to występuje po zastosowaniu dawek większych niż
powszechnie stosowane [3].
Zastosowanie ibuprofenu w lecznictwie
Ze względu na działanie przeciwzapalne ibuprofen
dobrze sprawdza się w bólach mięśni i stawów, w
chorobach reumatycznych, w bólach krzyża, lumbago i rwie
kulszowej. Można go stosować w łagodzeniu bólów głowy,
zębów, w bólach menstruacyjnych oraz bólach i gorączce
towarzyszących przeziębieniom i grypie. Przeciwgorączkowo
działa jednak słabiej niż kwas acetylosalicylowy (ASA).
Jednakże ze względu na bezpieczeństwo stosowania
zalecany jest jako lek przeciwgorączkowy dla dzieci
powyżej 6. miesiąca życia. Tak jak każdy NLPZ może
powodować działania niepożądane w postaci owrzodzeń
żołądka i dwunastnicy – powikłanie jest to jednak znacznie
rzadsze niż po ASA. Ponadto IBP w odróżnieniu od ASA nie
upośledza mechanizmów krzepnięcia krwi.
Nowe perspektywy zastosowania
Najnowsze badania dowodzą, że ibuprofen oraz
inne NLPZ może być stosowany w prewencji raka jelita
grubego, prostaty, piersi i płuc, co związane jest m.in. z hamowaniem COX-2, która pobudza wzrost i różnicowanie
komórek nowotworowych [4, 5]. Wydaje się, że jest to
również lek odpowiedni do terapii choroby Alzheimera,
która ma przebieg chroniczno-zapalny. W mózgowych
reakcjach zapalnych uczestniczą zwłaszcza komórki
mikrogleju, które pod wpływem takich aktywatorów, jak
zwłóknione białko β-amyloidu, wydzielają liczne substancje
neurotoksyczne (proteazy, anionorodnik ponadtlenkowy,
nadtlenek wodoru, tlenek azotu, prostaglandyny,
leukotrieny, cytokiny). Ibuprofen obniża poziom
poprzez
hamowanie
γ-sekretazy
β-amyloidu
odpowiedzialnej za jego syntezę [6, 7]. Ibuprofen jest
również obiecującym lekiem w terapii miażdżycy,
ponieważ hamuje utlenianie lipoprotein o małej gęstości
– LDL [8]. Znajduje zastosowanie obok indometacyny
w leczeniu przetrwałego przewodu tętniczego u
noworodków, co związane jest z hamowaniem syntezy
prostaglandyny PGE2, odpowiedzialnej za drożność
przewodu Bottala. Od wielu lat ibuprofen stosowany
jest wraz z innymi NLPZ w hamowaniu pooperacyjnego
zapalenia gałki ocznej, ale najnowsze badania dowodzą,
że może również zapobiegać powstawaniu zaćmy poprzez
hamowanie syntezy prostaglandyn, które odpowiedzialne
są za leukocytozę, wzrost ciśnienia śródgałkowego i
rozszerzanie naczyń krwionośnych w oku [9].
Enancjomery a aktywność ibuprofenu
Przez wiele lat ibuprofen stosowany był jedynie
w postaci mieszaniny racemicznej, składającej się z
równych ilości dwóch form przestrzennych, zwanych
enancjomerami. Mają one taki sam wzór chemiczny i masę
cząsteczkową,aleróżniąsięustawieniematomówwprzestrzeni
i aktywnością farmakologiczną. Tylko enancjomer
prawoskrętny o konfiguracji S hamuje cyklooksygenazę,
wywołując działanie przeciwbólowe, przeciwgorączkowe i przeciwzapalne. Natomiast enancjomer
lewoskrętny o konfiguracji R jest nieaktywny
farmakologicznie, ale w organizmie ludzkim 60% tego
enancjomeru ulega chiralnej inwersji do aktywnej formy
(+)-S [10]. Enancjomer R stanowi zbędny balast, który
zwiększa ryzyko działań niepożądanych. Ma tendencję do
kumulowania się w organizmie (np. w tkance tłuszczowej),
a jego przetwarzanie i wydalanie jest dodatkowym
obciążeniem dla wątroby i nerek. Ponadto nieaktywny
enancjomer R konkuruje z (+)-S-ibuprofenem przy
przenikaniu do mazi stawowej, a przez to może
zmniejszać jego działanie przeciwzapalne w chorobach
reumatycznych. Dlatego w wielu krajach, również
w Polsce, dostępne są preparaty, zawierające tylko
aktywny farmakologicznie enancjomer (+)-S. Stosowanie
prawoskrętnej formy ibuprofenu pozwala zredukować
dawkę leku, co zmniejsza ryzyko działań niepożądanych.
Jest to szczególnie ważne w długotrwałej terapii (np. w
przewlekłych bólach i w chorobach reumatycznych).
Ibuprofen a genetyka
Wykrycie genetycznie uwarunkowanych różnic
aktywności enzymów metabolizujących leki pozwoliło na
wyjaśnienie osobniczych różnic w odpowiedzi na ten sam
lek. Działania niepożądane ibuprofenu, tj. krwawienie
Czterdzieści lat doświadczeń stosowania ibuprofenu w lecznictwie
z przewodu pokarmowego, czy zaburzenia funkcji
nerek, a także brak wyraźnego działania leku związane
są z polimorfizmem genetycznym enzymu CYP2C9,
odpowiedzialnego za metabolizowanie ibuprofenu do
hydroksylowych pochodnych, które wydalane są głównie z
moczem w postaci koniugatów z kwasem glukuronowym.
Dotychczas poznano cztery typy alleli genu kodującego
CYP2C9:
– CYP2C9*1 – genotyp prawidłowy („wilde type”),
w kodonie 144 znajduje się arginina, a w kodonie 359
– izoleucyna
– CYP2C9*2 – w wyniku mutacji punktowej w
eksonie 3 arginina w kodonie 144 zastąpiona została
przez cysternę
– CYP2C9*3 – zamiast izoleucyny w kodonie 359
znajduje się leucyna w wyniku zmiany nukleotydu
enzymów eksonie 7
– CYP2C9*4 – genotyp nierozpoznany dotychczas
u człowieka, w którym zarówno arginina w kodonie 144,
jak i izoleucyna w kodonie 359 zastąpione są odpowiednio
przez cysteinę i Lucynę.
Aktywności enzymów kodowanych przez typ 1 i 2 są
porównywalne, natomiast aktywność enzymu kodowanego
przez allel typu 3 stanowi 10–30% aktywności dwóch
pierwszych enzymów. Dlatego osoby o genotypie z
allelem typu 3 są wolnymi metabolizerami i to właśnie oni
narażeni są na działania niepożądane ibuprofenu. Częstość
występowania osobników z upośledzoną zdolnością do
utleniania ibuprofenu w krajach europejskich wynosi
2–6% [11].
Podsumowanie
Ibuprofen jest lekiem od wielu lat znanym i
powszechnie stosowanym w lecznictwie. Jednakże
wciąż prowadzone są badania nad jego aktywnością
i skutecznością w wielu jednostkach chorobowych,
związanych ze stanem zapalnym i bólem. Odkrycie,
że aktywność farmakologiczną posiada tylko jeden
enancjomer, pozwoliło zmniejszyć dawkę leku i w ten
sposób ograniczyć działania niepożądane, wynikające z
ograniczenia ochronnego działania prostaglandyn na nerki
i błonę śluzową przewodu pokarmowego. Określenie
197
genotypu pacjentów poddawanych długotrwałej terapii
ibuprofenem pozwala ocenić ryzyko wystąpienia
ubocznych efektów jego działania, gdyż są one ściśle
związane z aktywnością genu kodującego enzym
odpowiedzialny za przemianę aktywnego ibuprofenu do
nieaktywnych metabolitów hydroksylowych.
Piśmiennictwo
1. Vane J.R.: Mechanism of action of NSAIDs. Br. J. Rheumatol., 1996, 35, 1-3.
2. Boobis A., Rawlins M., Thomas S., Wilkins M., in: C. Dollery
(Ed.), The Drugs, Churchill Livingstone, Edinburgh, 1999, 1822.
3. Orme M.: Plasma concentrations and therapeutic effects of
anti-inflammatory and anti-rheumatic drugs. Pharmacol. Therapeut., 1983, 15, 311-316.
4. Baek S.J., Wilson L.C., Lee C.H., Eling T.E.: Dual function
of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs): inhibition of cyclooxygenase and induction of NSAID-activated
gene. J. Pharmacol. Exp. Ther., 2002, 301, 1126-1131.
5. Castonguay A., Rioux N., Duperron C., Jalbert G.: Inhibition
of lung tumorgenesis by NSAIDs: a working hypothesis. Exp.
Lung Res., 1998, 24, 605-615.
6. Eriksen J.L., Sagi S.A., Smith T.E., Weggen S., Das P., Mc
Lendon D.C., Ozols V.V., Jessing K.W., Zavitz K.H., Koo E.H.,
Golde T.E.: NSAIDs and enantiomers of flurbiprofen target
gamma-secretase and lower Abeta 42 in vivo. J. Clin. Invest.,
2003, 112, 440-449.
7. Zając M., Pawełczyk E.: Chemia leków. Akademia Medyczna
im. Karola Marcinkowskiego, Poznań, 2000, 264-271.
8. Yang Y., Bai G., Zhang X., Ye C., Liu M.: 1H NMR spectroscopic evidence of interaction between ibuprofen and lipoproteins
in human blood plasma. Anal. Biochem., 2004, 324, 292-297.
9. Geetha V., Thomas M.: NSAIDs as anticataract agents: an
overview. Biomedicine, 2000, 20, 159-175.
10. Adams S.S., Bresloff P., Mason C.G.: Pharmacological differences between the optical isomers of ibuprofen: evidence for
metabolic inversion of the (-)-isomer. J. Pharm. Pharmacol.,
1976, 28, 256-257.
11. Kirchheiner J., Meineke I., Freytag G., Meisel C., Roots I.,
Brockmőller J.: Enantiospecific effects of cytochrome P450
2C9 amino acid variants on ibuprofen pharmacokinetics and
on the inhibition of cyclooxygenases 1 and 2. Clin. Pharmacol.
Therap., 2002, 72, 62-75.