przeszczepianie narządów unaczynionych

Transkrypt

ISSN 0478-3824
WWW.MEDICALPROBLEMS.EU
MedicalPROBLEMS
VOLUME 51, NR 2 / MAY 2015
III KONFERENCJA NAUKOWO-SZKOLENIOWA
PRZESZCZEPIANIE
NARZĄDÓW
UNACZYNIONYCH
Clinical Medicine
Experimental Medicine
Management
Peer-reviewed articles about the
latest developments in medicine,
healthcare, ethics and clinical
leadership, released by the Central
Clinical Hospital of the Ministry of
the Interior in Warsaw.
Academic biomedical research
papers to support clinical practice
and help develop diagnostic
and therapeutic methods and
techniques, released by the Polish
Academy of Sciences.
Public and private sector managers
address today’s challenges and
offer insights into best practice and
how to achieve effective governance
and operational improvements in
the healthcare sector.
CENTRAL CLINICAL HOSPITAL OF THE MINISTRY OF THE INTERIOR, WARSAW
Clinical
KONSENSUS
Medicine
ISGPS
2014
6
KONSENSUS MIĘDZYNARODOWEJ
GRUPY BADAWCZEJ CHIRURGII TRZUSTKI
Marek Durlik
12
LECZENIE INDUKCYJNE PO PRZESZCZEPIENIU NERKI, NERKI I TRZUSTKI
Magdalena Durlik
18
TREATMENT OF 200 LOCALLY ADVANCED (STAGE III) PANCREATIC ADENOCARCINOMA PATIENTS
WITH IRREVERSIBLE ELECTROPORATION: SAFETY AND EFFICACY
Robert CG Martin, David Kwon, Sricharan Chalikonda, Marty Sellars, Eric Kortz, Charles R Scoggins,
Kevin T Watkins, Kelly M McMasters
Witamy wszystkich uczestników konferencji
III Konferencja naukowo-szkoleniowa
Przeszczepianie narządów unaczynionych
14.05.2015 r.
2
VOLUME 51, NR 2
From the
Editor
Editor-in-chief
Marek Durlik, Warsaw
Deputy Editor
Irena Walecka, Warsaw
Editor (English)
Jansson Antmann
Associate Editors
dr hab. n. med. Marek Durlik prof. PAN
Director Central Clinical Hospital
of the Ministry of the Interior, Warsaw
he first human organ transplant was performed by Nobel
Laureate, Dr. Joseph Murray, in 1954. In this world first,
a kidney was transplanted between identical twins. Being
identical, there was no immune rejection of the organ and
the recipient went on to live for another 8 years.
13 years later, Dr. Christiaan Barnard, performed the first human
heart transplant. Technically the operation was a success, however
due to the fact that the anti-rejection drugs had weakened the patient’s
immune system, the recipient died 18 days later from pneumonia.
In 1966 Dr. Richard Lillehei performed the first pancreas transplantation at the University of Minnesota.
These three examples are well documented and frequently cited
in highlighting both the miracle and challenges of human organ transplantation. They also illustrate the scope of discussion at our conference, which will, in part, focus on the complications that can arise from
an otherwise successful procedure.
I have dedicated much of my career to the treatment of pancreatic disease, including its transplantation. In addition to possible rejection, the most common complications immediately after surgery can
include thrombosis and pancreatitis; and further surgery is required
to deal with problems such as bleeding and infection in about 20% of
cases. Therefore the topics to be discussed at this conference hold
a very special significance for me in my work.
I warmly welcome all speakers and attendees, who have joined us
today, and I look forward to an informative and inspiring exchange of
views and knowledge in this fascinating and often ground-breaking
field of medicine, that brings so much hope to so many people, their
families and loved ones.
I would also like to thank our sponsors, without whom this conference would not have been possible. Q
T
Jarosław Buczek
Magdalena Lewandowska
Małgorzata Machaj
Adam J. Sybilski
Editorial board
Piotr Andziak, Warsaw
Maria Barcikowska, Warsaw
Anna Czarnoba, Warsaw
Andrzej Deptała, Warsaw
Paweł Dobrzyński, Warsaw
Marek Durlik, Warsaw
Andrzej M. Fal, Warsaw
Edward Franek, Warsaw
Krzysztof Filczak, Warsaw
Andrzej Gietka, Warsaw
Robert Gil, Warsaw
Stanisław Głuszek, Kielce
Artur Jakimiuk, Warsaw
Bogusław Kostkiewicz, Warsaw
Dariusz Kosior, Warsaw
Ireneusz Kotela, Warsaw
Anna Nasierowska-Gutmajer, Warsaw
Wojciech Rogowski, Warsaw
Lidia Rudnicka, Warsaw
Grażyna Rydzewska, Warsaw
Andrzej Rydzewski, Warsaw
Joanna Sempińska-Szewczyk, Warsaw
Kazimierz Suwalski, Warsaw
Piotr Suwalski, Warsaw
Adam J. Sybilski, Warsaw
Irena Walecka, Warsaw
Jerzy Walecki, Warsaw
Małgorzata Wisłowska, Warsaw
Address
CSK MSW
02-507 Warszawa, 137 Wołoska St.
tel. +48 22 508 12 20; fax +48 22 845 14 68
E-mail: [email protected]
www.medicalproblems.eu
Publisher
Central Clinical Hospital of the Ministry
of the Interior
Mossakowski Medical Research
Centre, Polish Academy of Sciences
VOLUME 51, NR 2
3
Ponad 30 lat
doświadczeń....
Thymoglobuline® 1 jest skuteczna w immunosupresji:
– w zapobieganiu i leczeniu odrzucania przeszczepu2,3
- w zapobieganiu wystąpienia ostrej i przewlekłej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi
po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych u dorosłych4,
- w leczeniu niedokrwistości aplastycznej6.
Referencje:
1. Informacja o leku (ChPL)_ 01.01.2015
2. Civati G., Minetti. E et.al. Low incidence of acute rejection in kidney grafts treated with initial quadruple therapy: Retrospective analysis comparing two ATGs. Transplant Proc 1998; 30:1343-5
3. Brennan D.C., Schnitzler M.A Long-term results of rabbit antithymocyte globulin and basiliximab induction. N Engl J Med 2008; 359:1736-38
4. Russell JA et al. Allogeneic Transplantation for Adult Acute Leukemia in First and Second Remission with a Novel Regimen Incorporating Daily Intravenous Busulfan, Fludarabine, 400 CGY Total-Body
Irradiation, and Thymoglobulin. Biol Blood Marrow Transplant 2007; 13: 814-821
5. Midtvedt K et al. „Individualized T cell monitored administration of ATG versus OKT3 in steroid-resistant kidney graft rejection.” Clinical Transplantation 2003; 17(1), 69-74
6. Gupta V. et al., A third course of anti-thymocyte globulin in aplastic anaemia is only beneficial in previous responders Br J Haem 2005; 129, 110–117
SAPL.THYM.15.04.0146.
- w leczeniu ostrej, sterydoopornej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (GvHD)5,
SAPL.THYM.15.04.0146.
Thymoglobuline 5 mg/ml, 25 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Jedna fiolka z proszkiem zawiera 25 mg immunoglobuliny króliczej przeciw ludzkim tymocytom. Pełny wykaz substancji
pomocniczych: glicyna, sodu chlorek, mannitol. Wskazania do stosowania: Immunosupresja w transplantologii – zapobieganie i leczenie odrzucania przeszczepu. Zapobieganie wystąpieniu ostrej i przewlekłej choroby
przeszczep przeciw gospodarzowi po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych u dorosłych. Leczenie ostrej, sterydoopornej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (GvHD). Leczenie niedokrwistości
aplastycznej. Dawkowanie i sposób podawania: Dawkowanie zależy od wskazania, schematu podawania i jednoczesnego stosowania innych leków immunosupresyjnych. Przedstawione dawkowanie może być
traktowane, jako zalecane. Leczenie można przerwać bez konieczności stopniowego zmniejszania dawki. Immunosupresja w transplantologii: Zapobieganie odrzuceniu przeszczepu: 1,0 do 1,5 mg/kg mc./dobę przez
2 do 9 dni po przeszczepieniu nerki, trzustki lub wątroby, oraz przez 2 do 5 dni po przeszczepieniu serca, co odpowiada dawce sumarycznej od 2,0 do 7,5 mg/kg mc. po przeszczepieniu serca i od 2,0 do 13,5 mg/kg
mc. po przeszczepieniu innych narządów. Leczenie można przerwać bez konieczności stopniowego zmniejszania dawki. Leczenie ostrego odrzucenia:1,5 mg/kg mc./dobę przez 3 do 14 dni, co odpowiada sumarycznej
dawce 4,5 do 21 mg/kg mc. Zapobieganie wystąpieniu ostrej i przewlekłej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi: Przeszczepiając komórki (szpiku kostnego lub macierzyste komórki krwiotwórcze z krwi obwodowej)
od dawcy niezgodnego spokrewnionego lub zgodnego niespokrewnionego u pacjentów dorosłych zaleca się profilaktyczne podanie produktu leczniczego Thymoglobuline 5 mg/ml w dawce 2,5 mg/kg mc./dobę od dnia
–4 do dnia –2 lub dnia –1, co odpowiada sumarycznej dawce 7,5 – 10 mg/kg mc. Niedokrwistość aplastyczna: 2,5 do 3,5 mg/kg mc./dobę przez 5 kolejnych dni, co odpowiada dawce sumarycznej 12,5 do 17,5 mg/kg
mc. Stosowanie tego produktu w leczeniu niedokrwistości aplastycznej nie zostało ustalone na podstawie kontrolowanych badań klinicznych. Leczenie ostrej, sterydoopornej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi:
Dawkowanie powinno być ustalone indywidualnie dla każdego pacjenta. Zazwyczaj jest to od 2 do 5 mg/kg mc./dobę przez 5 dni. Dzieci i młodzież: Aktualne dane przedstawiono, ale brak zaleceń dotyczących
dawkowania. Dostępne dane wskazują że schemat dawkowania stosowany u pacjentów dorosłych nie wymaga modyfikacji w populacji dzieci i młodzieży. Sposób podawania: Immunoglobulina królicza przeciw ludzkim
tymocytom jest zazwyczaj stosowana, jako jeden z leków wchodzących w skład schematu złożonego z kilku produktów immunosupresyjnych. Przed podaniem immunoglobuliny króliczej przeciw ludzkim tymocytom
należy zastosować dobowe dawki leków przeciwgorączkowych, dożylnych kortykosteroidów i (lub) leków przeciwhistaminowych. Immunoglobulinę króliczą przeciw ludzkim tymocytom podaje się w postaci infuzji
dożylnej po rozcieńczeniu w izotonicznym (0,9%) roztworze soli fizjologicznej lub 5% roztworze glukozy. Podaje się w powolnej infuzji do dużej żyły. Szybkość infuzji należy ustawić w taki sposób, aby całkowity czas
infuzji był nie krótszy niż 4 godziny. Ze względu na naturę białkową produktu leczniczego w odtworzonym roztworze i docelowych workach do infuzji mogą powstawać cząstki stałe. Dlatego podczas podawania należy
stosować wbudowany filtr o średnicy porów 0,2 μm i niskiej zdolności wiązania białek. Wykazano, że zastosowanie filtra o średnicy porów 0,2 μm usuwa widoczne cząstki stałe i nie wpływa na istotną utratę białek
lub ich aktywność. Dawkowanie produktu leczniczego Thymoglobuline 5 mg/ml różni się od dawkowania innych produktów zawierających immunoglobulinę przeciw tymocytom, ponieważ różnią się one rodzajem
i stężeniem białka. Lekarz powinien zachować ostrożność i upewnić się, że przepisana dawka produktu jest odpowiednia. Przeciwwskazania: Nadwrażliwość na substancję czynną (białko królicze) lub na którąkolwiek
substancję pomocniczą. Aktywne ostre lub przewlekłe zakażenia, które stanowią bezwzględne przeciwwskazanie do stosowania jakiegokolwiek dodatkowego leczenia immunosupresyjnego. Specjalne ostrzeżenia
i środki ostrożności dotyczące stosowania: Produkt leczniczy Thymoglobuline 5 mg/ml należy podawać w szpitalu pod ścisłym nadzorem lekarza. Produkt leczniczy Thymoglobuline 5 mg/ml musi być podawany
zgodnie z zaleceniami lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu immunosupresyjnym pacjentów otrzymujących przeszczep. Należy uważnie obserwować pacjentów podczas infuzji produktu leczniczego. Należy
szczególnie uważnie obserwować pacjentów pod kątem wystąpienia jakichkolwiek objawów wstrząsu anafilaktycznego. Należy kontynuować ścisłą obserwację pacjenta w trakcie infuzji i przez pewien czas po
zakończeniu infuzji do momentu, gdy stan pacjenta będzie stabilny. Przed podaniem produktu leczniczego Thymoglobuline 5 mg/ml wskazane jest, aby określić, czy pacjent jest uczulony na białko królicze. Personel
medyczny i wyposażenie itp. muszą być łatwo dostępne w pierwszych dniach leczenia w celu umożliwienia zastosowania leczenia doraźnego, gdyby było ono konieczne. Specjalne ostrzeżenia: Reakcje związane
z układem immunologicznym: Po podaniu produktu leczniczego Thymoglobuline 5 mg/ml w rzadkich przypadkach zgłaszano wystąpienie ciężkich reakcji immunologicznych, takich jak reakcja anafilaktyczna lub ciężki
zespół uwalniania cytokin (CRS, ang. Cytokine Release Syndrome). Bardzo rzadko zgłaszano wystąpienie reakcji anafilaktycznej zakończonej zgonem. W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej należy natychmiast
przerwać infuzję i wdrożyć odpowiednie leczenie. Sprzęt umożliwiający leczenie doraźne wstrząsu anafilaktycznego powinien być łatwo dostępny. Decyzja o ponownym podaniu produktu leczniczego Thymoglobuline
5 mg/ml u pacjentów, u których w przeszłości wystąpiła reakcja anafilaktyczna po podaniu tego produktu powinna być dokładnie rozważona. Ciężkie, ostre reakcje związane z infuzją (IAR, ang. Infusion Associated
Reactions) mają związek z zespołem uwalniania cytokin, którego powstawanie przypisywane jest procesowi uwolnienia cytokin przez pobudzone monocyty i limfocyty. W rzadkich przypadkach te zgłaszane reakcje
były związane z poważnymi zdarzeniami sercowo-oddechowymi i (lub) ze zgonem. Zakażenie: Produkt leczniczy Thymoglobuline 5 mg/ml jest zwykle stosowany w skojarzeniu z wieloma lekami immunosupresyjnymi.
Po podaniu tego produktu leczniczego w skojarzeniu z różnymi lekami immunosupresyjnymi zgłaszano przypadki zakażeń (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych i pierwotniakowych), wznowy zakażeń [zwłaszcza
wirusem cytomegalii (ang. CMV)] oraz posocznicy. W rzadkich przypadkach zakażenia te zakończyły się zgonem. Środki ostrożności:Ogólne: Dawkowanie produktu leczniczego Thymoglobuline 5 mg/ml różni się od
dawkowania innych produktów leczniczych zawierających immunoglobuliny przeciw tymocytom (ATG, ang. anti-thymocyte globulin), ponieważ różnią się one rodzajem i stężeniem białka w zależności od użytego źródła
ATG. Dlatego lekarz powinien zachować ostrożność i upewnić się, że przepisana dawka jest odpowiednia dla podawanego produktu ATG. Produkt leczniczy Thymoglobuline 5 mg/ml należy stosować w szpitalu pod
ścisłym nadzorem lekarza. Należy uważnie obserwować pacjentów podczas infuzji i przez pewien czas po zakończeniu infuzji do momentu, gdy stan pacjenta będzie stabilny. Ścisłe przestrzeganie zalecanego
dawkowania i czasu infuzji może zmniejszyć częstość występowania i stopień ciężkości reakcji związanych z infuzją (IAR). Ponadto, zmniejszenie szybkości infuzji może zminimalizować wiele tego typu działań
niepożądanych. Premedykacja z zastosowaniem leków przeciwgorączkowych, kortykosteroidów i (lub) leków przeciwhistaminowych może zmniejszyć zarówno częstość występowania, jak i stopień nasilenia działań
niepożądanych. Zgłaszane przypadki zespołu uwalniania cytokin (CRS) były konsekwencją szybkiej infuzji. W rzadkich przypadkach, ciężki CRS może prowadzić do zgonu. Wpływ na wskaźniki hematologiczne:
Obserwowano przypadki małopłytkowości i (lub) leukopenii (w tym limfopenię i neutropenię), które ustępowały po zmianie dawki. Jeżeli małopłytkowość i (lub) leukopenia nie są objawem choroby podstawowej lub
nie są związane z chorobą, z powodu której podawany jest produkt leczniczy Thymoglobuline 5 mg/ml, sugeruje się następujące zmniejszenie dawki: zmniejszenie dawki musi być brane pod uwagę, jeżeli liczba płytek
krwi wynosi pomiędzy 50 000 a 75 000 komórek/mm3 lub jeżeli liczba białych krwinek wynosi pomiędzy 2000 a 3000 komórek/mm3. Należy rozważyć przerwanie leczenia produktem leczniczym Thymoglobuline
5 mg/ml, jeżeli występuje utrzymująca się i ciężka małopłytkowość (<50 000 komórek/mm3) lub jeśli wystąpi leukopenia (<2000 komórek/mm3). Należy kontrolować liczbę białych krwinek i płytek krwi podczas
leczenia i po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Thymoglobuline 5 mg/ml. Pacjenci z ciężką neutropenią i niedokrwistością aplastyczną wymagają bardzo uważnej obserwacji, odpowiedniej profilaktyki oraz
leczenia gorączki i zakażeń, a w razie potrzeby także transfuzji płytek krwi. Zakażenie: Po podaniu produktu leczniczego Thymoglobuline 5mg/ml w skojarzeniu z wieloma lekami immunosupresyjnymi zgłaszano
zakażenia, nawroty zakażeń (zwłaszcza CMV) oraz posocznicę. Dlatego zaleca się uważne obserwowanie pacjenta oraz stosowanie odpowiedniej profilaktyki zakażeń. Zmiany o charakterze nowotworowym: Stosowanie
leków immunosupresyjnych, w tym produktu leczniczego Thymoglobuline 5 mg/ml, może zwiększać częstość występowania zmian o charakterze nowotworowym, chłoniaków lub zaburzeń limfoproliferacyjnych (które
mogą być zależne od wirusa). Te działania niepożądane mogą czasem prowadzić do zgonu. Ryzyko przeniesienia czynników zakaźnych: W procesie wytwarzania produktu leczniczego Thymoglobuline 5 mg/ml
wykorzystuje się składniki ludzkiej krwi (traktowane formaldehydem czerwone krwinki), jak również tymocyty. Standardowe działania mające na celu zapobieganie zakażeniom spowodowanym stosowaniem produktów
leczniczych przygotowanych z wykorzystaniem składników ludzkiej krwi obejmują wybór dawców, badania przesiewowe poszczególnych dawców pod kątem określonych markerów zakażenia oraz wdrożenie skutecznych
działań w procesie wytwarzania, które pozwalają na inaktywację i (lub) usunięcie wirusów. Pomimo to, podczas podawania produktów leczniczych przygotowanych z wykorzystaniem składników ludzkiej krwi, nie
można całkowicie wykluczyć możliwości przeniesienia czynników zakaźnych. Dotyczy to również nieznanych lub dopiero poznawanych wirusów i innych patogenów. Działania podjęte dla produktu leczniczego
Thymoglobuline 5 mg/ml uważane są za skuteczne wobec wirusów otoczkowych, takich jak: HIV, HBV i HCV oraz wobec wirusów bezotoczkowych takich jak: HAV i parwowirus B19. Zaleca się, aby za każdym razem,
gdy podaje się produkt leczniczy Thymoglobuline 5 mg/ml pacjentowi, zarejestrować jego imię i nazwisko oraz numer serii produktu w celu umożliwienia powiązania pacjenta z daną serią produktu. Specjalne zalecania
dotyczące infuzji produktu leczniczego Thymoglobuline 5 mg/ml: Podobnie, jak w przypadku każdej infuzji mogą wystąpić reakcje w miejscu podania, takie jak ból, obrzęk i rumień. Zalecaną drogą podania produktu
leczniczego Thymoglobuline 5 mg/ml jest infuzja do żyły o dużym przepływie, jakkolwiek możliwe jest również podanie do żyły obwodowej. W przypadku podawania produktu leczniczego Thymoglobuline 5 mg/ml do
żyły obwodowej, jednoczesne stosowanie heparyny i hydrokortyzonu w roztworze infuzyjnym 0,9% chlorku sodu może zminimalizować potencjalne ryzyko zakrzepowego zapalenia żył powierzchownych oraz zakrzepicy
żył głębokich. Zaobserwowano, że skojarzenie produktu leczniczego Thymoglobuline 5 mg/ml z heparyną i hydrokortyzonem w roztworze infuzyjnym glukozy powoduje wytrącanie się osadu i dlatego nie jest zalecane.
Szczepienia: Nie badano bezpieczeństwa stosowania atenuowanych żywych szczepionek po leczeniu produktem leczniczym Thymoglobuline 5 mg/ml. Dlatego nie zaleca się stosowania tych szczepionek u pacjentów,
którzy byli niedawno leczeni produktem leczniczym Thymoglobuline 5 mg/ml. Działania niepożądane: Zdarzenia niepożądane zaobserwowane podczas francuskiego wieloośrodkowego badania po wprowadzeniu
produktu leczniczego do obrotu: Od czerwca 1997 do marca 1998 roku, 18 francuskich ośrodków transplantacyjnych uczestniczyło we francuskim wieloośrodkowym badaniu po wprowadzeniu produktu leczniczego
do obrotu (badanie 00PTF0). W tym prospektywnym, prowadzonym w jednej grupie, obserwacyjnym badaniu kohortowym uczestniczyło łącznie 240 pacjentów. Wszyscy pacjenci otrzymywali produkt leczniczy
Thymoglobuline 5 mg/ml jako profilaktykę ostrego odrzucenia przeszczepu nerki. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania przedstawione w tabeli reprezentują wszystkie zdarzenia niepożądane zgłoszone w trakcie
badania, niezależnie od związku ze stosowaniem produktu leczniczego Thymoglobuline 5 mg/ml. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Bardzo często (≥1/10): limfopenia, neutropenia, małopłytkowość; Zaburzenia
żołądka i jelit: Często (≥1/100 do <1/10): biegunka, zaburzenia połykania, nudności, wymioty; Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Bardzo często: gorączka; Często: dreszcze; Zaburzenia układu immunologicznego:
Często: choroba posurowicza; Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Bardzo często: zakażenia; Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Często: ból mięśni; Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym
torbiele i polipy): Często: zmiany o charakterze nowotworowym; Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Często: duszność; Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Często: świąd, wysypka;
Zaburzenia naczyniowe: Często: niedociśnienie tętnicze. Poniższe niepożądane pochodzą z badania po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, ich rzeczywista częstość występowania nie jest znana: Reakcje
związane z infuzją i zaburzenia układu immunologicznego: Po podaniu produktu leczniczego Thymoglobuline 5 mg/ml mogą wystąpić reakcje związane z infuzją (IAR), nawet po podaniu pierwszej lub drugiej dawki.
W przebiegu klinicznym IAR mogą wystąpić następujące objawy przedmiotowe i podmiotowe: gorączka, dreszcze, duszność, nudności i (lub) wymioty, biegunka, niedociśnienie lub nadciśnienie tętnicze, złe samopoczucie,
wysypka, pokrzywka i (lub) bóle głowy a także zaburzenia połykania. Reakcje IAR po zastosowaniu produktu leczniczego Thymoglobuline 5 mg/ml są zazwyczaj łagodne i przemijające oraz można im zapobiec poprzez
zmniejszenie szybkości infuzji i (lub) podanie odpowiednich produktów leczniczych. Podczas stosowania produktu leczniczego Thymoglobuline 5 mg/ml zgłaszano także przemijające i odwracalne zwiększenie aktywności
aminotransferaz bez jednoczesnych przedmiotowych lub podmiotowych objawów klinicznych. Obserwowano ciężkie, a w bardzo rzadkich przypadkach zakończone zgonem, reakcje anafilaktyczne. Przypadki śmiertelne
dotyczyły pacjentów, którzy nie otrzymali adrenaliny podczas tego zdarzenia. Obserwowano również reakcje IAR będące skutkiem zespołu uwalniania cytokin (CRS). Rzadko zgłaszano ciężkie i potencjalnie zagrażające
życiu przypadki CRS. Przypadki zespołu uwalniania cytokin, zgłaszane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, były związane z zaburzeniami sercowo-oddechowymi [w tym niedociśnienie, zespół ostrej
niewydolności oddechowej (ARDS), obrzęk płuc, zawał mięśnia sercowego, tachykardia i (lub) zgon]. Choroba posurowicza: Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano działania niepożądane, takie
jak: gorączka, wysypka, pokrzywka, ból stawów i (lub) ból mięśni, które wskazywały na możliwość wystąpienia choroby posurowiczej. Choroba posurowicza zazwyczaj występuje pomiędzy 5 a 15 dniem po rozpoczęciu
leczenia produktem leczniczym Thymoglobuline 5 mg/ml. Objawy mają zazwyczaj charakter samoograniczający lub szybko ustępują po zastosowaniu kortykosteroidów. Zdarzenia niepożądane wywołane immunosupresją:
Po podaniu produktu leczniczego Thymoglobuline 5 mg/ml w skojarzeniu z wieloma lekami immunosupresyjnymi obserwowano zakażenia, nawroty zakażeń, gorączkę neutropeniczną i posocznicę. W rzadkich
przypadkach zakażenia te prowadziły do zgonu. Obserwowano również zmiany o charakterze nowotworowym, w tym między innymi zaburzenia limfoproliferacyjne (LPD) i inne chłoniaki (które mogą być zależne od
wirusa), a także guzy lite. Powyższe zdarzenia niepożądane czasami prowadziły do zgonu. Te zdarzenia niepożądane były zawsze związane ze skojarzonym użyciem wielu leków immunosupresyjnych. Zgłaszano
również działania niepożądane w miejscu podania takie jak ból, obrzęk i rumień. Po jednoczesnym podaniu do żyły obwodowej produktu leczniczego Thymoglobuline 5 mg/ml, heparyny i hydrokortyzonu w roztworze
infuzyjnym 0,9% chlorku sodu można zredukować ryzyko zakrzepowego zapalenia żył powierzchniowych oraz zakrzepicy żył głębokich. W czasie podawania i po podaniu króliczej immunoglobuliny przeciw ludzkim
tymocytom odnotowano działania niepożądane takie jak neutropenia i małopłytkowość związane z obecnością przeciwciał indukujących reakcje krzyżowe. Reakcje te mogą być szczególnie nasilone w czasie dwóch
pierwszych dni leczenia i po jego zakończeniu. Ich mechanizm jest związany z obecnością przeciwciał powodujących reakcje krzyżowe z neutrofilami i płytkami. Kontrolowanie liczby leukocytów i płytek pozwala na
zmniejszenie nasilenia i częstości wystąpienia tych reakcji. Dzieci i młodzież: Aktualnie dostępne dane są ograniczone. Dostępne informacje wskazują, że profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Thymoglobuline
5 mg/ml w populacji dzieci i młodzieży nie różni się zasadniczo od obserwowanego u pacjentów dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych: Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu
istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu
medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: [email protected]
Opracowano na podstawie Charakterystyki Produktu Leczniczego z datą 01/2015. Lz – produkt leczniczy stosowany w lecznictwie zamkniętym.
Podmiot odpowiedzialny: Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, NL-1411 DD Naarden, Holandia. Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu wydane przez Ministra Zdrowia nr: R/0312.
Informacji w Polsce udziela: Sanofi-Aventis Sp. z o.o., ul. Bonifraterska 17, 00-203 Warszawa, tel. (22) 2800000.
Clinical
Medicine
KONSENSUS MIĘDZYNARODOWEJ GRUPY
BADAWCZEJ CHIRURGII TRZUSTKI
MAREK DURLIK¹,²
1 Instytut Medycyny Doświadczalnej
i Klinicznej im. M. Mossakowskiego
PAN,
Zespół Kliniczno Badawczy Chirurgii
Transplantacyjnej,
ul. Pawińskiego 5,
02-106 Warszawa
2 Centralny Szpital Kliniczny MSW,
Klinika Chirurgii Gastroenterologicznej
i Transplantologii,
ul. Wołoska 137,
02-507 Warszawa
RAK TRZUSTKI POZOSTAJE JEDNYM Z NIEWIELU
NOWOTWORÓW, KTÓRYCH ŚMIERTELNOŚĆ ROŚNIE
W OSTATNICH LATACH. DZIEJE SIĘ TAK, POMIMO
POSTĘPÓW W TECHNIKACH CHIRURGICZNYCH ORAZ
CHEMIOTERAPII.
uzy granicznie resekcyjne (BRC – borderline
resectable pancreatic cancer) zostały wyodrębnione jako grupa guzów, w których zabieg
operacyjny wykonywany w ośrodkach referencyjnych może przynieść korzyść pacjentowi. Jednak kryteria resekcyjności nie zostały powszechnie
przyjęte. Chemioterapia neoadjuwantowa stosowana przez
niektóre kliniki również nie stanowi obecnie powszechnie
przyjętych standardów w leczeniu. Kontrowersje budzi także
kwestia kwalifikacji pacjentów do zabiegu operacyjnego bez
wcześniejszego potwierdzenia histologicznego nowotworu.
Zakres limfadenektomii przy operacji raka trzustki też jest
przedmiotem sporu pomiędzy chirurgami.
Wreszcie definicja radykalizmu chirurgicznego (operacje
R0, R1) oraz potrzeba ujednolicenia protokołu badawczego
marginesów pooperacyjnych stały się tematem spotkania
grupy chirurgów z wiodących ośrodków europejskich oraz
amerykańskich (International Study Group of Pancreatic
Surgery). W 2013 roku, na spotkaniu w Weronie (32-24.04.
2013 r.) znaleźli się między innymi: William Traverso, Keth
Lillemoe, Markus Büchler, Charles Leo, Helmut Frez.
Efektem spotkania był konsensus, który został opublikowany w 2014 roku w Surgery (Surgery 2014; 155(6):977988, Surgery 2014; 156(1):1-14, Surgery 2014;156(3):591600).
G
Granicznie resekcyjny rak trzustki (BRPC)
• do grupy BRT zaliczamy te guzy, które nie naciekają:
– dgałęzień tętnicy krezkowej górnej,
– podziału tętnicy wątrobowej właściwej na prawą
i lewą tętnicę wątrobową,
6
VOLUME 51, NR 2
• resekcyjność guza należy określić na podstawie wielorzędowej tomografii jamy brzusznej i miednicy z koniecznością wykonania rekonstrukcji naczyniowych,
• leczenie operacyjne nie później niż 4 tygodnie od
wykonanej tomografii.
Leczenie neoadjuwantowe
• naciekanie naczyń żylnych nie stanowi niekorzystnego
czynnika prognostycznego,
• badania retrospektywne dowodzą barku wpływu chemioterapii neoadjuwantowej na przeżycia odległe
w przypadku guzów naciekających naczynia żylne,
• brak skutecznego protokołu leczenia neoadjuwantowego poprawiającego wyniki postępowania chirurgicznego – terapia przedoperacyjna nie jest zalecana.
Leczenie zaawansowanego raka trzustki
• leczenie operacyjne obejmujące resekcje naczyń żylnych (żyła wrotna, żyła krezkowa górna) jest postępowaniem zalecanym w przypadku naciekania ww. naczyń,
• tego typu leczenie wskazane jest tylko u pacjentów,
u których możliwe jest osiągnięcie radykalności zabiegu,
• zaleca się wykonywanie tych operacji jedynie w ośrodkach z dużym doświadczeniem w leczeniu raka trzustki w zespołach wielospecjalistycznych – doświadczenie z zakresu chirurgii naczyniowej,
Nowa kwalifikacja resekcji naczyń żylnych wg ISGPS
• TYP 1. Częściowe wycięcie ściany żyły z bezpośrednim zeszyciem ściany naczynia,
ISGPS 2014
KONSENSUS
CHARLES YEO
KEVIN CONLON
MARCUS BÜHLER
ARTURO
FERNÁNDEZ-CRUZ
L. WILLIAM TRAVERSO
RICHARD CHARNEY
HELMUT FRIESS
JAKOB IZBICKI
CLAUDIO BASSI
JOHN NEOPTOLEMOS
DIRK GOUMA
• TYP 2. Częściowe wycięcie ściany żyły z zaopatrzeniem ubytku przy pomocy łaty,
• TYP 3. Wycięcie całego segmentu naczynia z pierwotnym zespoleniem koniec do końca,
• TYP 4. Wycięcie całego segmentu naczynia z rekonstrukcją przy użyciu wstawki naczyniowej.
Guzy naciekające na tętnice
• u pacjentów z podejrzeniem naciekania naczyń tętniczych w badaniach obrazowych zalecane jest wykonanie laparotomii zwiadowczej celem oceny rzeczywistego zasięgu guza,
• w razie stwierdzenia naciekania naczyń tętniczych paliatywna chemioterapia jest standardowym sposobem
postępowania,
• brak dowodów na korzyści odniesione z neoadjuwantowej terapii, rozważyć należy leczenie neoadjuwantowe w ramach programów klinicznych,
• po leczeniu neoadjuwantowym, w przypadku braku
progresji choroby należy wykonać laparotomię w celu
ponownej oceny resekcyjności guza,
• resekcje naczyń tętniczych obarczone są dużym ryzykiem powikłań okołooperacyjnych oraz zgonu,
• resekcje naczyń tętniczych nie są zalecane jako rutynowe postępowanie,
• tego typu zabiegi rozważyć należy tylko u wyselekcjonowanej grupy pacjentów, w ośrodkach o najwyższej
referencyjności.
VOLUME 51, NR 2
7
Zakres limfadenektomii
Rycina 1. NACIEK RAKA NA ŻYŁĘ KREZKOWĄ GÓRNĄ
• badania retrospektywne nie dowodzą poprawy przeżycia u pacjentów podanych rozszerzonej limfadenektomii,
• u pacjentów poddanych rozszerzonej limfadenektomii
zaobserwowano niepożadane skutki uboczne takie jak
przewlekła biegunka i związana z tym utrata masy ciała,
• w przypadku pankreatoduodenektomii z powodu raka
trzustki rozszerzona limfadenektomia nie jest zalecana,
• wycięcie węzłów chłonnych zlokalizowanych wokół
pnia trzewnego zalecane jedynie w przypadku guzów
zlokalizowanych w obrębie trzonu trzustki,
• w przypadku dystalnej resekcji trzustki z powodu nowotworu złośliwego jednoczasowe usunięcie śledziony jest wskazane celem zapewnienia odpowiedniego marginesu wycięcia guza oraz węzłów chłonnych
wnęki śledziony.
Rozszerzona pankreatektomia w miejscowo
zaawansowanym raku trzustki
Rycina 2. WYCIĘTY FRAGMENT ŻYŁY WROTNEJ WRAZ
Z NACIEKIEM NOWOTWOROWYM
• rozszerzona pankreatektomia obejmuje resekcje dodatkowych narządów lub struktur naczyniowych objętych naciekiem npl,
• miejscowo zaawansowany guz trzustki należy uznać
za resekcyjny
• w przypadku gdy możliwe jest osiągnięcie makroskopowo ujemnych marginesów, z zapewnieniem odpowiedniej perfuzji przez pozostałe narządy w przypadku
resekcji i rekonstrukcji naczyniowych,
• badania dowodzą, że przeżycia odległe u pacjentów poddanych rozszerzonym resekcjom trzustki są
podobne do czasu przeżycia pacjentów poddanych
standardowej pankreatektomii,
• zabiegi te są zalecane w gdy możliwe jest osiągnięcie
resekcji R0 lub R1,
• czasy przeżyć u pacjentów po rozszerzonych resekcjach są dłuższe w porównaniu z przeżyciami pacjentów u których wykonano jedynie zespolenia omijające
lub poddanych paliatywnej chemio lub radiochemioterapii,
• rozszerzone resekcje trzustki związane są z wyższym
odsetkiem powikłań okołooperacyjnych,
• śmiertelność w tej grupie chorych (z wyłączeniem
grupy pacjentów poddanych resekcjom naczyń tętniczych) jest podobna do pacjentów po standardowych
resekcjach.
Przedoperacyjna biopsja guza trzustki
• w przypadku obecności resekcyjnego guza litego podejrzanego o ewentualne złośliwienie (lub raka) nie
trzeba wykonywać biopsji trzustki i potwierdzać jego
charakteru,
• w przypadku zmian o granicznej resekcyjności (borderline) należy wykonać biopsję aby ewentualnie zastosować chemioterapię neoadiuwantową przed resekcją,
• biopsja jest zalecana w przypadku podejrzenia zapalenia autoimmunologicznego i jeśli nie wykaże komórek
nowotworowych wskazany jest krótki kurs steroidoterapii i ewentualne ponowne rozważenie resekcji. Q
8
VOLUME 51, NR 2
Clinical
Medicine
Piśmiennictwo
1. Asbun HJ, Conlon K, Fernandez-Cruz L, Friess H,
Shrikhande SV, Adham M, Bassi C, Bockhorn M,
Büchler M, Charnley RM, Dervenis C, Fingerhutt A,
Gouma DJ, Hartwig W, Imrie C, Izbicki JR, Lillemoe
KD, Milicevic M, Montorsi M, Neoptolemos JP, Sandberg AA, Sarr M, Vollmer C, Yeo CJ, Traverso LW.; International Study Group of Pancreatic Surgery. When
to perform a pancreatoduodenectomy in the absence
of positive histology? A consensus statement by the
International Study Group of Pancreatic Surgery. Surgery. 2014;155(5):887-92.
2. Bockhorn M, Uzunoglu FG, Adham M, Imrie C, Milicevic M, Sandberg AA, Asbun HJ, Bassi C, Büchler
M, Charnley RM, Conlon K, Cruz LF, Dervenis C,
Fingerhutt A, Friess H, Gouma DJ, Hartwig W, Lillemoe KD, Montorsi M, Neoptolemos JP, Shrikhande SV, Takaori K, Traverso W, Vashist YK, Vollmer
C, Yeo CJ, Izbicki JR; International Study Group of
Pancreatic Surgery. Borderline resectable pancreatic
cancer: a consensus statement by the International
Study Group of Pancreatic Surgery (ISGPS). Surgery.
2014;155(6):977-88.
3. Tol JA, Gouma DJ, Bassi C, Dervenis C, Montorsi M,
Adham M, Andrén-Sandberg A, Asbun HJ, Bockhorn
M, Büchler MW, Conlon KC, Fernández-Cruz L, Fingerhut A, Friess H, Hartwig W, Izbicki JR, Lillemoe
KD, Milicevic MN, Neoptolemos JP, Shrikhande SV,
Vollmer CM, Yeo CJ, Charnley RM; International Study Group on Pancreatic Surgery. Definition of a standard lymphadenectomy in surgery for pancreatic
ductal adenocarcinoma: a consensus statement by
the International Study Group on Pancreatic Surgery
(ISGPS). Surgery. 2014;156(3):591-600.
4. Hartwig W, Vollmer CM, Fingerhut A, Yeo CJ, Neoptolemos JP, Adham M, Andrén-Sandberg A, Asbun
HJ, Bassi C, Bockhorn M, Charnley R, Conlon KC,
Dervenis C, Fernandez-Cruz L, Friess H, Gouma DJ,
Imrie CW, Lillemoe KD, Milićević MN, Montorsi M,
Shrikhande SV, Vashist YK, Izbicki JR, Büchler MW;
International Study Group on Pancreatic Surgery.
Extended pancreatectomy in pancreatic ductal adenocarcinoma: definition and consensus of the International Study Group for Pancreatic Surgery (ISGPS).
Surgery. 2014;156(1):1-14.
VOLUME 51, NR 2
9
Dla pacjenta intensywnej terapii z inwazyjnym zakażeniem grzybiczym…
wybór
właściwej terapii
jest decydujący
Dowody. Doświadcznie. Pewność.
MSD Polska Sp. z o.o., Ul. Chłodna 51, 00-867 Warszawa
09-2015-AINF-1131117-0000 wyd.09.2014
Nazwa produktu leczniczego i nazwa powszechnie stosowana:
CANCIDAS 50 mg proszek do przygotowania koncentratu do
sporzÈdzania roztworu do infuzji, kaspofungina (w postaci octanu) Skïad jakoĂciowy i iloĂciowy w odniesieniu do substancji
czynnych oraz tych substancji pomocniczych, które majÈ istotne
znaczenie dla wïaĂciwego stosowania produktu leczniczego: Kaĝda ğolka zawiera 50 mg kaspofunginy (w postaci octanu). Substancje pomocnicze o znanym dziaïaniu: Kaĝda ğolka 50 mg zawiera 35,7 mg sacharozy. Peïny wykaz substancji pomocniczych,
patrz punkt 6.1 Charakterystyki Produktu Leczniczego (ChPL).
PostaÊ farmaceutyczna: Proszek do przygotowania koncentratu
do sporzÈdzania roztworu do infuzji. Przed rozpuszczeniem produkt ma postaÊ biaïego lub prawie biaïego, spoistego proszku.
Wskazanie lub wskazania terapeutyczne do stosowania: • Leczenie inwazyjnej kandydozy u pacjentów dorosïych lub dzieci i mïodzieĝy. •Leczenie inwazyjnej aspergilozy u pacjentów dorosïych
lub dzieci i mïodzieĝy, u których wystÚpuje opornoĂÊ na terapiÚ
lub nietolerancja terapii amfoterycynÈ B, preparatami lipidowymi
amfoterycyny B i (lub) itrakonazolem. Brakiem odpowiedzi na terapiÚ jest progresja zakaĝenia lub brak poprawy klinicznej po co
najmniej 7 dniach wïaĂciwego leczenia przeciwgrzybiczego w
dawkach terapeutycznych. • Leczenie empiryczne przy podejrzeniu zakaĝenia grzybiczego (jak zakaĝenia grzybami z rodzaju
Candida lub Aspergillus) u pacjentów dorosïych lub dzieci i mïodzieĝy z gorÈczkÈ i neutropeniÈ. Dawkowanie i sposób podawania: DecyzjÚ o rozpoczÚciu leczenia kaspofunginÈ powinien podjÈÊ lekarz doĂwiadczony w leczeniu inwazyjnych zakaĝeñ grzybiczych. Dawkowanie DoroĂli W pierwszej dobie leczenia naleĝy
podaÊ pojedynczÈ dawkÚ nasycajÈcÈ 70 mg, nastÚpnie stosuje
siÚ dawkÚ 50 mg na dobÚ. U pacjentów o masie ciaïa przekraczajÈcej 80 kg, po podaniu pojedynczej dawki nasycajÈcej 70 mg,
zalecane jest dalsze stosowanie leku w dawce 70 mg na dobÚ
(patrz punkt 5.2 ChPL). Nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku w zaleĝnoĂci od pïci czy rasy pacjenta (patrz punkt 5.2
ChPL). Dzieci i mïodzieĝ (w wieku od 12 miesiÚcy do 17 lat) U
dzieci i mïodzieĝy (w wieku 12 miesiÚcy do 17 lat) wielkoĂÊ dawki naleĝy wyliczyÊ na podstawie pola powierzchni ciaïa pacjenta
(patrz Instrukcja stosowania u dzieci i mïodzieĝy, wzór Mostellera
). We wszystkich wskazaniach do stosowania, w dniu 1. naleĝy
podaÊ jednorazowÈ dawkÚ nasycajÈcÈ 70 mg/m2 pc. (nie przekraczaÊ dawki wynoszÈcej 70 mg), a nastÚpnie 50 mg/m2 pc. na
dobÚ (nie przekraczaÊ dawki wynoszÈcej 70 mg na dobÚ). JeĂli
dawka wynoszÈca 50 mg/m2 pc. na dobÚ jest dobrze tolerowana,
ale nie zapewnia zadowalajÈcej odpowiedzi klinicznej, moĝna jÈ
zwiÚkszyÊ do 70 mg/m2 pc. na dobÚ (nie przekraczaÊ dawki wynoszÈcej 70 mg na dobÚ). Nie przeprowadzono wystarczajÈcych
badañ klinicznych dotyczÈcych bezpieczeñstwa stosowania i
skutecznoĂci kaspofunginy z udziaïem noworodków i niemowlÈt
poniĝej 12. miesiÈca ĝycia. Zaleca siÚ zachowanie Ărodków
ostroĝnoĂci podczas leczenia tej grupy wiekowej. Ograniczone
dane sugerujÈ, ĝe podawanie kaspofunginy w dawce 25 mg/m2
pc. na dobÚ noworodkom i niemowlÚtom (poniĝej 3. miesiÈca
ĝycia) i w dawce 50 mg/m2 pc. na dobÚ maïym dzieciom (w
wieku 3 do 11 miesiÚcy) moĝe byÊ brane pod uwagÚ (patrz punkt
5.2 ChPL). Czas trwania leczenia Czas trwania leczenia empirycznego naleĝy okreĂliÊ na podstawie reakcji klinicznej u danego pacjenta. Leczenie naleĝy kontynuowaÊ przez co najmniej 72 godziny po ustÈpieniu neutropenii (ANCt500). Pacjenci ze zdiagnozowanym zakaĝeniem grzybiczym powinni byÊ leczeni przez co
najmniej 14 dni i leczenie naleĝy kontynuowaÊ przez co najmniej
7 dni po ustÈpieniu zarówno neutropenii, jak i objawów klinicznych. Czas trwania leczenia inwazyjnej kandydozy naleĝy okreĂliÊ
na podstawie reakcji klinicznej i mikrobiologicznej u danego pacjenta. Po uzyskaniu poprawy objawów podmiotowych i przedmiotowych w przebiegu inwazyjnej kandydozy oraz ujemnych
wyników posiewów, moĝna rozwaĝyÊ zmianÚ na doustne leczenie
przeciwgrzybicze. Na ogóï leczenie przeciwgrzybicze naleĝy kontynuowaÊ przez co najmniej 14 dni po ostatnim dodatnim wyniku
posiewu. Czas trwania leczenia inwazyjnej aspergilozy naleĝy
ustalaÊ indywidualnie w zaleĝnoĂci od stopnia nasilenia choroby
zasadniczej, ustÚpowania immunosupresji oraz od odpowiedzi
klinicznej. Na ogóï leczenie powinno byÊ kontynuowane przez co
najmniej 7 dni po ustÈpieniu objawów. IloĂÊ informacji dotyczÈcych bezpieczeñstwa leczenia trwajÈcego dïuĝej niĝ 4 tygodnie
jest ograniczona. DostÚpne dane wskazujÈ jednak na to, ĝe kaspofungina stosowana przez dïuĝszy czas (do 162 dni u dorosïych oraz do 87 dni u dzieci i mïodzieĝy) jest dobrze tolerowana.
Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszïym wieku U
pacjentów w podeszïym wieku (65 lat i starszych) pole powierzchni pod krzywÈ zmian stÚĝeñ leku we krwi w czasie (AUC)
jest wiÚksze o okoïo 30%; jednak zazwyczaj nie jest konieczne
dostosowywanie dawki leku. DoĂwiadczenie w leczeniu kaspofunginÈ pacjentów w wieku powyĝej 65 lat jest ograniczone
(patrz punkt 5.2 ChPL). Zaburzenia czynnoĂci nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki leku w zaleĝnoĂci od wystÚpujÈcych
zaburzeñ czynnoĂci nerek (patrz punkt 5.2 ChPL). Zaburzenia
czynnoĂci wÈtroby U pacjentów dorosïych z ïagodnymi zaburzeniami czynnoĂci wÈtroby (5 do 6 punktów wg Childa i Pugha) nie
jest konieczne dostosowanie dawki. U pacjentów dorosïych z
umiarkowanymi zaburzeniami czynnoĂci wÈtroby (7 do 9 punktów wg Childa i Pugha), w oparciu o dane farmakokinetyczne,
zalecane jest stosowanie kaspofunginy w dawce 35 mg na dobÚ.
W pierwszej dobie leczenia naleĝy podaÊ pojedynczÈ dawkÚ nasycajÈcÈ 70 mg. Nie ma doĂwiadczenia klinicznego dotyczÈcego
stosowania leku u pacjentów dorosïych z ciÚĝkimi zaburzeniami
czynnoĂci wÈtroby (wiÚcej niĝ 9 punktów wg Childa i Pugha) oraz
u dzieci i mïodzieĝy z zaburzeniami czynnoĂci wÈtroby dowolnego
stopnia (patrz punkt 4.4 ChPL). Jednoczesne stosowanie z induktorami enzymów metabolicznych Ograniczone dane wskazujÈ, ĝe
naleĝy rozwaĝyÊ zwiÚkszenie dobowej dawki kaspofunginy do 70
mg, po podaniu dawki nasycajÈcej 70 mg, gdy stosuje siÚ kaspofunginÚ u pacjentów dorosïych równoczeĂnie z niektórymi induktorami enzymów metabolizujÈcych leki (patrz punkt 4.5
ChPL). W przypadku stosowania kaspofunginy u dzieci i mïodzieĝy (w wieku 12 miesiÚcy do 17 lat) jednoczeĂnie z tymi samymi
induktorami enzymów metabolicznych (patrz punkt 4.5 ChPL),
naleĝy rozwaĝyÊ podanie dawki wynoszÈcej 70 mg/m2 pc. na
dobÚ (nie przekraczaÊ dawki rzeczywistej wynoszÈcej 70 mg na
dobÚ). Sposób podawania Po rozpuszczeniu produktu i rozcieñczeniu koncentratu, roztwór naleĝy podawaÊ w powolnym wlewie
doĝylnym trwajÈcym okoïo 1 godziny. Wskazówki dotyczÈce
sposobu przygotowania produktu do podania znajdujÈ siÚ w
punkcie 6.6 ChPL. Produkt dostÚpny jest w ğolkach po 70 mg i 50
mg. KaspofunginÚ naleĝy podawaÊ we wlewie doĝylnym raz na
dobÚ. Przeciwwskazania: NadwraĝliwoĂÊ na substancjÚ czynnÈ
lub na którÈkolwiek substancjÚ pomocniczÈ wymienionÈ w punkcie 6.1 ChPL. Specjalne ostrzeĝenia i Ărodki ostroĝnoĂci dotyczÈce stosowania: Podczas podawania kaspofunginy odnotowano
wystÈpienie anağlaksji. W przypadku wystÈpienia anağlaksji, naleĝy przerwaÊ podawanie kaspofunginy i zastosowaÊ odpowiednie
leczenie. Zgïaszano reakcje niepoĝÈdane, prawdopodobnie wywoïane przez histaminÚ, w tym wysypkÚ, obrzÚk twarzy, obrzÚk
naczynioruchowy, ĂwiÈd, uczucie gorÈca lub skurcz oskrzeli. W
razie wystÈpienia takich reakcji, moĝe byÊ konieczne przerwanie
podawania kaspofunginy i (lub) zastosowanie odpowiedniego leczenia. Ograniczone dane wskazujÈ na to, ĝe kaspofungina nie
dziaïa na mniej rozpowszechnione droĝdĝaki inne niĝ z rodzaju
Candida oraz pleĂnie inne niĝ z rodzaju Aspergillus. SkutecznoĂÊ
kaspofunginy przeciwko tym patogenom nie zostaïa okreĂlona.
Jednoczesne stosowanie kaspofunginy i cyklosporyny oceniano
na zdrowych dorosïych ochotnikach i pacjentach dorosïych. U
niektórych zdrowych dorosïych ochotników, którym podawano
cyklosporynÚ w dwóch dawkach 3 mg/kg mc. ïÈcznie z kaspofunginÈ, obserwowano przejĂciowe zwiÚkszenie aktywnoĂci
aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) do wartoĂci mniejszej lub równej trzykrotnej
górnej granicy wartoĂci uznanych za prawidïowe, które ustÚpowaïo po przerwaniu leczenia. Nie obserwowano powaĝnych zaburzeñ czynnoĂci wÈtroby w retrospektywnym badaniu 40 pacjentów leczonych kaspofunginÈ po wprowadzeniu jej do obrotu i
cyklosporynÈ przez okres od 1 do 290 dni (mediana 17,5 dnia).
Dane te sugerujÈ, ĝe kaspofungina moĝe byÊ stosowana u pacjentów otrzymujÈcych cyklosporynÚ, gdy potencjalne korzyĂci
przewyĝszajÈ potencjalne ryzyko. Podczas jednoczesnego stosowania kaspofunginy i cyklosporyny naleĝy rozwaĝyÊ Ăcisïe monitorowanie aktywnoĂci enzymów wÈtrobowych. U pacjentów dorosïych z ïagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynnoĂci
wÈtroby stwierdzono zwiÚkszenie AUC kaspofunginy odpowiednio o okoïo 20% i 75%. Zalecane jest zmniejszenie dawki do 35
mg na dobÚ u pacjentów dorosïych z umiarkowanymi zaburzeniami czynnoĂci wÈtroby. Nie ma doĂwiadczenia klinicznego dotyczÈcego stosowania leku u pacjentów dorosïych z ciÚĝkimi zaburzeniami czynnoĂci wÈtroby lub u dzieci i mïodzieĝy z zaburzeniami czynnoĂci wÈtroby dowolnego stopnia. Moĝna spodziewaÊ siÚ
wiÚkszej ekspozycji na lek u pacjentów z ciÚĝkimi zaburzeniami
czynnoĂci wÈtroby (w porównaniu z umiarkowanÈ) i dlatego naleĝy zachowaÊ ostroĝnoĂÊ stosujÈc kaspofunginÚ w tej grupie
chorych (patrz punkty 4.2 i 5.2 ChPL). Ten produkt leczniczy zawiera sacharozÚ. Pacjenci z rzadkimi zaburzeniami dziedzicznymi
zwiÈzanymi z nietolerancjÈ fruktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmowaÊ tego produktu leczniczego
(patrz punkt 2 ChPL). Dziaïania niepoĝÈdane: Zgïaszano wystÚpowanie reakcji nadwraĝliwoĂci (anağlaksja i dziaïania niepoĝÈdane
prawdopodobnie spowodowane przez histaminÚ) (patrz punkt 4.4
ChPL). U pacjentów z inwazyjnÈ postaciÈ aspergilozy zgïaszano
takĝe wystÚpowanie obrzÚku pïuc, zespoïu ostrej niewydolnoĂci
oddechowej dorosïych (ARDS) oraz nacieków widocznych w
badaniach radiologicznych. Pacjenci doroĂli W badaniach klinicznych 1865 pacjentów dorosïych przyjmowaïo kaspofunginÚ w
dawce pojedynczej lub w dawkach wielokrotnych: 564 pacjentów
z gorÈczkÈ i neutropeniÈ (badanie dotyczÈce leczenia empirycznego), 382 pacjentów z inwazyjnÈ kandydozÈ, 228 pacjentów z inwazyjnÈ aspergilozÈ oraz 297 pacjentów ze zlokalizowanym zakaĝeniem wywoïanym przez Candida oraz 394 pacjentów wïÈczonych do badañ klinicznych I fazy. Do badania dotyczÈcego leczenia empirycznego wïÈczono pacjentów, którzy otrzymywali chemioterapiÚ z powodu nowotworu zïoĂliwego lub zostali poddani
przeszczepowi komórek macierzystych ukïadu krwiotwórczego
(w tym 39 pacjentów po przeszczepach allogenicznych). W badaniach z udziaïem pacjentów z potwierdzonym zakaĝeniem Candida, u wiÚkszoĂci pacjentów z zakaĝeniami inwazyjnymi Candida
wystÚpowaïy ciÚĝkie choroby zasadnicze (np. nowotwór krwi lub
inny nowotwór zïoĂliwy, niedawno przebyty duĝy zabieg chirurgiczny, zakaĝenie HIV), wymagajÈce jednoczesnego stosowania
wielu leków. U pacjentów z zakaĝeniem Aspergillus, uczestniczÈcych w badaniach nieporównawczych, czÚsto wystÚpowaïy
ciÚĝkie, predysponujÈce do zakaĝenia sytuacje medyczne (np.
przeszczepy szpiku kostnego lub przeszczepy obwodowych komórek macierzystych, nowotwór krwi, guzy lite lub przeszczepy
narzÈdu), wymagajÈce jednoczesnego stosowania wielu leków.
We wszystkich grupach pacjentów czÚsto obserwowanÈ reakcjÈ
niepoĝÈdanÈ byïo zapalenie ĝyïy w miejscu podania leku. Do innych reakcji miejscowych naleĝaïy: rumieñ, ból lub wraĝliwoĂÊ na
dotyk, ĂwiÈd, wydzielina i uczucie pieczenia. Zaburzenia kliniczne
oraz laboratoryjne zgïaszane u wszystkich dorosïych osób leczonych kaspofunginÈ (ïÈcznie 1 780) byïy na ogóï ïagodne i rzadko
wymagaïy przerwania leczenia. Zgïaszano wystÚpowanie nastÚpujÈcych dziaïañ niepoĝÈdanych: [Bardzo czÚsto (>1/10), CzÚsto
(>1/100 do <1/10), Niezbyt czÚsto (>1/1000 do <1/100)]
Zaburzenia krwi i ukïadu chïonnego: CzÚsto: zmniejszenie stÚĝenia hemoglobiny, zmniejszenie hematokrytu, zmniejszenie liczby
biaïych krwinek Niezbyt czÚsto: niedokrwistoĂÊ, trombocytopenia, koagulopatia, leukopenia, zwiÚkszenie liczby eozynoğlów,
zmniejszenie liczby pïytek krwi, zwiÚkszenie liczby pïytek krwi,
zmniejszenie liczby limfocytów, zwiÚkszenie liczby biaïych krwinek, zmniejszenie liczby granulocytów obojÚtnochïonnych Zaburzenia metabolizmu i odĝywiania: CzÚsto: hipokaliemia Niezbyt
czÚsto: przeciÈĝenie pïynami, niedobór magnezu we krwi, jadïowstrÚt, zaburzenie równowagi elektrolitowej, hiperglikemia, hipokalcemia, kwasica metaboliczna Zaburzenia psychiczne: Nie-
zbyt czÚsto: niepokój, dezorientacja, bezsennoĂÊ Zaburzenia
ukïadu nerwowego: CzÚsto: ból gïowy Niezbyt czÚsto: zawroty
gïowy, zaburzenie smaku, parestezje, sennoĂÊ, drĝenie, niedoczulica Zaburzenia oka: Niezbyt czÚsto: zaĝóïcenie oczu, niewyraěne
widzenie, obrzÚk powiek, nadmierne ïzawienie Zaburzenia serca:
Niezbyt czÚsto: palpitacje, tachykardia, arytmia, migotanie przedsionków, zastoinowa niewydolnoĂÊ serca Zaburzenia naczyniowe: CzÚsto: zapalenie ĝyï Niezbyt czÚsto: zakrzepowe zapalenie
ĝyï, zaczerwienienie twarzy, uderzenia gorÈca, nadciĂnienie, niedociĂnienie Zaburzenia ukïadu oddechowego, klatki piersiowej i
Ăródpiersia: CzÚsto: dusznoĂci Niezbyt czÚsto: nieĝyt nosa, ból
gardïa i krtani, szybkie oddychanie, skurcz oskrzeli, kaszel, nocna
dusznoĂÊ napadowa, niedotlenienie narzÈdów i tkanek, szmery
oddechowe, ĂwiszczÈcy oddech Zaburzenia ĝoïÈdka i jelit: CzÚsto:
nudnoĂci, biegunka, wymioty Niezbyt czÚsto: ból brzucha, ból w
górnej czÚĂci brzucha, suchoĂÊ w jamie ustnej, niestrawnoĂÊ,
dyskomfort w ĝoïÈdku, rozdÚcie brzucha, puchlina brzuszna, zaparcie, utrudnienie poïykania, wzdÚcia Zaburzenia wÈtroby i dróg
ĝóïciowych: CzÚsto: zwiÚkszenie aktywnoĂci enzymów wÈtrobowych (aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginianowej, fosfatazy zasadowej we krwi, bilirubiny zwiÈzanej, bilirubiny we krwi) Niezbyt czÚsto: zastój ĝóïci, powiÚkszenie wÈtroby, hiperbilirubinemia, ĝóïtaczka, zaburzenie czynnoĂci wÈtroby,
toksyczne dziaïanie na wÈtrobÚ, zaburzenie dotyczÈce wÈtroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: CzÚsto: wysypka, ĂwiÈd,
rumieñ, nadmierne pocenie siÚ Niezbyt czÚsto: rumieñ wielopostaciowy, wysypka plamkowa, wysypka plamisto-grudkowa,
wysypka ĂwiÈdowa, pokrzywka, alergiczne zapalenie skóry,
ĂwiÈd uogólniony, wysypka rumieniowata, wysypka uogólniona,
wysypka odropodobna, zmiana skórna Zaburzenia miÚĂniowo-szkieletowe, tkanki ïÈcznej i koĂci: CzÚsto: ból stawów Niezbyt
czÚsto: ból pleców, ból koñczyn, ból koĂci, osïabienie miÚĂni, ból
miÚĂni Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Niezbyt czÚsto: niewydolnoĂÊ nerek, ostra niewydolnoĂÊ nerek Zaburzenia ogólne i
stany w miejscu podania: CzÚsto: gorÈczka, dreszcze, ĂwiÈd w
miejscu wlewu Niezbyt czÚsto: ból, ból w miejscu cewnikowania,
zmÚczenie, uczucie zimna, uczucie gorÈca, rumieñ w miejscu
wlewu, stwardnienie w miejscu wlewu, ból w miejscu wlewu,
obrzmienie w miejscu wlewu, zapalenie ĝyï w miejscu wstrzykniÚcia, obrzÚk obwodowy, tkliwoĂÊ, dyskomfort w klatce piersiowej,
ból w klatce piersiowej, obrzÚk twarzy, uczucie zmiany temperatury ciaïa, stwardnienie, wynaczynienie w miejscu wlewu, podraĝnienie w miejscu wlewu, zapalenie ĝyï w miejscu wlewu, wysypka
w miejscu wlewu, pokrzywka w miejscu wlewu, rumieñ w miejscu wstrzykniÚcia, obrzÚk w miejscu wstrzykniÚcia, ból w miejscu wstrzykniÚcia, obrzmienie w miejscu wstrzykniÚcia, zïe samopoczucie, obrzÚk Badania diagnostyczne: CzÚsto: zmniejszenie stÚĝenia potasu we krwi, zmniejszenie stÚĝenia albumin Niezbyt czÚsto: zwiÚkszenie stÚĝenia kreatyniny we krwi, obecnoĂÊ
krwinek czerwonych w moczu, zmniejszenie stÚĝenia caïkowitego
biaïka, obecnoĂÊ biaïka w moczu, wydïuĝenie czasu protrombinowego, skrócenie czasu protrombinowego, zmniejszenie stÚĝenia
sodu we krwi, zwiÚkszenie stÚĝenia sodu we krwi, zmniejszenie
stÚĝenia wapnia we krwi, zwiÚkszenie stÚĝenia wapnia we krwi,
zmniejszenie stÚĝenia chlorków we krwi, zwiÚkszenie stÚĝenia
glukozy we krwi, zmniejszenie stÚĝenia magnezu we krwi, zmniejszenie stÚĝenia fosforu we krwi, zwiÚkszenie stÚĝenia fosforu we
krwi, zwiÚkszenie stÚĝenia mocznika we krwi, zwiÚkszenie stÚĝenia gamma glutamylotransferazy we krwi, wydïuĝenie czasu czÚĂciowej tromboplastyny po aktywacji, zmniejszenie stÚĝenia wodorowÚglanów we krwi, zwiÚkszenie stÚĝenia chlorków we krwi,
zwiÚkszenie stÚĝenia potasu we krwi, zwiÚkszenie ciĂnienia krwi,
zmniejszenie stÚĝenia kwasu moczowego we krwi, obecnoĂÊ
krwi w moczu, nieprawidïowe odgïosy oddechowe, zmniejszenie
stÚĝenia dwutlenku wÚgla, zwiÚkszenie stÚĝenia leków immunosupresyjnych, zwiÚkszenie MiÚdzynarodowego Wspóïczynnika
Znormalizowanego, waïeczki moczowe, obecnoĂÊ biaïych krwinek w moczu oraz zwiÚkszenie pH moczu. Przeprowadzono równieĝ ocenÚ kaspofunginy w dawce 150 mg/dobÚ (przez okres do
51 dni) u 100 dorosïych pacjentów (patrz punkt 5.1 ChPL). W
badaniu porównano dawkÚ 50 mg/dobÚ kaspofunginy (po podaniu nasycajÈcej dawki 70 mg w dniu 1) z dawkÈ 150 mg/dobÚ w
leczeniu inwazyjnej kandydozy. W tej grupie pacjentów bezpieczeñstwo stosowania kaspofunginy w duĝych dawkach ogólnie
byïo podobne, jak u pacjentów otrzymujÈcych 50 mg kaspofunginy na dobÚ. Odsetki pacjentów, u których wystÈpiïy ciÚĝkie reakcje niepoĝÈdane zwiÈzane z przyjmowanym lekiem lub reakcje
niepoĝÈdane zwiÈzane z przyjmowanym lekiem, w wyniku których leczenie kaspofunginÈ zostaïo przerwane, byïy porównywalne w obu grupach leczenia. Dzieci i mïodzieĝ Dane z 5 badañ klinicznych przeprowadzonych z udziaïem 171 dzieci i mïodzieĝy
wskazujÈ, ĝe wystÚpowanie klinicznych zdarzeñ niepoĝÈdanych u
dzieci i mïodzieĝy (26,3%; 95% CI od 19,9 do 33,6) nie jest odnotowywane czÚĂciej niĝ u dorosïych przyjmujÈcych kaspofunginÚ
(43,1%; 95%CI od 40,0 do 46,2). Prawdopodobnie jednak u
dzieci i mïodzieĝy proğl dziaïañ niepoĝÈdanych jest inny niĝ u dorosïych. NajczÚĂciej zgïaszanymi klinicznymi zdarzeniami niepoĝÈdanymi zwiÈzanymi z przyjmowaniem kaspofunginy u dzieci i
mïodzieĝy byïy: gorÈczka (11,7%), wysypka (4,7%) oraz ból gïowy (2,9%). Zgïaszano wystÚpowanie nastÚpujÈcych dziaïañ niepoĝÈdanych: [Bardzo czÚsto (t1/10), czÚsto (t1/100 do <1/10)]
Zaburzenia krwi i ukïadu chïonnego: CzÚsto: zwiÚkszenie liczby
eozynoğlów Zaburzenia ukïadu nerwowego: CzÚsto: bóle gïowy
Zaburzenia serca: CzÚsto: tachykardia Zaburzenia naczyniowe:
CzÚsto: uderzenia gorÈca, niedociĂnienie tÚtnicze Zaburzenia wÈtroby i dróg ĝóïciowych: CzÚsto: zwiÚkszenie aktywnoĂci enzymów wÈtrobowych (AspAT, AlAT) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: CzÚsto: wysypka, ĂwiÈd Zaburzenia ogólne i stany w
miejscu podania: Bardzo czÚsto: gorÈczka CzÚsto: dreszcze, ból
w miejscu cewnikowania Badania diagnostyczne: CzÚsto: zmniejszenie stÚĝenia potasu, hipomagnezemia, zwiÚkszenie stÚĝenia
glukozy, zmniejszenie stÚĝenia fosforu lub zwiÚkszenie stÚĝenia
fosforu. Dziaïania niepoĝÈdane zgïaszane po wprowadzeniu leku
do obrotu: Po wprowadzeniu leku do sprzedaĝy zgïaszano wystÚpowanie nastÚpujÈcych dziaïañ niepoĝÈdanych: Zaburzenia wÈ-
troby i dróg ĝóïciowych: Zaburzenia czynnoĂci wÈtroby Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: ObrzÚk miejscowy i obrzÚk
obwodowy Badania diagnostyczne: Hiperkalcemia Interakcje z
innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji: Badania in
vitro wykazaïy, ĝe kaspofungina nie jest inhibitorem ĝadnego enzymu ukïadu cytochromu P450 (CYP). W badaniach klinicznych
kaspofungina nie indukowaïa metabolizmu innych substancji poprzez CYP3A4. Kaspofungina nie jest substratem glikoproteiny P i
wykazuje sïabe powinowactwo do enzymów cytochromu P450.
Niemniej jednak badania farmakologiczne i kliniczne wykazaïy, ĝe
zachodzÈ interakcje kaspofunginy z innymi lekami (patrz niĝej). W
dwóch badaniach klinicznych, przeprowadzonych z udziaïem
zdrowych dorosïych osób cyklosporyna A (w dawce 4 mg/kg mc.
lub w dwóch dawkach po 3 mg/kg mc. w odstÚpie 12 godzin)
zwiÚkszaïa AUC kaspofunginy o okoïo 35%. ZwiÚkszenie AUC
byïo prawdopodobnie spowodowane zmniejszonym wychwytem
kaspofunginy przez wÈtrobÚ. Kaspofungina nie powodowaïa
zwiÚkszenia stÚĝenia cyklosporyny w osoczu. Podczas jednoczesnego stosowania kaspofunginy i cyklosporyny zaobserwowano
przejĂciowe zwiÚkszenie aktywnoĂci AlAT i AspAT do wartoĂci
mniejszych lub równych trzykrotnej wartoĂci górnej granicy zakresu wartoĂci uznanych za prawidïowe, które ustÚpowaïo po
odstawieniu leków. Nie obserwowano powaĝnych zaburzeñ czynnoĂci wÈtroby w retrospektywnym badaniu 40 pacjentów leczonych kaspofunginÈ po wprowadzeniu jej do obrotu i cyklosporynÈ
przez okres 1 do 290 dni (mediana 17,5 dnia), (patrz punkt 4.4
ChPL). Podczas jednoczesnego podawania tych dwóch leków
naleĝy rozwaĝyÊ monitorowanie aktywnoĂci enzymów wÈtrobowych. Kaspofungina zmniejszaïa minimalne stÚĝenie takrolimusu
u zdrowych dorosïych ochotników o 26%. U pacjentów przyjmujÈcych oba leki konieczne jest standardowe monitorowanie stÚĝeñ
takrolimusu we krwi oraz odpowiednie dostosowanie jego dawek.
Badania kliniczne z udziaïem zdrowych dorosïych ochotników
wykazaïy, ĝe farmakokinetyka kaspofunginy nie ulega zmianie w
stopniu istotnym klinicznie podczas stosowania itrakonazolu, amfoterycyny B, mykofenolanu, nelğnawiru lub takrolimusu. Kaspofungina nie miaïa wpïywu na farmakokinetykÚ amfoterycyny
B, itrakonazolu, ryfampicyny lub mykofenolanu mofetylu. Wprawdzie dostÚpna jest ograniczona liczba danych dotyczÈcych bezpieczeñstwa jednoczesnego stosowania tych leków, jednak wydaje siÚ, ĝe nie jest konieczne zachowywanie szczególnych Ărodków ostroĝnoĂci podczas jednoczesnego stosowania kaspofunginy z amfoterycynÈ B, itrakonazolem, nelğnawirem lub mykofenolanem mofetylu. Ryfampicyna powodowaïa zwiÚkszenie AUC kaspofunginy o 60% oraz zwiÚkszenie jej stÚĝenia minimalnego o
170% u zdrowych dorosïych ochotników, w pierwszym dniu jednoczesnego podawania obu leków. Przy wielokrotnym podawaniu
obu leków minimalne stÚĝenia kaspofunginy stopniowo zmniejszaïy siÚ. Po dwóch tygodniach jednoczesnego podawania ryfampicyna miaïa ograniczony wpïyw na AUC kaspofunginy, której
stÚĝenia minimalne byïy jednak o 30% mniejsze niĝ u pacjentów
dorosïych przyjmujÈcych samÈ kaspofunginÚ. Mechanizm interakcji prawdopodobnie polega na poczÈtkowym hamowaniu, a
nastÚpnie indukcji biaïek transportowych. Podobnego efektu moĝna spodziewaÊ siÚ podczas stosowania innych leków indukujÈcych enzymy metabolizujÈce. Ograniczona liczba danych z badañ
farmakokinetyki populacyjnej wskazuje, ĝe podczas jednoczesnego stosowania kaspofunginy z takimi lekami, jak: efawirenz, newirapina, ryfampicyna, deksametazon, fenytoina lub karbamazepina moĝe wystÈpiÊ zmniejszenie AUC kaspofunginy. Podczas
jednoczesnego podawania induktorów enzymów metabolizujÈcych, u osób dorosïych naleĝy rozwaĝyÊ zwiÚkszenie dawki dobowej kaspofunginy do 70 mg, po zastosowaniu zwykïej dawki
nasycajÈcej 70 mg (patrz punkt 4.2 ChPL). Wszystkie opisane
powyĝej badania interakcji z innymi lekami u pacjentów dorosïych
przeprowadzono dla kaspofunginy w dawkach 50 i 70 mg/dobÚ.
Nie przeprowadzono oğcjalnych badañ dotyczÈcych interakcji
kaspofunginy w wyĝszych dawkach z innymi produktami leczniczymi. Wyniki uzyskane w analizach regresji danych farmakokinetycznych wskazujÈ, ĝe u dzieci i mïodzieĝy stosowanie kaspofunginy jednoczeĂnie z deksametazonem moĝe spowodowaÊ znaczÈce klinicznie zmniejszenie wartoĂci minimalnego stÚĝenia kaspofunginy. Moĝe to oznaczaÊ, ĝe zastosowanie induktorów enzymów u dzieci i mïodzieĝy bÚdzie wiÈzaÊ siÚ ze zmniejszeniem
stÚĝeñ kaspofunginy, podobnie jak u osób dorosïych. W przypadku stosowania kaspofunginy u dzieci i mïodzieĝy (w wieku 12
miesiÚcy do 17 lat) jednoczeĂnie z induktorami klirensu leków,
takimi jak ryfampicyna, efawirenz, newirapina, fenytoina, deksametazon czy karbamazepina, naleĝy rozwaĝyÊ podanie dawki leku
70 mg/m2 pc. na dobÚ (nie przekraczaÊ dawki wynoszÈcej 70 mg
na dobÚ). Wpïyw na pïodnoĂÊ, ciÈĝÚ i laktacjÚ: CiÈĝa Brak jest
danych dotyczÈcych stosowania kaspofunginy u kobiet w ciÈĝy
lub istniejÈce dane sÈ ograniczone. Kaspofunginy nie naleĝy stosowaÊ u kobiet w ciÈĝy, o ile nie jest to bezwzglÚdnie konieczne.
W badaniach na zwierzÚtach wykazano szkodliwy wpïyw na potomstwo (toksycznoĂÊ rozwojowa) (patrz punkt 5.3 ChPL). W
badaniach na zwierzÚtach wykazano, ĝe kaspofungina przenika
przez barierÚ ïoĝyskowÈ. Karmienie piersiÈ Nie wiadomo, czy kaspofungina przenika do pokarmu kobiecego. Na podstawie dostÚpnych danych dotyczÈcych farmakodynamiki i (lub) toksykologii produktu wykazano, ĝe kaspofungina przenika do mleka u
zwierzÈt. Kobiety przyjmujÈce kaspofunginÚ nie powinny karmiÊ
piersiÈ. PïodnoĂÊ W badaniach przeprowadzonych na samcach i
samicach szczurów nie stwierdzono ĝadnego wpïywu kaspofunginy na pïodnoĂÊ zwierzÈt (patrz punkt 5.3 ChPL). Brak danych
klinicznych umoĝliwiajÈcych ocenÚ wpïywu kaspofunginy na
pïodnoĂÊ. Podmiot odpowiedzialny: Merck Sharp & Dohme Ltd.,
Hertford Road, Hodesdon, Hertfordshire EN11 9BU, Wielka Brytania Numer pozwolenia na dopuszczenie do obrotu i nazwa organu, który je wydaï: EU/1/01/196/001 wydany DecyzjÈ Komisji
Europejskiej. Kategoria dostÚpnoĂci: Produkt leczniczy wydawany
na podstawie zastrzeĝonej recepty. Data ostatniej aktualizacji
ChPL: 2013.04.25 Przed przepisaniem tego produktu leczniczego
naleĝy zapoznaÊ siÚ z treĂciÈ peïnej Charakterystyki Produktu
Leczniczego.
Clinical
MANAGEMENT
Medicine
LECZENIE INDUKCYJNE PO PRZESZCZEPIENIU
NERKI, NERKI I TRZUSTKI
MAGDALENA DURLIK
Klinika Medycyny Transplantacyjnej
i Nefrologii, Instytut Transplantologii
im. Prof. Tadeusza Orłowskiego,
Warszawski Uniwersytet Medyczny
Aders do korespondecji:
Magdalena Durlik
e-mail: [email protected]
Streszczenie
Praca przeglądowa. Omówiono rodzaje leczenia indukcyjnego po przeszczepieniu nerki, wybór leku w zależności od występowania czynników ryzyka
u biorcy, przed wszystkim ryzyka immunologicznego. Przedstawiono zasady
dawkowania dostępnych w Polsce przeciwciał poliklonalnych (thymoglobulina, ATG Fresenius) i monoklonalnych (bazyliksymab) oraz monitorowanie terapii. Przedstawiono ostatnie doniesienia literaturowe dotyczące skuteczności przeciwciał poliklonalnych, próby redukcji dawki, zastosowanie w reterapii
i retransplantacji, a także skuteczności w hamowaniu produkcji przeciwciał
przeciwko antygenom zgodności tkankowej dawcy (DSA) i zmniejszaniu częstości występowania odrzucania przeszczepu zależnego od przeciwciał.
Słowa kluczowe:
przeszczep nerki, leczenie immunosupresyjne, leczenie indukcyjne, przeciwciała poliklonalne, przeciwciała monoklonalne, proces odrzucania przeszczepu
o przeszczepieniu nerki lub nerki i trzustki
u biorców narządów stosowane jest leczenie
immunosupresyjne w celu zapobiegania procesowi odrzucania. Obejmuje ono skojarzenie
najczęściej trzech leków o równym mechanizmie działania, takich jak inhibitor kalcyneuryny, lek antyproliferacyjny (kwas mykofenolowy lub inhibitor kinazy
mTOR) oraz glikokortykosteroidy. Wybór konkretnego
schematu leczenia immunosupresyjnego zależy od doświadczenia ośrodka i indywidualnych wskazań/przeciwwskazań pacjenta. W każdym przypadku do schematu
immunosupresji podstawowej można dołączyć leczenie
indukcyjne, uwzględniając indywidualny profil zagrożeń
i korzyści biorcy nerki, zwłaszcza ryzyko immunologiczne.
Leczenie indukcyjne wskazane jest u chorych większego ryzyka immunologicznego (kolejne przeszczepienie,
miano PRA >50%, duża niezgodność antygenów HLA),
u chorych, u których przeszczepia się trzustkę z nerką
oraz u biorców nerki od żywego dawcy. Podanie indukcji przeciwciałami zmniejsza częstość epizodów ostrego
odrzucania podczas stosowania każdej kombinacji leków
immunosupresyjnych. Przeciwciało monoklonalne anty-CD25: bazyliksymab stosowane jest wyłącznie w immunosupresji indukcyjnej. Przeciwciało monoklonalne anty-CD25 jest stosowane zwykle u chorych umiarkowanego
ryzyka immunologicznego lub w planowanym wczesnym
odstawianiu GS albo redukcji CNI, u biorców nerki od żywych dawców. Przeciwciała poliklonalne są używane zarówno w leczeniu epizodów steroidoopornego ostrego
odrzucania jak i w indukcji u chorych wysokiego ryzyka
immunologicznego (PRA>50%) oraz w protokołach z planowanym bardzo szybkim odstawieniem niestosowaniem
GS (Rycina 1). W USA leczenie indukcyjne otrzymuje około 80% biorców nerki (w tym 60% thymoglobulinę, a 20%
anty-ILR2). W Polsce odsetek ten wykazuje tendencję
wzrostową (ok. 50%) [1].
Leczenie indukcyjne wskazane jest u chorych wysokiego ryzyka immunologicznego, przy PRA>50% prefe-
P
12 VOLUME 51, NR 2
rowane są leki powodujące deplecję limfocytów. Indukcja
zalecana jest także u chorych umiarkowanego ryzyka
immunologicznego (preferowane anty-CD25). W wytycznych KDIGO 2009 eksperci zalecają stosowanie indukcji
anty-IL2R również u chorych niskiego ryzyka immunologicznego w celu bezpiecznej minimalizacji immunosupresji (odstawienia GS, redukcja dawek CNI) [2]. Leczenie
indukcyjne zmniejsza także ryzyko wystąpienia procesu
ostrego odrzucania przeszczepu. Stosowanie leczenia
indukcyjnego wykazuje duże różnice pomiędzy krajami
i ośrodkami transplantacyjnymi. Podkreśla się, że decyzja
o zastosowaniu indukcji i jej rodzaju powinna być indywidualizowana w oparci o profil zagrożeń i korzyści biorcy
przeszczepu. Leczenie indukcyjne deplecyjne związane
jest z większą częstością powikłań (leukopenia, infekcje,
nowotwory), nie ma także przekonywujących dowodów
korzystnego wpływu na przeżycie przeszczepu nerkowego
w odległej obserwacji [3]. W badaniach randomizowanych
bazyliksymab vs placebo stwierdzono istotnie mniejszą
częstość procesu ostrego odrzucania w pierwszym roku
po transplantacji nerki przy zastosowaniu indukcji, nie
obserwowano jednak różnic w przeżywalności pacjenta
i przeszczepu. Badanie randomizowane bazyliksymab vs
rATG u chorych umiarkowanego i podwyższonego ryzyka
wykazało istotnie mniejszą częstość procesu ostrego odrzucania po 12 miesiącach w grupie leczonej rATG, efekt
ten utrzymywał się po 5 latach obserwacji, natomiast przeżycia pacjentów i przeszczepów po 5 latach były porównywalne pomiędzy grupami [4, 5]. Według danych opublikowanych w 2010 przez Terasakiego na podstawie rejestru
UNOS obejmującego 112 902 biorców nerki (2003-2009),
wśród których 84% otrzymywało leczenie indukcyjne, uzyskano istotnie lepsze 3-miesięczne (PS 99% vs 95%, GS
97% vs 91%), roczne (PS 97% vs 93%, GS 93% 87%)
i pięcioletnie (PS 86% vs 83%, GS 74% vs 69%) przeżycie pacjenta i przeszczepu w grupie otrzymujących indukcję w porównaniu z nie otrzymującymi. Najlepsze 5-cio
letnie przeżycie przeszczepu nerki zanotowano w grupie
Bez indukcji
Surowica
antytymocytarna
Bzyliksymab
NISKIE RYZYKO
WYSOKIE RYZYKO
0 niezgodności HLA
Żywy dawca
Rasa kaukaska
Niskie PRA
Nieobecność DSA
Zgodność grup krwi
Natychmiastowe podjęcie funkcji
Krótki CIT
Pierwsze przeszczepienie
Rośnie wraz z niezgodnością HLA
Młody biorca i starszy dawca
Afro-Amerykanie
Wysokie PRA
Obecność DSA
Niezgodność grup krwi
DGF
Długi CIT
Retransplantacja
Rycina 1. WYBÓR LECZENIA INDUKCYJNEGO W ZALEŻNOŚCI OD CZYNNIKÓW RYZYKA
otrzymującej alemtuzumab lub rATG. Istotne zmniejszenie ryzyka utraty przeszczepu nerki obserwowano przy
zastosowaniu indukcji: alemtuzumab+GS, alemtuzumab,
rATG+GS, rATG, Bazyliksymab+GS. Nie obserwowano
istotności statystycznej w grupie indukcji samym bazyliksymabem i samymi GS. Jest to jednak wynik badania
obserwacyjnego bez informacji o wskazaniach do leczenia
indukcyjnego u obserwowanych chorych [6]. Wyniki opublikowanych prac w 2014 wskazują, że u umiarkowanie
uczulonych biorców nerki indukcja Thymoglobuliną w porównaniu z bazyliksymabem jest związana z zmniejszeniem występowania dnDSA i ostrego odrzucania zależnego od przeciwciał po transplantacji.
Przeciwciała poliklonlane (Thymoglobulin, ATG-Fresenius S) są uzyskiwane w wyniku immunizacji królików.
W przypadku thymoglobuliny są to tymocyty, natomiast
w przypadku immunoglobuliny anty-tymocytarnej firmy Fresenius (ATG-Fresenius S) do immunizacji stosowana jest
linia ludzkich limfocytów T. Uzyskiwane immunoglobuliny
są następnie oczyszczane. Mechanizm działania immunosupresyjnego i immunomodulacyjnego przeciwciał poliklonalnych jest wielokierunkowy:
• Deplecja limfocytów T we krwi i obwodowej tkance
chłonnej w mechanizmie:
– Liza zależna od dopełniacza
– Liza zależna od przeciwciał
– ADCC
– Opsonizacja i fagocytoza
– Aktywacja limfocytów T i apoptoza
• Modulacja ekspresji molekuł adhezyjnych i receptorów dla chemokin- wpływ na interakcję śródbłonki-leukocyty
• Indukcja apoptozy limfocytów B
• Indukcja Treg CD4+CD25+Foxp3+ - właściwości
tolerogenie
• Wpływ na funkcję komórek NK i komórek
dendrytycznych
Przeciwciała antylimfocytarne po raz pierwszy zastosował Starzl w 1967, Thymoglobulina została zarejestrowana
we Francji 1984. Thymoglobulina jest preparatem dożylnym
o działaniu natychmiastowym, okres jej półtrwania wynosi
2-3 dni. Po 2 miesiącach królicza IgG wykrywana u 80%
leczonych, 40% pacjentów wytwarza przeciwciała, w większości w ciągu pierwszych 15 dni. Stąd nie podaje się tego
leku dłużej niż 14 dni, dyskusyjne są także reterapie. Większość objawów ubocznych związana jest z podawaniem
obcogatunkowego białka, stąd często obserwowane są
dreszcze, gorączka, bóle stawów. Choroba posurowicza
występuje rzadko ze względu na jednoczasowe podawanie innych leków immunosupresyjnych i zapobieganie
wytwarzaniu przeciwciał antyidiotypowych. Podawanie
przeciwciał poliklonalnych zwiększa też istotnie częstość
występowania infekcji oportunistycznych. Obok leukopenii
często obserwuje się niedokrwistość i trombocytopenię [7].
Bazyliksymab jest chimerycznym ludzko-mysim, monoklonalnym przeciwciałem skierowanym przeciwko łańcuchowi α receptora dla interleukiny-2 (cząsteczka CD25).
Ulega ona ekspresji na aktywowanych limfocytach T. Wynikiem wiązania się przeciwciała z receptorem jest hamowanie odpowiedzi immunologicznej zależnej od IL-2. Lek
wykazuje się niską immunogennością, nie indukuje powstawania anty-mysich przeciwciał, nie indukuje zespołu
uwalniania cytokin. Dwie dawki bazyliksymabu podane
w dniu 0 i 4 dobie blokują receptor dla IL-2 przez 30-45 dni.
Nie obserwuje się istotnych objawów ubocznych związanych z podawaniem tego preparatu [8].
Dawkowanie i metody podawania indukcji
z wykorzystaniem przeciwciał poliklonalnych
Przeciwciała poliklonalne dostępne w Polsce to Thymoglobulin (Sanofi) lub ATG- Fresenius S. Wraz z indukcją
podaje się jeden z inhibitorów kalcyneuryny w skojarzeniu z pochodnymi kwasu mykofenolowego oraz steroidy.
Zamiast pochodnych kwasu mykofenolowego rzadziej stosuje się inhibitory mTOR.
VOLUME 51, NR 2 13
Globulina antytymocytarna + Takrolimus/Cyklosporyna A +
MMF/MPS + GS
Rozpoczęcie podawania preparatu globuliny przed
rewaskularyzacją zapewnia lepszą profilaktykę przeciw
uszkodzeniu niedokrwienno-reperfuzyjnemu i ostremu odrzucaniu niż podawanie jej po zabiegu. Wlew dożylny globuliny w roztworze 0,9% NaCl rozpocząć 2 godziny przed
rewaskularyzacją i kontynuować w czasie znieczulenia.
Szybkość wlewu dożylnego w ciągu pierwszej godziny nie
powinna przekroczyć 1/6 całej dawki początkowej, po znieczuleniu wlew należy tak uregulować aby jeszcze trwał podczas rewaskularyzacji.
Thymoglobulin
Przed rozpoczęciem podawania Thymoglobulin zaleca
się zastosowanie premedykacji.
Na godzinę przed rozpoczęciem podawania Thymoglobulin należy podać:
– dożylnie dzienną dawkę kortykosteroidów, optymalnie
250mg-500mg, ale nie mniej niż 2mg/kg metylprednizolonu,
– dożylnie dzienną dawkę leku/ów przeciwhistaminowego/ych (anty H1).
Nie obowiązuje zalecana poprzednio próba uczuleniowa (ani w postaci dożylnej ani śródskórnej). Minimalny czas
podawania dziennej dawki Thymoglobulin wynosi 6 godzin
dla pierwszego wlewu i 4 godziny dla kolejnych. Zaleca się
wydłużenie czasu podawania do co najmniej 8, a najlepiej
12 godzin w celu minimalizacji efektu pierwszej dawki. Thymoglobulin podaje się w powolnej infuzji do dużej żyły, wskazane jest założenie wkłucia centralnego. Możliwe jest również
podanie do żyły obwodowej z równoczesnym stosowaniem
heparyny i hydrokortyzonu w roztworze infuzyjnym 0,9% NaCl
w celu zminimalizowania ryzyka zakrzepowego zapalenia żył.
Dawkowanie Thymoglobulin w zapobieganiu procesowi
ostrego odrzucania (indukcja):
1,5 mg/kg mc/dobę x 3 – 14 dni (najczęściej 5 dni),
dawka sumaryczna nie powinna być niższa niż 6 mg/kg mc,
monitorowanie wielkości dawki Thymoglobulin prowadzić
należy pod kontrolą liczby krwinek białych i płytek krwi.
Monitorowanie w oparciu o liczbę krwinek białych (WBC):
WBC > 3,0 • 10 9/l:
podać kolejną dawkę,
3,0 • 109/l > WBC > 2,0 • 109/l
pominąć kolejną dawkę,
WBC < 2,0 • 109/l:
zaprzestać podawania.
Monitorowanie w oparciu o liczbę płytek (PLT):
PTL > 75 • 109/l:
75 • 109/l > PLT > 50 • 109/l:
PLT < 50 • 109/l:
zaprzestać podawania.
W niektórych ośrodkach transplantacyjnych stosowaną metodą monitorowania dawkowania Thymoglobulin
jest oznaczanie liczby komórek CD3+, nie jest ona jednak
umieszczona w charakterystyce produktu leczniczego Thymoglobulin, dlatego jej stosowanie zależy od lokalnej praktyki ośrodka transplantacyjnego.
14 VOLUME 51, NR 2
Monitorowanie w oparciu o liczbę CD3+:
CD3+ > 50 kom/μl
zwiększyć kolejną dawkę,
50 kom/μl > CD3+ > 20 kom/μ
CD3+ < 20 kom/μl
ATG Fresenius S
Nie obowiązuje próba uczuleniowa.
Godzinę przed podaniem ATG należy podać premedykację
tak jak przy wlewie Thymoglobulin.
Dawkowanie ATG Fresenius S:
2-5 mg na kg mc/doba; najczęściej 3-4 mg/kg mc przez
5-14 dni.
Monitorowanie WBC, liczby płytek czy CD3+ takie samo jak
w leczeniu Thymoglobulin.
Ponieważ dawkowanie MPA jest również pośrednio monitorowane w oparciu o WBC, w przypadku spadku liczby
WBC redukcję dawkowania rozpocząć od MPA, nie od Thymoglobulin lub ATG. Redukcja dawki lub zaprzestanie podawania Thymoglobulin lub ATG i jednoczesne utrzymanie
dawkowania MPA jest niezgodne z ideą indukcji.
Wprawdzie w KDIGO 2009 nie zaleca się odraczania
włączenia CNI, to jednak w niektórych ośrodkach preferuje się włączenie inhibitora kalcyneuryny dopiero 2–3 dni
przed zakończeniem stosowania globuliny antytymocytarnej. W czasie bezmoczu stosuje się niższe dawki CNI lub
opóźnienie ich wprowadzenia. Należy wówczas ostatniego
dnia stosowania globuliny antytymocytarnej podać pełną
dawkę inhibitora kalcyneuryny.
Wskazana profilaktyka anty-CMV u wszystkich biorców
poza biorcą seronegatywnym otrzymującym narząd od seronegatywnego dawcy.
Leczenie indukcyjne z zastosowaniem przeciwciała
monoklonalnego blokującego receptor
dla interleukiny-2 (anty-IL-2R Ab).
Bazyliksymab w leczeniu indukcyjnym stosuje się u chorych umiarkowanego ryzyka immunologicznego.
Schemat z użyciem Bazyliksymabu (Simulect):
Bazyliksymab + Takrolimus/Takrolimus MR/Cyklosporyna
A + MMF/MPS + GS,
Simulect w dawce 20 mg podaje się dwukrotnie w dniu „0”
oraz w dniu 4.
Preparat stosuje się we wlewie dożylnym trwającym
20–30 minut. Pierwszą dawkę preparatu podaje się przed
rewaskularyzacją narządu. Stosowanie Simulectu nie wymaga specjalnego monitorowania.
Ostatnie doniesienia literaturowe przedstawiają bardzo
różną politykę ośrodków i wyniki stosowania leczenia indukcyjnego:
Ciano i współpracownicy z Miami, oceniali wpływ rodzaju indukcji na odległe wyniki przeszczepiania nerek. Autorzy
przedstawili łącznie wyniki dwóch badań randomizowanych
(38 biorców od żywego dawcy nerki i 90 biorców przeszczepu nerki od zmarłego dawcy), w których porównywano
skuteczność 3 rodzajów indukcji: thymoglobuliną (grupa A,
=43), alemtuzumabem (grupa B, n=43) i dalizumabem- anty-CD25 (grupa C, n=42). Pacjenci w grupach A i C otrzymywali standardowe dawki takrolimusu, MMF i glikokortykosteroidów, a w grupie B ze względu na długotrwałe działanie
Clinical
Medicine
deplecyjne alemtuzumabu stosowano zredukowane dawki
Tak i MMF oraz nie podawano GS. Docelowe poziomy Tak
w grupach A i C wynosiły 5-7 ng/ml, a w grupie B 4-6 ng/
ml, dawka MMF w grupach A i C wynosiła 2x1,0 na dobę,
a w grupie B 2x0,5 na dobę. Mediana czasu obserwacji wynosiła 95 miesięcy. Częstość procesu ostrego odrzucania
była porównywalna pomiędzy trzema grupami (p=0,34),
natomiast częstość opisywanych w biopsji zmian przewlekłych była istotnie wyższa w grupie B (19/43) w porównaniu
z grupą A (9/43) i C (7/42), p=0,0008. Średni eGFR, po 60
miesiącach obserwacji był istotnie niższy w grupie B (62,9
ml/min) w porównaniu z A (83,6 ml/min) i C (79,8 ml/min),
p=0,01. Przeżycie przeszczepu nerkowego było istotnie
gorsze w grupie B w porównaniu z A i C , p=0,009. Przeżycie pacjentów było porównywalne. Częstość powikłaniem
infekcyjnych i NODAT była porównywalna między grupami.
Ad hoc analiza wykazała, że przyczyną gorszych wyników
w grupie B była zredukowana dawka Tak i MMF i częstsze
epizody odstawienia leków. Stwierdzono, ze najkorzystniejsze odległe wyniki można uzyskać stosując indukcję thymoglobuliną lub daklizumabem u biorców nerki. (obecnie
daklizumab nie jest produkowany) [9].
Pilch i współpracownicy przedstawili wyniki badania
jednoośrodkowego Uniwersytetu w Południowej Karolinie
oceniającego skuteczność i bezpieczeństwo leczenia indukcyjnego króliczą thymoglobuliną w porównaniu z antagonistami receptora dla IL-2 (daklizumab lub bazyliksymab). Badanie prospektywne, randomizowane objęło 200
kolejnych biorców nerki. W immunosupresji podtrzymującej
stosowano GS, takrolimus i MMF. Przeprowadzono stratyfikację pacjentów tak, aby w każdej grupie była porównywalna liczba afro-amerykanów, pacjentów po kolejnym
przeszczepieniu nerki, biorców z PRA>20%, z czasem
niedokrwienia zimnego>24 h. Punktem końcowym było
występowanie procesu ostrego odrzucania potwierdzonego biopsją i czynność nerki mierzona klirensem kreatyniny.
Chorych obserwowano 12 miesięcy. W trakcie randomizacji
98 biorców otrzymało anty-IL2, 102 rATG. Częstość występowania procesu ostrego odrzucania w ciągu pierwszego
roku po KTx była niska i porównywalna pomiędzy grupami
(anty-IL2 - 10%, rATG - 6%, p=0,30). Również klirens kreatyniny był porównywalny pomiędzy grupami (anty-IL2 - 56
ml/min vs rATG 55 ml/min, p=0,73). Subanaliza badanych
populacji wykazała, że u rasy czarnej tylko rATG zapobiegało procesowi ostrego odrzucania bez zwiększonego ryzyka infekcji. Indukcja nie miała wpływu na częstość procesu
ostrego odrzucania w aspekcie wartości PRA, aczkolwiek
pacjenci z niskim PRA mieli większą częstość występowania nefropatii BK [10].
Schold i współpracownicy przedstawili analizę bazy
danych SRTR z lat 2003-2011 (n=14,336) wpływu leczenia
indukcyjnego na przebieg kliniczny po retransplantacji nerki. Indukcji nie otrzymało 18% pacjentów, thymoglobilnę 57%, anty-IL2 - 16% i alemtuzumab - 10%. Zastosowano
statystykę „propensity score” dla zmniejszenia wpływu doboru pacjentów do danej grupy leczenia, która uwzględnia
różne czynniki mogące mieć wpływ na dobór. Nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy grupami w częstości występowania DGF, procesu odrzucania w ciągu pierwszego roku
po KTx, nefropatii BK, zgonu pacjenta. Przed wypisaniem
do domu po KTx najrzadziej proces ostrego odrzucania występował u leczonych thymoglobuliną i alemtuzumabem.
Grupa bez indukcji po roku od KTx cechowała się najniższym średnim eGFR (62 mL/min) i najmniejszą częstością
nowotworów (1%). Częstość hospitalizacji po KTx w ciągu
pierwszego roku była najwyższa w grupie leczonej thymoglobulią (42%). Pięcioletnie przeżycie przeszczepu wynosiło
75,8% bez indukcji, 76,4% w grupie thymoglobuliny, 78,9%
w grupie anty-IL2 i 74% w grupie alemtuzumabu, przeżycie
5-letnie pacjenta odpowiednio 87,5%, 88,1%, 86,9% oraz
86,0%. Biorcy leczeni alemtuzumabem mieli najwyższe
ryzyko utraty przeszczepu (RR=1,19). W podsumowaniu
autorzy stwierdzili, że istnieją umiarkowane różnice wpływu indukcji na przebieg kliniczny po retransplantacji nerki
w USA, stwierdza się większe ryzyko utraty przeszczepu
u biorców leczonych alemtuzumabem, jednak przeżycie
pacjentów jest porównywalne we wszystkich grupach [11].
Autorzy amerykańscy porównywali skuteczność i bezpieczeństwo niższej dawki Thymoglobuliny stosowanej
w indukcji u biorców nerki niskiego ryzyka immunologicznego, u których odstawiano GS do 7 doby, a immunosupresję podtrzymującą stanowił takrolimus ze stosowaniem
standardowej dawki ATG. Biorców nerki randomizowano do
grupy niższego ATG (2,25 mg/kg mc, n=20, 3x0,75 mg/kg
mc) lub standardowego ATG (3,75 mg/kg mc, n=23, 3x1,25
mg/kg mc). Pierwszorzędowym punktem końcowym było
występowanie procesu ostrego odrzucania w ciągu 12 miesięcy po KTx. Oceniano także immunofenotyp jednojądrowych komórek krwi obwodowej (PBMC) w dniu KTx, 3, 6
i 12 miesięcy po KTx. Częstość procesu ostrego odrzucania
była porównywalna i wynosiła 17% w grupie standardowej
dawki ATG i 10% w niższej dawce leku (p=0,66). Nie stwierdzono różnic w kinetyce różnych populacji limfocytów T pomiędzy badanymi grupami. Przeżycie pacjenta, przeszczepu i częstość infekcji były porównywalne pomiędzy grupami
aczkolwiek w grupie standardowej dawki ATG obserwowano nieistotny wzrost częstości występowania leukopenii
(43% vs 30%), infekcji CMV (8% vs 0%) i zakażenia BKV
(4% vs 0%). Wykazano, że u biorców nerki niskiego ryzyka ze wczesnym odstawieniem GS niska dawka ATG jest
skuteczna w zapobieganiu procesowi ostrego odrzucania
i wywoływaniu deplecji limfocytów T i potencjalnie może
zmniejszać częstość powikłań infekcyjnych [12].
Cantrovich opublikował jedno z nielicznych badań dotyczących zastosowania ATG Fresenius (nie stosowane
w USA). Badanie niemieckie i francuskie, prospektywne,
randomizowane. Biorcy nerki (n=197) otrzymywali indukcję
ATG-Fresenius (całkowita 21 mg/kg w 5 podzielonych wlewach co 2-gi dzień), MMF, odroczone włączenie CsA, byli
randomizowani do grupy ze stosowaniem GS przez pierwsze 6 miesięcy po KTx (n=99) lub bez GS (n=98). Po 5 latach
w grupie GS- bez GS było 90% biorców, a w grupie GS+
33% biorców otrzymywało GS po 5 latach. Roczne i 5-letnie przeżycie przeszczepu wynosiło odpowiednio 93,2%
i 86,4% dla grupy GS+ a 94,9% i 89,3% dla grupy GS- (NS).
Wolnych od klinicznego rozpoznania ostrego odrzucania
było po roku i 5 latach odpowiednio 86,9% i 81,1% biorców
w grupie GS+ oraz 74,5% i 74,5% w grupie GS- (NS). Również po 5 latach nie było różnicy pomiędzy grupami GS+
i GS- w częstości występowania potwierdzonego biopsją
VOLUME 51, NR 2 15
Clinical
MANAGEMENT
Medicine
procesu ostrego odrzucania. W grupie GS+ proces odrzucania występował później. Istotnie gorsze 5-letnie przeżycie przeszczepu w grupie z procesem ostrego odrzucania
obserwowano u biorców otrzymujących GS w porównaniu z GS- (55,6% vs 92,0%, p=0,005) z utratą przeszczepu odpowiednio 8/18 i 2/25. Czynność nerki pozostawała
w obu grupach stabilna i porównywalna (klirens kreatyniny
53,5 ml/min –GS+ versus 56,6 ml/min GS-). W grupie GS+
obserwowano większą częstość występowania cukrzycy,
nowotworów i hiperlipidemii. Proces odrzucania w grupie GS– pojawiał się wcześnie po KTx i nie miał wpływu
na odległą czynność przeszczepu nerki, natomiast w grupie GS+ występowało odrzucanie później i było związane
z wysokim ryzykiem utraty przeszczepu. Badanie wykazało,
że schemat bez GS jest równie skuteczny i bardziej bezpieczny w porównaniu z biorcami nerki otrzymującymi GS
co najmniej przez 6 miesięcy w pięcioletniej obserwacji przy
zastosowaniu indukcji ATG [13].
Brokhof M. i wsp. ocenili wpływ leczenia indukcyjnego na
występowania DSA u biorców przeszczepu nerki. Kolejnych
biorców nerki (2009-2011) o umiarkowanym stopniu uczulenia (dodatnie DSA, ujemna próba krzyżowa) podzielono
na grupy otrzymujące indukcję surowicą antylimfocytarną
(n=85) lub bazyliksymab (n=29). Chorych obserwowano 36
miesięcy. Grupa otrzymująca ATG cechowała się wyższym
PRA, częstym stosowaniem plazmaferez i IVIG w okresie
okołooperacyjnym (byli bardziej uczuleni). Częstość występowania de novo DSA (HR=0,33, p=0,02) i ostrego odrzucania zależnego od przeciwciał (HR=0,9, p=0,001) była
istotnie niższa w grupie leczonej ATG. W analizie wieloczynnikowej indukcja ATG była silnym niezależnym czynnikiem
zmniejszającym występowanie zarówno dnDSA jak i AMR.
Badanie wskazuje, że u uczulonych biorców nerki indukcja ATG w porównaniu z bazyliksymabem zapewnia lepsze
rokowanie [14].
Autorzy francuscy przedstawili wyniki ponownego podania thymoglobuliny jako indukcji przy drugim przeszczepieniu nerki. Grupę 54 biorców po retransplantacji porównano z dobraną grupą pacjentów otrzymujących rATG po
pierwszej transplantacji. Ponowną dawkę rATG pacjenci
otrzymali średnio po 155 miesiącach (126-199) od pierwszego podania przeciwciał. Druga terapia rATG okazała się
skuteczna i bezpieczna. W ciągu 4 lat obserwacji nie stwierdzono wzrostu zachorowań na chorobę CMV lub PTLD
w porównaniu z grupa kontrolną [15]. Q
16 VOLUME 51, NR 2
Pismiennictwo
1. Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego
po przeszczepieniu narządów unaczynionych. Opracowane przez Polskie Towarzystwo transplantacyjne.
Warszawa 2014. Redakcja; M.Durlik, B.Rutkowski.
2. KDIGO Clinical Practice Guideline for Care of Kidney Transplant Recipients. Am J Transplant 2009, 9,
supplement 3.
3. Hardinger KL.: Selection of induction therapy in kidney transplantation. Transplant Int 2013; 26; 662-672.
4. Brennan DC., John MD., Daller A. et al: Rabbit antithymocyte globulin versus basiliximab in renla
transplantation. N ENGL J MED. 2006; 355: 1967.
5. Brennan DC., Schnitzler MA: Long term results of
rabbit antithymocyte globulin and basiliximab induction. N ENGL J MED. 2008; 359: 1736.
6. Cai J. and P.Terasaki: Induction immunosuppression
improves long-term graft and patient outcome In organ transplantation; an analysis of United Network
for Organ Sharing Registry Data. Transplanttaion
2010; 90; 567.
7. Thiyagarajan UM., Ponnuswamy A. and Bagul A.:
Thymoglobulin and its use in renal transplantation;
a review. Am J Nephrol 2013;37: 586-601.
8. Du J., Yang h., Zhang D. et al.: Structural basis for
the blockage of IL-2 signaling by therapeutic antibody basiliximab. J Immunol 2010; 184: 1361-68.
9. Ciancio G, Gaynor JJ, Guerra G, Sageshima J,
Chen L, Mattiazzi A, Roth D, Kupin W, Tueros L,
Flores S, Hanson L, Vianna R, Burke GW 3rd. Randomized trial of three induction antibodies in kidney
transplantation: long-term results. Transplantation.
2014 ;97:1128-38.
10. Pilch NA.: Prospective randomized controlled trial
of rabbit antithymocyte globulin compared with IL-2
receptor antagonist induction therapy in kidney
transplantation. Annals of Surgery 2014; 259: 888-893.
11. Schold J. et al.; Clinical outcomes associated with
induction regiment among retransplant kidney recipients in the United States. Transplantation 2015,
epub ahead of print.
12. Grafals M. i wsp.: Immunophenotyping and efficacy
of low dose ATG in non-sensitized kidney recipients
undergoing elarly steroid withdrawal: a randomized
pilot study. PLOS ONE 2014, 9, e104408.
13. Cantarovich D., Rostaing L., Kamar N. et al: Early
corticosteroid avoidance in kidney transplant recipients receiving ATG-F induction: 5-year actual
results of prospective and randomized study. Am
J Transplant 2014; 14: 2556-2564..
14. Brokhof M.M., Sollinger H.W., Hager D.R. et al: Antitymocyte globulin is associated with lower incidence
of de novo donor-specific antibodies in moderately
sensitized renal transplant recipients. Transplantation 2014; 97: 612-7.
15. Rodriguez-Reimundes E., Buron F., Chauvet C. et
al.: Retreatment by antithymocyte globulin for secondo kidney transplantation; efficacy, tolerance
and safety. Transplant Immunology 2013; 28; 6-8.
ZAPROSZENIE NA 67 KONGRES TCHP
9-12 września 2015
SEKCJA TRZUSTKOWA
WYKŁAD 11.55-12.25
Prof. Robert CG Martin – „Innovative ablative therapies
for the treatment of locally advanced pancreatic cancer”
TREATMENT OF 200 LOCALLY ADVANCED (STAGE III)
PANCREATIC ADENOCARCINOMA PATIENTS
WITH IRREVERSIBLE ELECTROPORATION:
SAFETY AND EFFICACY
ROBERT CG MARTIN¹, DAVID KWON², SRICHARAN CHALIKONDA³, MARTY SELLARS4,
ERIC KORTZ5, CHARLES R SCOGGINS¹, KEVIN T WATKINS6, KELLY M MCMASTERS¹
1 University of Louisville, Louisville, KY;
2 Henry Ford Hospital Department
of Surgery, Detroit, MI;
3 Cleveland Clinic Department of Surgery, Cleveland, OH;
4 Piedmont Hospital Department
of Surgery, Atlanta, GA;
5 Swedish Medical Center Department
of Surgery, Denver, CO;
6 Cancer Treatment Centers of America,
Atlanta, GA
Methods:
From July 2010 to October 2014, patients with radiographic stage III LAPC
were treated with IRE and monitored
under a multicenter, prospective IRB-approved registry. Perioperative 90-day outcomes, local failure, and overall survival
were recorded and compared to standard
of care data for stage III LAPC.
Results:
200 patients with LAPC underwent
IRE of tumor (In-Situ, n=150) or IRE with
pancreatic ±arterial resection (Margin,
n=50). All patients underwent induction
chemotherapy, with an additional 52%
receiving chemo-radiation, for a median
of 7 months (range, 5-13) prior to IRE
(Figure). IRE was successfully administered to all patients. 19% sustained
complications with a median grade of 2
(range, 1-3). Median length of stay was
6 days (range, 4-58). With a median follow up of 25 months, 6 (3%) had local
recurrence. Median overall survival (OS)
in both groups was 23.5 months (Figure).
Conclusion:
In stage II LAPC, the addition of IRE
with established chemotherapy and/or
radiation therapy can provide a significant
survival advantage. These early outcome
metrics and overall survival begin to establish the minimal standards in which to
establish future comparative studies. Q
18 VOLUME 51, NR 2
Abstract:
Ablative therapies have been increasingly utilized in treatment of locally
advanced pancreatic cancer(LAPC). Irreversible Electroporation(IRE) is an
energy delivery system, effective in ablating tumors by inducing irreversible
cell membrane destruction of cells. We aimed to demonstrate efficacy of
treatment with IRE as part of multimodal treatment of LAPC.
Clinical
Medicine
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
MEDIAN OVERALL SURVIVAL: MARGIN 28,3 (RANGE 9,2 TO 85 MONTHS)
IN-SITU 23,2 MONTHS (RANGE 7,3 TO 76,1 MONTHS)
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
VOLUME 51, NR 2 19
EXPERIMENTAL
GUIDELINES
Medicine
AUTHOR GUIDELINES
1. General
Medical Problems, Journal of Experimental and Clinical
Medicine is accepting manuscripts in various fields of science and clinical medicine and management. Articles must
be written in correct scientific English or English and Polish
suitable for publication.
Medical Problems, Journal of Experimental and Clinical
Medicine accepts the following types of submissions:
• original papers
• review papers
• dissertation reports
• chronicles and obituaries
• letters to the editors
• conference coverage
• book reviews
• announcements
• interviews and expert commentaries
Each submission is subject to review by independent
reviewers – selected experts in the particular field. The
review process is fully anonymous.
Authors submitting a paper do so on the understanding that the manuscript has been read and approved by all
authors and that all authors agree to the submission of the
manuscript to the Journal.
2. The manuscript
The manuscript (only English or English and Polish version) should be submitted via e-mail to [email protected]. The Polish version should be submitted in
a separate file. The structure of this version must be equivalent to English version.
• Authors are required to disclose any potential conflicts of interest. These include financial interests (for
example patent, ownership, stock ownership, consultancies, speaker’s fees, etc.) or provision of study materials by their manufacturer for free or at a discount.
• Patients’ Rights and Informed Consent. When reporting experiments on human subjects, authors should
indicate whether the procedures followed were in
accordance with the Helsinki Declaration of 1975, as
revised in 2000 (concerning the ethical principles for
20 VOLUME 51, NR 2
the medical community and forbidding releasing the
name of the patient, initials or the hospital evidence
number) and with the ethical standards of the responsible committee on human experimentation (institutional and national). Information regarding the ethical
committee’s approval for conducting the research and
the informed consents of patients for participating in
the studies should be included in the section of those
articles that relates to methods, in which the diagnostic intervention or the treatment do not follow routine
procedures. The authors presenting case studies are
obligated not to disclose patients’ personal data. In
the case of photographs, should there be any doubt
that the picture inadequately protects the patient’s
anonymity, their consent is required for publication.
Articles describing animal studies should contain
information of being in accordance with local regulations (institutional and national).
The body text should be organized in the following manner:
A. Title page
• title in English (length less than 100 characters, should
be concise and informative but not descriptive)
• short title of less than 50 characters
• full names of the author (s), the address of the academic institution they are members of, and the academic title and full name of the head of that institution
• the name of the department, hospital or laboratory in
which the study was conducted, and the name of the
department to which the work should be attributed
• the corresponding author’s full name and mailing
address along with telephone and fax numbers, and
an e-mail address
B. Abstracts of original papers should be 200-250
words in length and structured as follows:
• background (including the aims of the study)
• methods. If there is insufficient space, report only
the primary outcomes
• results
• conclusions
Abstracts of review papers should be 100-150 words
long unstructured summaries.
Key words: up to 5, listed in alphabetical order
C. Text
The text of original papers is limited to:
• less than 5,000 words not including the abstract,
figure legends and references (please supply a word
count)
• up to 40 references in the Journal’s style (see below)
• up to10 figures and/or tables (total). If longer, reasons for the increase in length, the number of figures,
tables or reference numbers should be stated in the
cover letter
The main text should be structured as follows:
a. Introduction
b. Aims
c. Material and methods used for the study: The methods, equipment and procedures should be clearly
stated. References to the methods presented should
be given (also for statistical data), and the medical
and chemical agents used should be defined in detail, along with original names and doses.
d. Results should be presented as running text (sentences), tables or figures.
e. Discussion of the results
f. References in the order in which they appear in the
body text. The references in the body text should be
numbered consecutively in the order in which they
are cited; the numbers should be presented in square
brackets ([ ]). The list of references at the end of the
article should indicate the authors’ surnames and
initials (if there are more than six authors, the names
of the first six are to be given, followed by et al.),
title of the paper, abbreviated journal title (as per
Index Medicus), year of publication, volume number
and pages. Book chapters and monographs should
be identified using the author’s surname and initial,
title of the chapter, title of the book, the surname(s)
and initial(s) of the editor(s) of the volume, name of
the publisher, place of publication, year, volume and
pages.
Examples of correct references:
Journal article: Akin C, Jaffe ES, Raffeld M, et al.
An immunohistochemical study of the bone marrow
lesions of systemic mastocytosis: expression of stem
cell factor by lesional mast cells. Am J Clin Pathol
2002; 118: 242-7.
Book: French MAH. Immunoglobulins in health and
disease. MTP Press. Lancaster, UK 1986.
Book chapter: Bron JD. Early events in the infection
of the arthropod gut by pathogenic insect viruses. In:
Invertebrate Immunity. K Maramorosch, RE Shope
(eds). Academic Press. New York, San Francisco,
London 1976; 80-111.
g. Figures and photographs should be numbered using
Arabic numerals, and identified with the author’s
name and paper title. Figures, each printed in the
main text, should also be submitted in electronic
format in a separate file, saved as .cdr, .tif, .jpg or
.eps files. Photographs submitted to the journal in an
electronic format should have a resolution of 300 dpi
and be saved in a .tif or .jpg file.
h. Each table should be included in the main text, and
numbered using Roman numerals reflecting the
order in which the tables appear in the body text.
3. Conditions
• Authors receive no payment for publication in Medical
Problems, Journal of Experimental and Clinical Medicine.
• When publishing data, the author(s) should bear in
mind the requirements of the Declaration of Helsinki (an
international medical ethics act, signed in 1975, which
stipulates that it is prohibited to name the patients,
or disclose their initials or hospital record numbers).
The ethical committee’s declaration of approval for the
study, along with the patients’ conscious agreement
to participate, should be included in the Material and
Methods section of all papers in which the diagnostic
and therapeutic actions do not follow routine procedures. For photographs, the patient’s written permission to publish must always be obtained.
• Authors of papers presenting results of clinical studies
of drugs and medical procedures are expected to describe in detail how the study was financed, what the
sponsor’s role was in the planning and execution of
the study and in the analysis of the results, and what
the influence of the sponsoring institution was on the
contents of the paper.
• Irrespective of the topic of the submission, international drug names should be used in the text.
• Abbreviations used in the text should be explained
upon first mention (this also applies to the abstract).
Other than in exceptional situations, abbreviations
should not be used in the title of the submission.
• The results of laboratory studies and the relevant
standards and standard deviations should be expressed using SI units.
• Although articles are subject to review and editing, the
journal is not responsible for any statements made by
contributors.
• With regard to summaries of rehabilitation: it is necessary to include all articles in the bibliography, upon
which the scientific achievements described were
based.
• PhD thesis report - publication in the quarterly journal
Medical Problems constitutes a description of doctoral studies conducted and does not take precedence
over prior publication in other titles. Q
VOLUME 51, NR 2 21
EXPERIMENTAL
GUIDELINES
Medicine
ZASADY OGŁASZANIA
I PRZYJMOWANIA PRAC DO DRUKU
1. Informacje ogólne
Redakcja Problemów Lekarskich przyjmuje do druku
prace w języku angielskim lub angielskim i polskim z zakresu różnych dziedzin medycyny doświadczalnej i klinicznej.
Publikowane są:
a. oryginalne prace
– doświadczalne
– kliniczne
– kazuistyczne (opisy przypadków)
b. artykuły poglądowe
c. sprawozdania ze zjazdów i konferencji
d. oceny książek
e. listy do Redakcji
Każda praca przed przyjęciem od druku podlega recenzji przez wybranych specjalistów z określonej dziedziny,
z zachowaniem wzajemnej anonimowości autorów pracy
i recenzentów.
2. Maszynopis pracy
Prace powinny być nadsyłane do redakcji w 2 egzemplarzach, przygotowane starannie, zgodnie z niniejszym
regulaminem, z zachowaniem obowiązującej pisowni i mianownictwa (wg Wielki Słownik Medyczny, Wyd. Lek. PZWL,
Warszawa 1996). Pracę należy przesłać na adres redakcji
dołączając wersję elektroniczną w pliku tekstowym WORD
na płycie CD lub mailem.
Adres redakcji:
CSK MSW
ul. Wołoska 137
02-507 Warszawa
tel. +48 22 508 12 20; fax: +48 22 845 14 68
e-mail: [email protected];
[email protected]
Do maszynopisu pracy należy dołączyć list przewodni,
w którym powinno znajdować się oświadczenie, że praca
nie była dotychczas publikowana i nie została złożona do
druku w innym czasopiśmie wraz z podpisami wszystkich
autorów i akceptacją kierownika instytucji, w której praca
powstała.
22 VOLUME 51, NR 2
Jednocześnie w liście przewodnim autorzy powinni
podać do wiadomości wszelkie informacje mogące wskazywać na istnienie konfliktu interesów, takie jak:
a. zależności finansowe (zatrudnienie, płatna ekspertyza, doradztwo, posiadanie akcji, honoraria)
b. zależności osobiste
c. współzawodnictwo akademickie i inne mogące mieć
wpływ na stronę merytoryczną pracy.
d. sponsorowanie całości lub części badań na etapie projektowania, zbierania, analizy i interpretacji
danych lub pisania raportu
Prace powinny być pisane komputerowo (czcionka
Times New Roman, rozmiar 12), jednostronnie z zachowaniem 2,5 cm marginesu po obu stronach i podwójnego odstępu między wierszami. Strony powinny być numerowane.
Tekst nie powinien być formatowany.
Objętość prac oryginalnych i poglądowych nie może
przekraczać 10-15 stron, a kazuistycznych 6 stron z piśmiennictwem, ze streszczeniami, tabelami i rycinami.
W szczególnych wypadkach redakcja może wyrazić zgodę
na przekroczenie objętości.
3. Układ pracy
Układ prac przeglądowych może być dowolny, prac
kazuistycznych: wstęp (powód zainteresowania przypadkiem), opis przypadku, omówienie charakterystycznych
objawów, wyników leczenia itp.
Tekst pracy oryginalnej należy przygotować w następującej kolejności:
• Strona tytułowa – powinna zawierać: tytuł pracy w języku polskim i angielskim, imiona i nazwisko autora
(autorów), instytucję z którego pochodzi praca, tytuł
naukowy, imię i nazwisko kierownika. Na dole strony
trzeba umieścić imię, nazwisko (wraz z tytułem naukowym) oraz adres autora odpowiedzialnego za korespondencję (w tym e-mail)
• Streszczenie – (w języku polskim i angielskim) powinny mieć ustrukturalizowany charakter i objętość
200-250 słów w pracach oryginalnych a w wypadku prac poglądowych i kazuistycznych do 150 słów.
W streszczeniu należy zamieścić nagłówki: wstęp,
cel pracy, materiał i metody, wyniki oraz wnioski.
Pod każdym streszczeniem należy zamieścić 3-7 słów
kluczowych, odpowiednio w języku polskim i angielskim, które należy wybrać na podstawie katalogu MeSH
(Medical Subject Headings Index Medicus http://www.
nlm.nih.gov/mesh/MBrowser.html). Słowa kluczowe nie
powinny być powtórzeniem tytułu pracy.
• Wprowadzenie – zawierający założenia i cel pracy
• Materiał i metody – metody powinny być opisane
w sposób umożliwiający ich weryfikację, nie należy jednak dokładnie opisywać metod powszechnie
znanych. W pracach doświadczalnych, w których
wykonano badania na ludziach lub zwierzętach, należy
umieścić informację o uzyskaniu zgody komisji etyki
badań naukowych.
• Wyniki – powinny zostać zaprezentowane w postaci
zdań (tekst), tabel bądź rycin.
• Omówienie wyników
• Wnioski
• Piśmiennictwo – piśmiennictwo należy przytoczyć
w porządku odzwierciedlającym kolejność cytowań
w tekście. Każdą pozycję oznacza się cyfrą arabską,
którą podaje się w tekście pracy w nawiasie kwadratowym, np. [1-4, 10, 14]. W pracach oryginalnych
piśmiennictwo nie powinno przekraczać 30 pozycji,
w pracach poglądowych 40, natomiast w wypadku
prac kazuistycznych – 10.
Każda pozycja piśmiennictwa powinna być pisana od
akapitu, poprzedzona cyfrą porządkową i zawierać: nazwiska i pierwsze litery imion autorów (jeżeli autorów jest więcej niż czterech, wymieniamy trzy nazwiska i po trzecim
należy dopisać „i wsp.”), tytuł artykułu, skróconą nazwę
czasopisma (zgodnie z Index Medicus), rok, tom, stronę
początkową i końcową. Przykłady:
Schnur J.: Asperger syndrome in children. J Am Acad
Nurse Pract. 2005; 17: 302-8.
Baron-Cohen S., Scott F., Wheelwright S. i wsp.: Can
Asperger syndrome be diagnosed at 26 months old?
A genetic high-risk single-case study. J Child Neurol. 2006;
21: 351-6.
Dla pozycji książkowych podaje się: nazwiska autorów
i pierwsze litery imion (pierwszych trzech), tytuł, wydawcę, miejsce wydania, i rok wydania. Dla rozdziału z książki
podaje się nazwiska i pierwsze litery imion autorów, tytuł rozdziału, nazwiska i pierwsze litery imion redaktorów
tomu, tytuł książki, wydawcę, miejsce wydania i rok wydania, stronę początkową i końcową. Przykłady:
Ringsven MK, Bond D. Gerontology and leadership skills
for nurses. 2nd ed. Publishers, Albany (NY) 1996; 125-127.
Phillips SJ, Whisnant JP. Hypertension and stroke.
W: Laragh JH, Brenner BM, red. Hypertension: pathophysiology, diagnosis, and management. 2nd ed. Raven Press,
New York 1995; 465-478.
4. Ryciny i tabele
Tabele numerowane kolejno cyframi rzymskimi należy
dołączyć do pracy oddzielnie, każda na oddzielnej stronie.
Tabele powinny być opatrzone tytułem w języku polskim
i angielskim oraz odpowiednimi objaśnieniami. W odpowiednim miejscu tekstu należy podać w nawiasach kolejne
numery tabeli, np.: (tab. I), (tab. II) itd.
Ryciny i fotografie numerowane cyframi arabskimi,
należy dołączyć do pracy wydrukowane każda na oddzielnej stronie. Ryciny należy również przesłać w formie
elektronicznej, w jednym z wymienionych formatów: *.cdr,
*.tif, *.eps lub *.jgp (rozdzielczość 300 dpi). Opisy rycin,
w języku polskim i angielskim, powinny znajdować się na
oddzielnych stronach. W odpowiednim miejscu tekstu
należy podać w nawiasach kolejne numery ryciny np.:
(ryc. 1), (ryc. 2) itd.
5. Informacje końcowe
Prace kliniczne muszą pozostawać w zgodzie z wymogami Deklaracji Helsińskiej (podpisana w 1975 r.,
dotycząca etyki lekarskiej, zabraniająca podawania imienia i nazwiska pacjenta, inicjałów lub numeru ewidencji
szpitalnej). Autorzy prac i badań doświadczalnych prowadzonych na ludziach powinni uzyskać zgodę Komisji
Nadzoru nad Dokonywaniem Badań na Ludziach (Komisji
Bioetycznej). Autorzy prac i badań doświadczalnych na
zwierzętach powinni również uzyskać zgodę odpowiedniej
komisji etycznej. Informacja o zgodzie komisji powinna
być umieszczona w rozdziale Materiał i metody każdej
pracy. Fotografie muszą być przygotowane w sposób wykluczający rozpoznanie pacjenta, chyba że wyrazi on na to
pisemną zgodę.
Pod rozdziałem Dyskusja należy podać źródła finansowania pracy w formie krótkiej informacji (np. granty, sponsorzy indywidualni).
Od autorów przedstawiających wyniki badań klinicznych dotyczących leków i procedur medycznych oczekuje
się wyczerpującego opisu sposobów finansowania badania
i roli sponsora w planowaniu, realizacji i analizie wyników
oraz o wpływie instytucji finansującej na treść artykułu.
Niezależnie od tematyki pracy, w tekście należy używać
międzynarodowych nazw leków.
Skróty stosowane w tekście należy zawsze objaśnić
przy pierwszym wystąpieniu skracanego terminu (dotyczy
także streszczenia).
Wyniki badań laboratoryjnych oraz odpowiednie normy
i odchylenia standardowe powinny być wyrażone w jednostkach przyjętych przez Międzynarodowy Układ Jednostek Miar SI.
Redakcja nie ponosi odpowiedzialności za treść zamieszczanych reklam.
Autorzy prac otrzymują bezpłatnie jeden okazowy
egzemplarz czasopisma. Nie otrzymują honorarium. Redakcja zastrzega sobie prawo poprawienia usterek stylistycznych i mianownictwa bez porozumienia z autorem. Q
VOLUME 51, NR 2 23

przeszczepianie narządów unaczynionych

Transkrypt

Podobne dokumenty

Arkadiusz Wilusz Prezentacja platformy Telehealth