Zmiany w profilu lipidowym u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i

Zmiany w profilu lipidowym u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i

diagnostyka laboratoryjna Journal of Laboratory Diagnostics
2009 • Volume 45 • Number 3 • 231-236
Praca oryginalna • Original Article
Zmiany w profilu lipidowym u pacjentów ze szpiczakiem mnogim
i makroglobulinemią Waldenströma
Dagna Bobilewicz, Magdalena Specjalska, Ewelina Kumin, Alicja Kendziorek,
Hanna Zborowska
Zakład Diagnostyki Laboratoryjnej Wydziału Nauki o Zdrowiu Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
Streszczenie
Cel pracy: Wykazanie zmian w profilu lipidowym u chorych z gammapatią monoklonalną.
Materiał i metody: W grupie 82 osób (34 chorych na szpiczaka mnogiego i 48 na makroglobulinemię Waldenströma) określono
stężenie cholesterolu całkowitego, lipoprotein o niskiej gęstości (LDL-C), lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL-C), triglicerydów (TG), stężenie apo B, stężenie wapnia i kreatyniny oraz wyznaczono korelacje pomiędzy tymi parametrami.
Wyniki: Wykazano znacząco obniżone poziomy cholesterolu całkowitego w obydwu grupach chorych, szczególnie w przypadkach nowozdiagnozowanych, nieleczonych. Zaobserwowano ujemną korelację pomiędzy stężeniem cholesterolu całkowitego
a stężeniem białka monoklonalnego (szczególnie w klasie IgM p<0,0001).
Wniosek: Przeprowadzone badania wykazały, że wraz z zaawansowaniem choroby nowotworowej obniża się poziom cholesterolu całkowitego. Zmiany te były większe u osób z makroglobulinemią Waldenströma. Przypuszcza się, że komórki nowotworowe wykorzystują cholesterol do budowy ścian komórkowych i właśnie dlatego spada jego stężenie we krwi obwodowej.
Changes in lipid profile in patients with multiple myeloma and Waldenström’s macroglobulinemia
Summary
Aim: Showing changes in lipids profile in course of multiple myeloma and Waldenström’s macroglobulinemia.
Material and methods: In 82 patients (34 with multiple myeloma and 48 with Waldenström’s macroglobulinemia) total serum
cholesterol, LDL and HDL cholesterol, triglycerides, apoB, serum calcium and creatinine as well as immunoglobulins were
measured.
Results: Significantly lower serum cholesterol in both group especially in newly diagnosed non treated patients comparing to
control values was found and strong negative correlation between serum IgM and cholesterol was observed.
Conclusion: Decrease of serum cholesterol was parallel to the severity of process. It can be assumed that the cause of that
finding is the enhanced uptake of cholesterol for cellular membrane formation by neoplastic cells.
Słowa kluczowe:szpiczak mnogi, makroglobulinemia Waldenströma, cholesterol całkowity
Key words:myeloma multiplex, Waldenström’s macroglobulinemia, serum cholesterol
Wstęp
Cholesterol, głównie kojarzony z ryzykiem miażdżycy i chorobami układu krążenia, odgrywa bardzo istotną rolę w organizmie i dopiero jego nadmiar spowodowany brakiem równowagi pomiędzy produkcją a katabolizmem prowadzi do
niekorzystnych zmian ogólnoustrojowych. Cholesterol jest
składnikiem błon komórkowych, a także prekursorem hormonów sterydowych, kwasów żółciowych, witaminy D. Jest
potrzebny do wzrostu i proliferacji komórek (w tym także nowotworowych). Prekursor cholesterolu, kwas mewalonowy,
ma znaczenie w replikacji kwasu deoksyrybonukleinowego.
Mewalonian we wczesnej fazie GI prawdopodobnie pozwala
osiągnąć komórce strukturę zezwalającą na przejście w fazę
S cyklu komórkowego [8].
We krwi cholesterol występuje w postaci wolnej i zestryfikowanej, wchodząc w skład cząstek lipoprotein. Hipercholesterolemia, szczególnie wzrost stężenia cholesterolu
w miażdżycogennej frakcji lipoprotein o niskiej gęstości (LDL)
stanowi jeden z najważniejszych czynników ryzyka miażdżycy. Znane są również przypadki obniżenia stężenia cholesterolu, co przede wszystkim jest związane z nadczynnością
tarczycy, ale ma miejsce również u chorych żywionych pozajelitowo, w przypadkach wrodzonej abetalipoproteinemii,
niedożywieniu. Jest wiele doniesień, że pewnego stopnia
hipocholesterolemia towarzyszy chorobom nowotworowym,
stwierdza się ją u pacjentów ze schorzeniami limfoprolifera231
Zmiany w profilu lipidowym u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i makroglobulinemią Waldenströma
cyjnymi, nowotworami hematologicznymi jak ostre i przewlekłe białaczki, chłoniaki, zespoły mielodysplastyczne, białaczki włochatokomórkowe, a także u szeregu chorych z guzami
litymi [8]. W odniesieniu do szpiczaków i makroglobulinemii
Waldenströma doniesień na ten temat jest niewiele, a ich autorzy opisują zarówno hiper-, jak i hipocholesterolemię [6].
Szpiczak mnogi i makroglobulinemia Waldenströma to choroby immunoproliferacyjne o niekontrolowanym rozroście
plazmocytów najczęściej w szpiku. Przebiegają z gammapatią monoklonalną. Plazmocyty, nazywane komórkami
szpiczakowymi, syntetyzują nadmierną ilość jednorodnej
immunoglobuliny, która nazywana jest białkiem monoklonalnym [1].
Celem badań było określenie zmian w parametrach lipidowych pacjentów ze szpiczakiem mnogim i makroglobulinemią Waldenströma oraz wykazanie ewentualnych korelacji
z parametrami lipidowymi i stanem zaawansowania choroby,
mierzonym w oparciu o stężenie immunoglobulin klasy IgG
i IgM.
Materiał i metody
Materiałem do badań była surowica osób, u których zdiagnozowano szpiczaka mnogiego lub makroglobulinemię
Waldenströma. Surowice uzyskano z kilku laboratoriów szpitali klinicznych, zajmujących się diagnostyką nowotworów
hematologicznych. Krew była pobierana w celu wykonania
badań rutynowych, a pozostała niewykorzystana surowica była przeznaczona do omawianych badań. Surowice te
otrzymano jednorazowo. U wszystkich chorych oznaczono
stężenie kreatyniny i wapnia oraz parametry gospodarki lipidowej: stężenie cholesterolu całkowitego, TG, HDL-C, LDL
-C i stężenie apo B. Wykorzystano do badań informacje, czy
pacjent był świeżo zdiagnozowany czy leczony już przeciwnowotworowo.
Przebadano surowice 106 pacjentów. Z tej grupy wyłączono
16 surowic ze względu na stężenie TG powyżej 200 mg/dl,
co mogłoby być przyczyną interferencji. Z pozostałej grupy
90 pacjentów odrzucono grupę 8 ze stężeniem kreatyniny
powyżej 1,3 mg/dl, aby wyeliminować ewentualny wpływ
zaburzeń czynności nerek na wyniki. Pozostałych 82 pacjentów zakwalifikowano jako grupę badaną i podzielono
w sposób przedstawiony w tabeli I.
Rozdział elektroforetyczny białek surowicy był wykonywany systemem do elektroforezy kapilarnej Paragon (typ
Beckman Paragon) lub systemem do elektroforezy na żelu
agarozowym Sebia. Immunofiksację przeprowadzano, korzystając z zestawów odczynnikowych do immunofiksacji
żelowej Sebia Hydrasys lub zestawami firmy Beckman.
Stężenia IgG, IgM i IgA były oznaczane metodą immunoturbidymetryczną za pomocą analizatora Architekt ci82000
firmy Abbott i analizatora COBAS INTEGRA firmy Roche
oraz metodą immunonefelometryczną na aparacie ProSpec (Dade Behring).
Stężenie apo B oznaczono metodą immunoturbidymetryczną na analizatorze COBAS INTEGRA (Roche). Stężenie
cholesterolu całkowitego i TG zostało wykonane na analizatorze COBAS INTEGRA metodami enzymatycznymi. HDL
-C oznaczono metodą bezpośrednią (COBAS INTEGRA),
a LDL-C wyliczono wg wzoru Friedewalda (LDL-C = Chol
całk. – HDL-C – TG/5). Oznaczenia stężenia kreatyniny
i wapnia także wykonywano na analizatorze COBAS INTEGRA. Kreatyniny z zastosowaniem metody kinetycznej
z alkalicznym pikrynianem (reakcja Jaffego), wapń metodą
kompleksometryczną z o-krezoloftaleiną. Stężenia cholesterolu całkowitego i HDL-C w 10 wybranych próbkach zostały
równolegle oznaczone metodą suchej chemii na analizatorze VITROS, aby wykluczyć występowanie, wpływających
na wyniki końcowe, ewentualnych interferencji przy oznaczaniu tych parametrów metodą mokrej chemii.
W analizie statystycznej wyników korzystano z programu
STATISICA 8 StatSoft, dokonując oceny istotności w oparciu
testem t Studenta dla wyników niezależnych oraz określenia
zależności pomiędzy badanymi wskaźnikami rachunkiem
korelacji i regresji prostoliniowej.
Tabela I
Podział na grupy.
Grupa
Podgrupa
leczeni
nieleczeni
IgG
60
22
28
48
6
82
leczeni
60
-
16
39
5
60
całość
IgA
Suma
nieleczeni
-
22
12
9
1
22
z TC≤130mg/dl
14
7
9
10
2
21
z TC>130mg/dl
46
15
19
38
4
61
16
12
28
-
-
28
16
IgG
leczeni
16
-
16
-
-
nieleczeni
-
12
12
-
-
12
39
9
-
48
-
48
IgM
leczeni
39
-
-
39
-
39
nieleczeni
-
9
-
9
-
9
5
1
-
-
6
6
leczeni
5
-
-
-
5
5
IgA
232
IgM
D. Bobilewicz i inni
Wyniki
Za górną granicę zakresu stężeń cholesterolu całkowitego
u ludzi zdrowych przyjęto powszechnie akceptowaną wartość 200 mg/dl (NCEP ATP III 2001 r.), za dolną granicę
wartości prawidłowych natomiast stężenie 130 mg/dl, aczkolwiek nie jest ona nigdzie ściśle sprecyzowana. Jednak
z doświadczeń laboratorium, w którym były wykonywane badania wynika, że tę wartość można traktować jako graniczne
niskie stężenie dla nieleczonej przeciwcholesterolowo populacji. Wyniki oznaczeń stężenia cholesterolu całkowitego
u chorych kształtowały się znacznie poniżej górnej granicy
zakresu referencyjnego – średnia dla całej grupy 82 badanych wynosiła 174±52 mg/dl. Również pomiędzy grupami
chorych przed i w trakcie leczenia były wyraźne różnice
w stężeniu cholesterolu całkowitego (tab. II, III). U chorych
z chorobą Waldenströma obserwowano istotnie wyższe
stężenia cholesterolu całkowitego (181±53 mg/dl) aniżeli w grupie szpiczaka mnogiego (średnia dla grupy IgG +
IgA wynosiła 150±44 mg/dl), natomiast najniższe stężenie
stwierdzano u chorych z obecnym białkiem monoklonalnym
w klasie IgA (134±37 mg/dl). W każdej z tych grup niższe
stężenia występowały u osób świeżo diagnozowanych aniżeli uprzednio leczonych przeciwnowotworowo.
Najwyższy odsetek stężeń cholesterolu ≤130 mg/dl obserwowano w grupach chorych wcześniej nieleczonych, w grupie z obecnym białkiem monoklonalnym w klasie IgM wynosił
on aż 33%. Natomiast, biorąc pod uwagę całą grupę, odsetek chorych z cholesterolem całkowitym ≤130 mg/dl wynosił
26%, co stanowiło prawie ⅓ badanych (tab. IV).
Tabela II
Zestawienie średnich stężeń z odchyleniami standardowymi oznaczanych parametrów w poszczególnych grupach
z uwzględnieniem wartości stężeń cholesterolu.
Grupa
Całość n=82
(IgG n=28, IgM
n=48, IgA n=6)
Leczeni n=60
(IgG n=16, IgM
n=39, IgA n=5)
Nieleczni n=22
(IgG n=12, IgM n=9,
IgA n=1)
Z chol ≤ 130 n=21
(IgG n=9, IgM n=10,
IgA n=2)
Z chol > 130 n=61
(IgG n=19, IgM
n=38, IgA n=4)
Stęż. Ig [mg/dl]
IgG - 3103±2418
IgM - 2759±1756
IgA - 1688±1219
IgG - 2445±2048
IgM - 2644±1566
IgA - 1349±998
IgG - 3981±2677
IgM - 3257±2473
IgA = 3380
IgG - 3755±2922
IgM - 4643±2465
IgA - 2360±1443
IgG - 2794±2160
IgM - 2264±1107
IgA - 1352±1153
Ca [mmol/l]
2,34±0,13
2,35±0,13
2,30±0,11
2,31±0,17
2,35±0,10
Crea [mg/dl]
0,87±0,16
0,88±0,17
0,84±0,15
0,90±0,16
0,85±0,16
Chol [mg/dl]
172±52
175±53
164±48
109±16
194±41
TG [mg/dl]
104±36
102±36
108±34
79±30
112±33
HDL-C [mg/dl]
47±17
49±16
43±16
33±14
52±15
LDL-C [mg/dl]
104±42
106±44
100±38
60±13
119±38
apoB [g/l]
0,70±0,36
0,70±0,38
0,70±0,28
0,50±0,27
0,77±0,36
Parametr
Tabela III
Zestawienie średnich stężeń z odchyleniami standardowymi oznaczanych parametrów w poszczególnych grupach
immunoglobulin.
Grupa
IgG
n=28
IgG leczeni
n=16
IgG nieleczeni
n=12
IgM
n=48
IgM leczeni
n=39
IgM nieleczeni
n=9
IgA
n=6
IgA leczeni
n=5
Stęż. Ig [mg/dl]
3103±2418
2445±2048
3981±2677
2759±1756
2644±1566
3257±2473
1688±1219
1349±998
Ca [mmol/l]
2,28±0,13
2,29±0,15
2,26±0,10
2,38±0,11
2,39±0,10
2,35±0,12
2,28±0,12
2,26±0,14
Crea [mg/dl]
0,82±0,14
0,82±0,14
0,83±0,13
0,89±0,17
0,90±0,17
0,86±0,17
0,88±0,15
0,90±0,16
Chol [mg/dl]
166±50
169±52
162±39
181±53
182±52
176±57
134±37
142±36
TG [mg/dl]
108±40
101±41
118±37
103±33
103±34
99±29
92±37
96±39
HDL-C [mg/dl]
46±18
51±19
40±14
47±16
47±16
47±20
52±16
55±16
LDL-C [mg/dl]
98±39
98±44
98±35
113±43
114±43
108±41
64±22
68±22
apoB [g/l]
0,72±0,24
0,73±26
0,71±0,22
0,71±0,42
0,71±0,44
0,71±0,36
0,48±0,17
0,51±0,17
parametr
233
Zmiany w profilu lipidowym u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i makroglobulinemią Waldenströma
Tabela IV
Udział procentowy pacjentów ze stężeniem cholesterolu
poniżej 130 mg/dl w poszczególnych grupach.
GRUPA
%
całość
26
leczeni
23
nieleczeni
32
IgG
28
IgG leczeni
31
IgG nieleczeni
25
IgM
21
IgM leczeni
18
IgM nieleczeni
33
Mając na względzie eliminację ewentualnych interferencji,
związanych z wysokimi stężeniami immunoglobulin, mogących powodować fałszywie zaniżone wartości cholesterolu
w metodzie mokrej chemii, stężenia cholesterolu całkowitego oznaczono również metodą suchej chemii na analizatorze VITROS w 10 wybranych próbkach. Jednocześnie
w tych samych próbkach i w tym samym celu oznaczono
metodą suchej chemii stężenie HDL-C. Uzyskane obiema
metodami wyniki nie różniły się między sobą w sposób istotny, odrzucono wobec tego możliwość interferencji i wyniki
uzyskiwane z COBAS INTEGRA przyjęto jako podstawę dla
dalszej analizy.
Nie stwierdzano istotnych różnic pomiędzy analizowanymi
grupami chorych w poziomach innych, oprócz cholesterolu całkowitego, parametrów gospodarki lipidowej, takich
jak stężenie HDL-C, LDL-C, TG i stężenie apo B. Ponadto
w większości wyodrębnionych grup chorych obserwowano
silne, dodatnie korelacje pomiędzy stężeniem TC i apoB
oraz LDL-C (p<0,0001).
Średnie stężenie IgG u ludzi zdrowych wynosi 1250 mg/dl,
IgM 140 mg/dl, a IgA 240 mg/dl. Otrzymane wyniki stężenia
immunoglobulin u badanych osób były wielokrotnie wyższe,
a ponadto obserwowano wyraźne różnice pomiędzy wyodrębnionymi podgrupami (tab. II, III).
W poszczególnych badanych grupach chorych stężenia kreatyniny i wapnia nie różniły się istotnie. Ich stężenia mieściły się w zakresach wartości oczekiwanych dla kreatyniny
(0,50-1,30 mg/dl) i wapnia (2,20-2,75 mmol/l), co wskazuje
na jednorodność całej grupy chorych pod względem braku
ewidentnych uszkodzeń nerek, a także braku nasilonych
zmian osteolitycznych.
Pomiędzy grupami nieleczonych i leczonych chorych
z białkiem monoklonalnym w klasie IgG stwierdzano istotne
statystycznie różnice w stężeniu immunoglobulin (p<0,05),
a także istotnie wyższe stężenia IgM u chorych z białkiem
monoklonalnym w klasie IgM z cholesterolem całkowitym
≤130 mg/dl (IgM – 4643±2465 mg/dl) aniżeli w grupie z cho234
lesterolem całkowitym >130 mg/dl (IgM – 2264±1107 mg/dl)
(p<0,0001) (ryc.1).
Rycina 1
Porównanie stężeń IgM pomiędzy osobami z białkiem
monoklonalnym w klasie IgM z TC ≤ 130 mg/dl i TC > 130
mg/dl.
Dyskusja
Problem zmian lipidowych u chorych z gammapatią monoklonalną od wielu lat był poruszany w prasie medycznej,
tym nie mniej ze względu na brak udokumentowanej wartości diagnostycznej doniesień na ten temat w dostępnym
piśmiennictwie jest niewiele. Zainteresowanie problemem
wzrasta ze względu na wprowadzanie do terapii szpiczaków
leków z grupy statyn, które z założenia obniżają stężenie
cholesterolu.
W roku 1984 Levy i wsp. w grupie 21 chorych ze szpiczakiem mnogim stwierdzili średnie stężenie cholesterolu
207±33 mg/dl, a u 7 chorych z makroglobulinemią Waldenströma 160±41, co było istotnie niższe niż w grupie kontrolnej (232±42 mg/dl). Obniżony poziom cholesterolu całkowitego wiązali z aktywnością cząsteczek immunoglobulin
w stosunku do cząstek lipidowych. Wykazali w elektroforezie
lipoprotein na octanie celulozy obecność kompleksów lipid–
–immunoglobulina w postaci dodatkowych prążków w miejscu, gdzie w elektroforezie białek znajdowały się białka monoklonalne. Ten dodatkowy prążek występował u chorych,
u których równolegle stwierdzono obniżony poziom cholesterolu całkowitego. Zdaniem ww. autorów obniżenie stężenia
cholesterolu nie przebiegało równolegle do obniżenia stężenia apolipoproteiny B [4]. Należy pamiętać, że dopiero wiele lat później został opracowany międzynarodowy wzorzec
dla apo B i dlatego wartości te nie mogą być porównywane
z uzyskanymi w przedstawionej pracy, które są obniżone
proporcjonalnie do stężeń cholesterolu i wykazują z nim bardzo wysoką korelację.
Potwierdzeniem związku hipocholesterolemii z obecnością
białek monoklonalnych w klasie IgM są również badania doświadczalne na myszach BALB/C. Myszy te były zmodyfiko-
D. Bobilewicz i inni
wane genetycznie tak, aby produkowały monoklonalną IgM.
Wykazano u nich wraz ze wzrostem stężenia immunoglobulin spadek cholesterolu całkowitego oraz HDL-C [3].
Stężenia cholesterolu uzyskane w poszczególnych grupach
w badaniach własnych są niższe niż średnie populacyjne
uzyskiwane uprzednio w laboratorium, w którym wykonywano badania i są porównywalne z danymi innych autorów.
Yavasoglu i wsp. stwierdzili u osób ze szpiczakiem mnogim,
które nigdy nie miały podawanych leków cytostatycznych
stężenie cholesterolu 159±44 mg/dl (n=102) [8]. Podobne
dane podają również inni autorzy 155±47 mg/dl (n=48) [5].
W badaniach własnych wartości dla szpiczaka u osób nieleczonych (w klasie IgA+IgG) wynosiły 156±42 mg/dl (n=13).
U pacjentów ze szpiczakiem mnogim Yavasoglu i wsp. Obserwowali w I stadium choroby stężenia cholesterolu całkowitego i LDL-C znacznie wyższe niż u pacjentów w stadium
II (p<0,001) i stadium III (p<0,005). Nie wykazali natomiast
statystycznie istotnych różnic w poziomie cholesterolu całkowitego pomiędzy osobami będącymi w II i III stadium choroby oraz pomiędzy pacjentami będącymi w stadium I choroby
i w grupie kontrolnej. Stężenie HDL-C było niższe u pacjentów w stadium III w porównaniu z grupą kontrolną (p<0,001).
Wykazano, że poziom lipidów spadał wraz z postępem i rozwojem choroby [8].
U osób z makroglobulinemią Waldenströma badania nad
stężeniem cholesterolu całkowitego nigdy nie były prowadzone w tak dużych grupach jak w przypadku szpiczaka
mnogiego. W badaniach własnych u osób nieleczonych
stężenie cholesterolu całkowitego wyniosło 176±57 mg/dl
(n=9). Można przypuszczać, że te obniżone stężenia cholesterolu całkowitego związane są tak samo jak w przypadku szpiczaka z jego wykorzystywaniem przez namnażające
się w sposób niekontrolowany komórki nowotworowe. Przy
makroglobulinemii Waldenströma Levy i wsp. również wykazali aktywność immunoglobulin w klasie IgM w stosunku
do cząstek lipidowych [4]. Wartości cholesterolu, jak wynika
z badań własnych w tej grupie chorych zarówno leczonych,
jak i nieleczonych, były wyższe niż w podobnych grupach
chorych ze szpiczakiem w klasie IgG i IgA.
Yavasoglu i wsp. stwierdzili u osób z białkiem monoklonalnym w klasie IgA nieleczonych przeciwnowotworowo (n=18)
stężenie cholesterolu całkowitego 160±48 mg/dl [8]. Wartość
otrzymana w badaniach własnych była niższa (134±37 mg/
dl, n=6), dotyczyła jednak tylko niewielkiej liczby chorych.
Znaczący wzrost cholesterolu całkowitego jest opisywany
u pacjentów dobrze reagujących na leczenie [8]. W badaniach własnych można również było zaobserwować taką
tendencję, wartości nie były jednak istotne statystycznie.
Stężenie cholesterolu jest nieco niższe we wszystkich grupach osób świeżo zdiagnozowanych niż u osób leczonych.
Natomiast w wyodrębnionej grupie chorych z ewidentnie
niskim stężeniem cholesterolu (poniżej 130 mg/dl – średnia 109 mg/dl) stężenia IgM wykazują duży rozrzut, ale pomimo tego są znacząco wyższe niż u osób ze stężeniem
cholesterolu powyżej 130 mg/dl (średnia 194±41 mg/dl).
W pozostałych klasach immunoglobulin również istnieje tendencja spadkowa wraz ze wzrostem stężenia cholesterolu,
nie są to jednak zmiany statystycznie istotne, ale zgodne
z sugestią, że spadek stężenia cholesterolu jest powodowany jego wykorzystywaniem przez szybko proliferujące komórki nowotworowe. Stąd w miarę rozwoju choroby stężenie
cholesterolu całkowitego będzie się zmniejszało, u chorych
leczonych będzie wzrastać. Jest to zjawisko równoległe do
obserwowanego spadku stężeń immunoglobulin klasy IgG
w grupie osób leczonych w porównaniu z diagnozowanymi
po raz pierwszy. Potwierdzenie powyższych sugestii mogą
również stanowić obserwowane korelacje pomiędzy stężeniem parametrów gospodarki lipidowej a stężeniem immunoglobulin. W szczególności zaś ujemna korelacja pomiędzy
stężeniem cholesterolu a stężeniem białka monoklonalnego
w klasie IgM oraz cholesterolu HDL a stężeniem białka monoklonalnego w klasie IgG i w klasie IgM. U osób z białkiem
monoklonalnym w klasie IgG i w klasie IgM zaobserwowano
ujemne korelacje pomiędzy stężeniami cholesterolu całkowitego i LDL-C a stężeniem immunoglobulin. Oznacza to, że
w miarę wzrostu stężenia immunoglobulin i postępu choroby, stężenie cholesterolu całkowitego i stężenie LDL-C obniża się. Także u pacjentów nieleczonych z białkiem monoklonalnym w klasie IgM wykazano ujemną korelację pomiędzy
stężeniem tego białka a stężeniem apo B. Stąd u osób nieleczonych z makroglobulinemią Waldenströma wzrastającemu stężeniu immunoglobulin towarzyszy spadek stężenia
apo B. Ze względu na oczywistą i stwierdzoną wielokrotnie
bardzo wysoką korelację pomiędzy stężeniem cholesterolu
i apo B (białko nośnikowe frakcji LDL) spadek jej stężenia
jest wynikiem obniżenia cholesterolu głównie frakcji LDL.
Prowadzone badania wieloośrodkowe dotyczyły również korelacji pomiędzy stężeniem cholesterolu całkowitego a wzrostem masy guza. Jako parametry wskazujące na rozrost
guza Musolino i wsp. wykorzystali poziomy LDH, sICAM-1
oraz β2-mikroglobulinę. Nie udało im się wykazać związku
między obniżeniem stężenia cholesterolu całkowitego a powiększeniem masy guza [5].
Większość dostępnych wyników potwierdza fakt, że
w przebiegu szpiczaka mnogiego i makroglobulinemii Waldenströma dochodzi do obniżenia stężenia cholesterolu,
co może wskazywać na stan zaawansowania choroby [8].
W badaniach własnych 32% chorych nieleczonych ma stężenie cholesterolu całkowitego poniżej 130 mg/dl, a wśród
osób leczonych 23%. Największa różnica występuje u osób
z białkiem monoklonalnym w klasie IgM, gdzie spośród osób
nieleczonych aż 33% ma cholesterol poniżej 130 mg/dl,
a tylko 18% osób leczonych. Są jednak doniesienia (głównie
kazuistyczne) wskazujące na wybitną hipercholesterolemię
występującą u pojedynczych chorych na początku choroby,
w trakcie etapu diagnostycznego [6]. Może to być wynikiem
upośledzonego katabolizmu frakcji LDL na drodze receptorowej w wyniku „zablokowania” receptorów przez białko monoklonalne lub tworzone przy jego udziale kompleksy.
Według najnowszych badań lekami wspomagającymi lecze235
Zmiany w profilu lipidowym u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i makroglobulinemią Waldenströma
nie szpiczaka mnogiego i makroglobulinemii Waldenströma
są statyny. Hamując reduktazę HMG-CoA, zmniejszają ilość
powstającego mewalonianu (prekursora cholesterolu) i hamują wzrost oraz przeżycie komórek nowotworowych, znacząco zwiększając ich wrażliwość na leczenie. W tym aspekcie badano przydatność szeregu statyn, a m.in. lowastatyny,
simwastatyny, prawastatyny, ceriwastatyny i atorwastatyny.
Najskuteczniejsze okazały się lowastatyna i simwastatyna
[2, 9]. Wprowadzenie tych leków będzie stanowić kolejny
etap w interpretacji zmian stężeń cholesterolu u tych chorych.
Z danych literaturowych wynika, że obniżone poziomy cholesterolu całkowitego, a szczególnie HDL i LDL oznaczanych metodą bezpośrednią, mogą być fałszywie zaniżone
lub wręcz nieoznaczalne u pacjentów z białkiem monoklonalnym, co jest wynikiem interferencji ze strony tego białka
w zależności od rodzaju stosowanych odczynników [7].
W badaniach własnych wykluczono taką ewentualność
poprzez wykonanie szeregu porównawczych oznaczeń
metodą suchej chemii, która eliminuje przedostawanie się
makrocząsteczek białka do warstwy reakcyjnej. Zgodność
wyników (w zakresie błędu) wyklucza możliwość interferencji w stosowanym układzie odczynnikowym i dalsze oznaczenia były wykonywane tradycyjną metodą enzymatyczną
„mokrej chemii”.
Piśmiennictwo
1. Bobilewicz DM, Kendziorek A. Badania laboratoryjne w różnych
stadiach rozwoju gammapatii monoklonalnych. In Vitro Explorer
– Przegląd medycyny laboratoryjnej 2007; nr 6: 3-8.
236
2. Cafforio P, Dammacco F, Gernone A. Statins activate the mitochondrial pathway of apoptosis in human lymphoblasts and
myeloma cells. Carcinogenesis 2005; 26: 883-891.
3. Clerc G, Dumon MF, Seiwert E. Macroglobulinémie M monoclonale provoquée chez la souris BALB/C incidence sur la cholésterolémie et intérêt. Ann Biol Clin 1986; 44: 384-388.
4. Levy Y, Spira G, Brook G. Plasma cholesterol concentration and
extra lipid band in monoclonal gammopathies. Post Med Journal
1984; 60: 449-453.
5. Musolino C, Calabrò L, Bellomo G. Lipid profile in hematologic neoplasms. Recenti Prog Med. 2002; 93(5): 298-301 (Abstract).
6. Paluszewska M, Bobilewicz D, Gigier A. Przypadek szpiczaka
mnogiego z hiperlipoproteinemią. Nowotwory 1994; 44: 69.
7. Tsai Li-Yu, Tsai Shih-Men, Lee Su-Chen. Falsely low LDL-cholesterol concentrations and artifactual udetectable HDL-cholesterol measured by direct methods in a patient with monoclonal
paraprotein. Clin Chim Acta 2005; 358: 192-195.
8. Yavasoglu I, Tombuloglu M, Kadikoylu G. Cholesterol levels in
patients with multiple myeloma. Ann Hematol 2008; 87: 223228.
9. van de Donk NW, Niels WCJ, Bloem AC. New Treatment Strategies for Multiple Myeloma by Targeting BCL-2 and Mevalonate
Pathway. Current Pharmaceutical Design 2006; 12: 327-340.
Adres Autorów:
Zakład Diagnostyki Laboratoryjnej
Wydział Nauki o Zdrowiu
ul. Banacha 1a
02-097 Warszawa
[email protected]
(Praca wpłynęła do Redakcji: 2009-08-03)
(Praca przekazana do opublikowania: 2009-09-16)