Artur Redlinski WPŁYW PŁYNNYCH SKŁADNIKO´W DIETY NA

BROMAT. CHEM. TOKSYKOL. – XL, 2007, 4, str. 411 – 420
Artur Redliński
WPŁYW PŁYNNYCH SKŁADNIKÓW DIETY
NA DOSTE˛PNOŚĆ FARMACEUTYCZNA˛ IBUPROFENU*)
Zakład Farmacji Aptecznej Katedry Farmacji Stosowanej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi
Kierownik: dr hab. n. farm. prof. nadzw. UM K.H. Bodek
Oceniono ryzyko wysta˛pienia interakcji lek-pokarm. Zbadano wpływ napojów bezalkoholowych: wody, soku owocowego, Coca-Coli, herbaty i kawy na doste˛pność farmaceutyczna˛ibuprofenu z tabletek Ibuprom®, Nurofen®, Ibuprofen (Polfa Pabianice), Ibuprofen
(Polfarmex Kutno). Zaobserwowano zależność mie˛dzy rodzajem i obje˛tościa˛ napoju,
a ilościa˛ uwolnionego leku. Średni spadek doste˛pności, zależnie od rodzaju i obje˛tości
napoju, wynosił od 1 do 35%. Jako napój najbardziej właściwy przy równoczesnym
przyjmowaniu preparatów ibuprofenu należy wskazać wode˛.
Hasła kluczowe: interakcja lek-pokarm, napoje, dieta, ibuprofen, doste˛pność
farmaceutyczna.
Key words: drug-foods interactions, soft drinks, diet, ibuprofen, pharmaceutical
availability.
Składniki diety moga˛ być niekiedy przyczyna˛ groźnych powikłań farmakoterapii.
Równoczesne spożywanie pokarmów i przyjmowanie leków może prowadzić do
ich wzajemnego oddziaływania i w rezultacie zmieniać działanie leków (1, 2).
Pokarmy moga˛ powodować nasilenie lub osłabienie działania leku, moga˛ zmieniać
czas, po którym wysta˛pi jego działanie ba˛dź wpływać na intensywność działań
niepoża˛danych. Tego typu interakcje wyste˛puja˛ głównie w fazie farmakokinetycznej, gdy podczas procesów: uwalniania, wchłaniania, dystrybucji, biotransformacji
i wydalania dochodzi do ustalenia sie˛ ste˛żenia leku w tkankach i płynach
ustrojowych. Pokarm może zmieniać kinetyke˛ tych procesów i prowadzić do
zmniejszenia lub zwie˛kszenia ste˛żenia leku w organizmie. Praktycznie każdy z ok.
60 składników pokarmowych może zaburzać jeden lub kilka etapów farmakokinetyki leków w organizmie (3 – 6). Cze˛stość wyste˛powania interakcji lek-pokarm
w poszczególnych fazach LADME jest bardzo różna. Najwie˛kszy wpływ pokarmów na substancje lecznicze wyste˛puje w fazie wchłaniania (60%) i w fazie
metabolizmu leków (27,14%). Najmniej interakcji (12,86%) zachodzi w fazie
wydalania leku z ustroju. Najwie˛cej interakcji z lekami wywołuja˛ pokarmy stałe
(59,32%) i napoje (29,8%). Na pozostałe 10,88% interakcji maja˛ wpływ witaminy
i mikroelementy obecne w pokarmach, napoje alkoholowe, niektóre przyprawy
oraz palenie tytoniu (1, 7).
*) Praca finansowana z funduszu prac statutowych 503-3021-1.
412
A. Redliński
Nr 4
Napoje sa˛ niezwykle ważnym składnikiem diety (8 – 13), jednak podobnie jak
pokarmy stałe moga˛ niekiedy osłabiać lub wzmacniać działanie niektórych leków.
W pewnych sytuacjach należy ograniczyć spożycie wybranych napojów. Ła˛cza˛c
leki z kawa˛, herbata˛ czy sokami można spodziewać sie˛ problemów z absorpcja˛
i stabilnościa˛ substancji labilnych w środowisku kwaśnym. Wchłanianie może być
wówczas obniżone, a lek może ulec inaktywacji (1, 2, 5, 15). Powszechnym
zjawiskiem jest popijanie leków sokiem lub mlekiem, podawanie dzieciom słodkich
napojów i nektarów celem złagodzenia nieprzyjemnego smaku leku, pospieszne
przyjmowanie środków przeciwbólowych lub innych leków z mocna˛ herbata˛ lub
kawa˛. Przyjmuja˛c lek, pacjenci zdecydowanie najcze˛ściej sie˛gaja˛ po herbate˛
(49,2%), wode˛ (33,3%) i różnego rodzaju soki owocowe (9,6%) (15).
Celem pracy była jakościowa i ilościowa ocena wpływu wybranych napojów
bezalkoholowych: wody źródlanej, soku jabłkowego, Coca-Coli oraz herbaty
i kawy na doste˛pność farmaceutyczna˛ ibuprofenu z preparatów: Ibuprom®, Nurofen®, Ibuprofen (Polfa Pabianice), Ibuprofen (Polfarmex Kutno).
MATERIAŁY I METODY
Materiał badawczy stanowiły tabletki ibuprofenu (dawka 200 mg) czterech wioda˛cych producentów:
Nurofen® (Boots Healthcare, s.25M), Ibuprom® (US Pharmacia, s.1695730), Ibuprofen (Polfa Pabianice
S.A., s.131006) – I(Pa), Ibuprofen (Polfarmex Kutno S.A., s.021006) – I(Px) oraz napoje bezalkoholowe:
niegazowana naturalna woda źródlana – Kropla Beskidu, sok jabłkowy- Jabłko sok 100% Tymbark,
napój gazowany – Coca-Cola, herbata czarna ekspresowa – Lipton Yellow Label Tea, kawa rozpuszczalna – Nescafé Classic. Napary z herbaty i kawy przygotowywano zgodnie z zaleceniami producenta
umieszczonymi na opakowaniach produktów.
Badanie doste˛pności farmaceutycznej ibuprofenu wykonano zgodnie z wymogami farmakopealnymi
(aparat łopatkowy, temp. 37°C, czas 60 min., 50 obrotów mieszadła/min.). Jako medium do uwalniania
zastosowano buforowy roztwór fosforanowy o pH 7,2 (16 – 18). Celem określenia wpływu wybranych
napojów na doste˛pność farmaceutyczna˛ ibuprofenu, do medium podstawowego wprowadzano odpowiednio 100 lub 250 cm3 napoju. Próbki roztworów do analizy pobierano w określonych odste˛pach
czasu, od 5 do 60 min. pomiaru, sa˛czono celem usunie˛cia nie rozpuszczonych cza˛stek preparatu,
rozcieńczano (1:100) i poddawano analizie spektrofotometrycznej UV w zakresie 200 – 250 nm. Badanie
przeprowadzono za pomoca˛ spektrofotometru Nicole Evolution 300. Doste˛pność farmaceutyczna˛
ibuprofenu opisano zgodnie z wymogami FP, określaja˛c tzw. współczynnik uwalniania Q (18, 19).
Zakres badań analitycznych obejmował ponadto oznaczenie wartości pH poszczególnych mieszanin
akceptorowych stosowanych w badaniach doste˛pności oraz określenie zawartości ibuprofenu w badanych tabletkach w oparciu o monografie˛ szczegółowa˛ (19).
Wszystkie użyte w pracy odczynniki chemiczne i rozpuszczalniki odpowiadały wymogom analitycznym stosowanych metod.
WYNIKI I ICH OMÓWIENIE
Zawartość ibuprofenu w badanych tabletkach Ibuprom®, Nurofen®, Ibuprofen (Px) i Ibuprofen (Pa)
zestawiono w tab. I.
Stwierdzono, że badane serie tabletek spełniały wymóg zawartości substancji czynnej określony
norma˛ farmakopealna˛ (16 – 18).
Oceniano doste˛pność farmaceutyczna˛ ibuprofenu z czterech badanych preparatów. Wykreślono
zależność mie˛dzy wartościa˛ Q a czasem (Q = f (t)), określaja˛c profil uwalniania substancji leczniczej
z tabletek (ryc. 1).
Stwierdzono podobieństwo w profilu uwalniania ibuprofenu z tabletek Nurofen® i Ibuprofen (Px)
oraz Ibuprom® i Ibuprofen (Pa). Różna doste˛pność ibuprofenu z badanych preparatów mogła być
spowodowana inna˛ budowa˛ tabletek, innym składem substancji pomocniczych zastosowanych w pro-
Nr 4
413
Wpływ płynnych składników diety na doste˛pność farmaceutyczna˛ ibuprofenu
Tabela I
Średnia zawartość ibuprofenu w badanych tabletkach
Table I
Mean contents of ibuprofen in studied tablets
Ibuprom®
)
Nurofen®
)
Ibuprofen (Px)
)
Ibuprofen (Pa)
(mg)*
(%)
(mg)*
(%)
(mg)*
(%)
(mg)*)
(%)
193,04 ± 0,025
96,52
201,0 ± 0,05
100,5
190,92 ± 0,035
95,46
208,48 ± 0,02
104,24
*) x ± SD – średnia arytmetyczna ± odchylenie standardowe, dla n = 6.
cesie formulacji, jak i różna˛ zawartościa˛ substancji czynnej w preparacie. Najwyższy współczynnik
uwalniania ibuprofenu stwierdzono dla tabletek Ibuprofen (Pa) i wynosił on 103,65%. Dla kolejnych
preparatów przyja˛ł on odpowiednio naste˛puja˛ce wartości: 102,85% – Nurofen®, 97,5% – Ibuprom®,
96,25% – Ibuprofen (Px). Uzyskane wartości współczynnika Q dla Ibuprofenu (Pa) i Nurofenu® można
wia˛zać z wysoka˛ zawartościa˛ substancji leczniczej w tabletkach (odpowiednio 104,24% i 100,5%).
Wszystkie badane preparaty zapewniały właściwa˛ doste˛pność środka leczniczego. Współczynnik Q w 60
min. przyja˛ł ustalona˛ farmakopealnymi wymogami wartość nie mniejsza˛ niż 80% (17, 18).
Ryc. 1. Profile uwalniania ibuprofenu z tabletek Ibuprom®, Nurofen®, Ibuprofen (Px) i Ibuprofen (Pa)
w buforowym roztworze fosforanowym pH 7, 2.
Fig. 1. Release profiles of ibuprofen from Ibuprom®, Nurofen®, Ibuprofen (Px) and Ibuprofen (Pa)
tablets in pH 7, 2 phosphate buffer.
Na ryc. 2 – 3 zestawiono współczynniki uwalniania ze wszystkich badanych preparatów, porównuja˛c
doste˛pność ibuprofenu w buforowym roztworze fosforanowym (pH 7,2) z dodatkiem 100 lub 250 cm3
wybranego napoju.
Stwierdzono zdecydowanie lepsza˛ doste˛pność ibuprofenu z tabletek Ibuprom®, Nurofen®, Ibuprofen
(Px) i Ibuprofen (Pa) w roztworach zawieraja˛cych dodatek jedynie 100 cm3 wybranego napoju. Wzrost
udziału badanego napoju w mieszaninie do uwalniania (do 250 cm3) prawie zawsze powodował istotny
spadek doste˛pności. W przypadku kawy i Coca-Coli doste˛pność farmaceutyczna ibuprofenu spadła o ok.
9 – 10%, soku jabłkowego 11 – 12%, a herbaty 18 – 20%. Jedynie zwie˛kszenie obje˛tości wody źródlanej
nie miało istotnego wpływu na proces uwalniania substancji leczniczej z tabletek, bowiem różnica
w doste˛pności wynosiła ok. 1 – 2%.
Wykazano, że rodzaj napoju może mieć ogromne znaczenie dla doste˛pności farmaceutycznej
ibuprofenu. Najwie˛kszy wpływ na uwalnianie miały: sok jabłkowy, Coca-Cola i napar z kawy,
414
A. Redliński
Nr 4
Ryc. 2. Współczynnik uwalniania ibuprofenu (100 cm3 napoju).
Fig. 2. The diffusion coefficient of the ibuprofen (100 cm3 beverage).
a najmniejszy woda źródlana i napar z herbaty. Współczynnik uwalniania z tabletek Ibuprom® przy
100 cm3 udziału napoju w medium wynosił ok. 74, 75, 77, 90 i 95% odpowiednio dla soku jabłkowego,
Coca-Coli, kawy, herbaty i wody. Przy 250 cm3 udziału napoju w medium przyja˛ł wartości: 63, 65, 67,
70 i 94%. Bardzo zbliżone wartości współczynnika Q oznaczono dla pozostałych tabletek. Współczynnik uwalniania z tabletek Nurofen® przy 100 cm3 udziału napoju w medium wynosił ok. 75, 77, 80, 95
i 101% odpowiednio dla soku jabłkowego, Coca-Coli, kawy, herbaty i wody. Przy 250 cm3 udziału
napoju w medium przyja˛ł wartości: 67, 69, 71, 73 i 99%. Współczynnik uwalniania z tabletek Ibuprofen
(Px) przy 100 cm3 udziału napoju w medium wynosił ok. 73, 75, 78, 88 i 94% odpowiednio dla soku
jabłkowego, Coca-Coli, kawy, herbaty i wody. Przy 250 cm3 udziału napoju w medium przyja˛ł wartości:
62, 64, 67, 69 i 92%. Współczynnik uwalniania z tabletek Ibuprofen (Pa) przy 100 cm3 udziału napoju
w medium wynosił około 75, 77, 80, 92 i 102% odpowiednio dla soku jabłkowego, Coca-Coli, kawy,
herbaty i wody. Przy 250 cm3 udziału napoju w medium przyja˛ł wartości: 64, 67, 68, 71 i 100%
(ryc. 2 – 3).
Nr 4
Wpływ płynnych składników diety na doste˛pność farmaceutyczna˛ ibuprofenu
415
Ryc. 3. Współczynnik uwalniania ibuprofenu (250 cm3 napoju).
Fig. 3. The diffusion coefficient of the ibuprofen (250 cm3 beverage).
Wykazano, że różnica w doste˛pności ibuprofenu (poza czynnikami zwia˛zanymi z sama˛ postacia˛ leku,
czy obje˛tościa˛ płynu przyje˛ta˛ celem zażycia leku) może wynikać również z charakteru chemicznego
określonego napoju i jego składu jakościowego. Przeanalizowano zależność pomie˛dzy współczynnikiem
uwalniania ibuprofenu z badanych tabletek a wartościa˛ pH poszczególnych mieszanin akceptorowych.
Jej graficzna˛ interpretacje˛ przedstawiono na ryc. 4.
Stwierdzono, że w miare˛ obniżenia wartości pH maleje współczynnik uwalniania ibuprofenu
z tabletek. Analogiczne wyniki uzyskano dla wszystkich badanych preparatów – Ibupromu®, Nurofenu®,
Ibuprofenu (Px) i Ibuprofenu (Pa). W płynach akceptorowych o krańcowo różnych wartościach pH
– najniższa 6,85 dla soku jabłkowego i najwyższa 7,66 dla wody, współczynnik uwalniania ibuprofenu
z tabletek Ibuprom® wynosił 74 i 95%, z tabletek Nurofen® 75 i 101%, z tabletek Ibuprofen (Px) 73
i 94%, a z tabletek Ibuprofen (Pa) 75 i 102%. Czynnikiem, maja˛cym istotny wpływ na doste˛pność
ibuprofenu z badanych tabletek był bez wa˛tpienia skład jakościowy samego napoju. Wykorzystany
w badaniach Sok jabłkowy 100% Tymbark to produkt nie w pełni klarowny, odznaczaja˛cy sie˛
416
A. Redliński
Nr 4
Ryc. 4. Wpływ pH mieszaniny akceptorowej (100 cm3 napoju) na współczynnik uwalniania Q.
Fig. 4. The effect of pH of the dissolution medium (100 cm3 beverage) on diffusion coefficient Q.
obecnościa˛ naturalnych zawiesin oraz substancji o charakterze koloidowym. Zawiera on znaczne ilości
zwia˛zków pektynowych i białkowych. Z cała˛ pewnościa˛ może to tłumaczyć tak słaba˛ doste˛pność
ibuprofenu w roztworach medium z jego dodatkiem. Przy 100 cm3 udziału soku jabłkowego w mieszaninie akceptorowej współczynnik uwalniania ibuprofenu ze wszystkich badanych preparatów wynosił
ok. 73 – 75%, przy 250 cm3 udziału obniżył sie˛ do ok. 62 – 67%.
Przyjmuja˛c wartości współczynnika uwalniania Q jako farmakopealna˛ miare˛ doste˛pności farmaceutycznej substancji leczniczej, wyliczono ubytek ibuprofenu powstały w wyniku uwalniania bez udziału
Nr 4
Wpływ płynnych składników diety na doste˛pność farmaceutyczna˛ ibuprofenu
417
Ryc. 5. Spadek wartości współczynnika uwalniania ibuprofenu
w buforowym roztworze fosforanowym pH 7,2 z dodatkiem soku jabłkowego.
Fig. 5. Decrease of ibuprofen diffusion coefficient values
in pH 7,2 phosphate buffer with apple juice.
wybranych napojów, jak i w ich obecności. W obliczeniach uwzgle˛dniono wartość współczynnika
Q oznaczona˛ w 60 min. pomiaru doste˛pności. Najwie˛kszy ubytek w ilości uwolnionego ibuprofenu
stwierdzono w obecności soku jabłkowego (ryc. 5), najmniejszy wody źródlanej (ryc. 6). Dla Ibupromu®
przy 100 cm3 udziału napoju w medium akceptorowym ubytek wynosił 2% w przypadku wody i 23% soku
jabłkowego, dla Nurofenu® 1 i 27%, dla Ibuprofenu (Px) 2 i 22%, dla Ibuprofenu (Pa) 1 i 28%. Przy 250
cm3 udziału napoju w medium akceptorowym ubytek w ilości uwolnionej substancji leczniczej był jeszcze
wie˛kszy. Dla Ibupromu® wynosił ok. 3 i 34% odpowiednio w obecności wody i soku jabłkowego, dla
Nurofenu® ok. 3 i 35%, dla Ibuprofenu (Px) ok. 4 i 34%, dla Ibuprofenu (Pa) ok. 3 i 38%.
418
A. Redliński
Nr 4
Ryc. 6. Spadek wartości współczynnika uwalniania ibuprofenu w buforowym
roztworze fosforanowym pH 7,2 z dodatkiem wody źródlanej.
Fig. 6. Decrease of ibuprofen diffusion coefficient values in pH 7,2 phosphate
buffer with spring water.
WNIOSKI
1. Płynne składniki diety wywieraja˛ istotny wpływ na doste˛pność farmaceutyczna˛ ibuprofenu.
2. Spośród badanych napojów bezalkoholowych woda źródlana Kropla Beskidu
jest napojem, który można wskazać jako preferowany do spożycia przy równoczes-
Nr 4
Wpływ płynnych składników diety na doste˛pność farmaceutyczna˛ ibuprofenu
419
nym przyjmowaniu preparatów Ibuprom®, Nurofen®, Ibuprofen (Polfa Pabianice),
Ibuprofen (Polfarmex Kutno). Stosowanie w tym celu herbaty, kawy, Coca-Coli
czy soku jabłkowego jest mniej wskazane. Średni spadek doste˛pności farmaceutycznej ibuprofenu przy poła˛czeniu jego rynkowych preparatów ze 100 cm3
wymienionych napojów wynosi odpowiednio ok.: 1, 8, 20, 23 i 25%.
3. Zakwaszenie lub neutralizacja środowiska może istotnie wpływać na szybkość i profil uwalniania substancji leczniczej ze stosowanej postaci leku. Wraz
z obniżeniem wartości pH napoju (woda źródlana, herbata, kawa, Coca-Cola, sok
jabłkowy) maleje szybkość uwalniania, spada wartość współczynnika uwalniania
ibuprofenu z tabletek Ibuprom®, Nurofen®, Ibuprofen (Polfa Pabianice), Ibuprofen
(Polfarmex Kutno). Skład jakościowy napoju, w tym głównie soku, ma istotny
wpływ na doste˛pność środka leczniczego. Zawarte w soku naturalne substancje
koloidowe, w tym głównie zwia˛zki pektynowe i białkowe, moga˛ istotnie wpływać
na efektywność procesu uwalniania. Im bardziej klarowny napój tym doste˛pność
ibuprofenu lepsza.
4. Obje˛tość napoju przyje˛ta przez pacjenta celem zażycia leku nie jest bez
znaczenia. Wzrost obje˛tości tak herbaty, kawy, jak i Coca-Coli czy soku ze 100 do
250 cm3 powoduje spadek doste˛pności farmaceutycznej ibuprofenu. Takiej zależności nie stwierdzono jedynie w przypadku wody źródlanej. Można wie˛c przyja˛ć,
że dla zapewnienia optymalnej doste˛pności ibuprofenu z tabletek Ibuprom®,
Nurofen®, Ibuprofen (Polfa Pabianice), Ibuprofen (Polfarmex Kutno) preparaty te
należy popijać zawsze szklanka˛ wody.
A. R e d l i ń s k i
THE EFFECT OF LIQUID DIET COMPONENTS
ON THE PHARMACEUTICAL AVAILABILITY OF IBUPROFEN
Summary
The risk of drug-food interaction was assessed. The effect of soft drinks, such as spring water, fruit
juice, Coca-Cola, tea and coffee on the bioavailability of ibuprofen from the following commercially
available tablets: Ibuprom®, Nurofen®, Ibuprofen (Polfa Pabianice), Ibuprofen (Polfarmex Kutno).
A relationship could be noted between drink type and volume, and the amount of the released drug. The
mean reduction of the biovailability ranged, depending on drink type and volume, from 1% to 35%.
Spring water Kropla Beskidu proved to be the most valuable drink for use with ibuprofen.
PIŚMIENNICTWO
1. Jarosz M.A.: Interakcje żywność-lek – ważny problem zdrowia publicznego. Zdr. Publ., 2005;
115(3): 352-358. – 2. Piechal A., Blecharz-Klin K.: Rodzaje interakcji leków z pożywieniem. Terapia
i Leki, 2002; 52(4): 34-37. – 3. Witek J.: Wpływ czynników środowiskowych na farmakokinetyke˛ leków.
Farm. Pol., 2004; 60(6): 243-257. – 4. Gertig H.: Interakcje leków ze składnikami żywności. Bromat.
Chem. Toksykol., 1997; 30(1): 1-7. – 5. Jarosz M., Dzieniszewski J.: Interakcje leków z żywnościa˛
i alkoholem. Wydawnictwo Medyczne Borgis, Warszawa, 2004: 5-42. – 6. Jarosz M., Wolnicka K.:
Interakcje pomie˛dzy suplementami diety a lekami. Cz. I. Wpływ składników odżywczych w suplementach diety na działanie leków. Żyw. Człow. Metab., 2005; 32(2): 57-65. – 7. Welk B., Szeligowski M.,
Trochonowicz I., Orszulak-Michalak D.: Analiza interakcji leków z pokarmem. Cz. I. Farm. Pol., 2004;
60(7): 315-319. – 8. Nosecka B., Szczepaniak I.: Rynek napojów bezalkoholowych w Polsce. Przem.
Spoż., 2006; 60(6): 2-8. – 9. Nosecka B.: Rynek soków pitnych i zage˛szczonych w Polsce. Przem. Spoż.,
2006; 60(6): 7-12. – 10. Płocharski W.: Soki – bez nich żyć sie˛ nie da. Przem. Ferment. Owoc.-Warzyw.,
2006; 50(6/7): 16-22.
420
A. Redliński
Nr 4
11. Dymel P.: Rynek soków, nektarów i napojów niegazowanych w 2006 r. Przem. Ferment.
Owoc.-Warzyw., 2007; 51(4): 37-38. – 12. Górska-Warsewicz H.: Rozwój rynku wód mineralnych
w Polsce. Przem. Spoż., 2006; 60(4): 52-53. – 13. Latour T.: Szczególne właściwości wyróżniaja˛ce
wody naturalne – mineralne i źródlane. Przem. Ferment. Owoc.-Warzyw., 2006; 50(7/8): 70-71. – 14.
Grzybek J.: Interakcje soku grejpfrutowego ze statynami. Żyw. Człow. Metab., 2005; 32(3): 254-261.
– 15. Jarosz M, Wolnicka K., Dzieniszewski J., Lachowicz A.: Analiza ryzyka interakcji pomie˛dzy
żywnościa˛ a lekami w wybranych grupach chorych – badania pilotażowe. Żyw. Człow. Metab., 2002;
29(1/2): 29-42. – 16. European Pharmacopoeia 5.0 Vol. I. Council of Europe, Strasburg, 2005; 1:
225-234. – 17. European Pharmacopoeia 5.3. Council of Europe, Strasburg, 2006; 1: 3351-3362. – 18.
Farmakopea Polska VII Tom I. Polskie Towarzystwo Farmaceutyczne, Warszawa, 2006: 333-394. – 19.
Farmakopea Polska VI Tom I. Polskie Towarzystwo Farmaceutyczne, Warszawa, 2002: 434-436.
Adres: 90-151 Łódź, ul. Muszyńskiego 1.