pobierz

Acta Haematologica Polonica 2011, 42, Nr 3, str. 401–414
PRACA POGLĄDOWA – Review Article
JERZY WINDYGA
Współczesne zasady rozpoznawania i leczenia choroby von Willebranda
Current principles of diagnosis and treatment of von Willebrand disease
Klinika Zaburzeń Hemostazy i Chorób Wewnętrznych Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie
Kierownik: Prof. nadzw. dr hab. n. med. Jerzy Windyga
STRESZCZENIE
W pracy przedstawiono współczesne zasady rozpoznawania i leczenia choroby von Willebranda – najczęściej występującej wrodzonej skazy krwotocznej.
SŁOWA KLUCZOWE: Choroba von Hillebranda – Koncentraty – Desmopresyna.
SUMMARY
The paper presents current principles of diagnosis and treatment of von Willebrand disease – the most prevalent inherited bleeding disorder.
KEY WORDS: von Willebrand disease – Concentrates – Desmopressin.
WSTĘP
Choroba von Willebranda (von Willebrand disease, VWD) została po raz pierwszy opisana przez
fińskiego pediatrę Erika von Willebranda w roku 1926. Przyczyną VWD jest niedobór lub upośledzenie
funkcji czynnika von Willebranda (von Willebrand factor, VWF) – glikoproteiny syntetyzowanej
w komórkach śródbłonka naczyniowego i megakariocytach pod kontrolą genu znajdującego się na
chromosomie 12, która w krwiobiegu i w macierzy podśródbłonkowej występuje w postaci multimetrów o cięŜarze wahającym się od 500 do 10.000 kDa [1]. Czynnik von Willebranda spełnia podwójną
rolę w hemostazie. Po pierwsze, bierze udział w tworzeniu płytkowego czopu hemostatycznego, pośrednicząc w adhezji płytek krwi do podsródbłonkowej macierzy w miejscu uszkodzenia ściany naczyniowej. Po drugie, tworzy kompleks z czynnikiem krzepnięcia VIII (factor VIII, FVIII), chroniąc go
przed proteolityczną degradacją i przyspieszoną eliminacją z krwiobiegu [2].
Choroba von Willebranda jest uwaŜana za najczęściej występującą wrodzoną skazę krwotoczną.
Dwa duŜe badania epidemiologiczne, przeprowadzone 20 lat temu wykazały, Ŝe zmniejszona zawartość
VWF występuje aŜ u 1% osób ogólnej populacji [3, 4]. Jednak 10-letnie badanie obserwacyjne osób ze
zmniejszoną zawartością VWF pokazało, Ŝe tylko jedna na 10 takich osób doznaje nadmiernych krwawień [5, 6]. NaleŜy zatem przyjąć, Ŝe częstość objawowej choroby von Willebranda wynosi około 1 na
1000 osób ogólnej populacji, co nie zmienia faktu, Ŝe VWD jest najczęstszą wrodzoną skazą krwotoczną.
Jak dotąd opisano ponad 250 mutacji w genie VWF odpowiedzialnych za wystąpienie choroby von
Willebranda. Dziedzicząc się autosomalnie, VWD występuje u kobiet i męŜczyzn. Obraz kliniczny
VWD odzwierciedla podwójny defekt hemostazy występujący w tej chorobie. I tak, wyrazem zaburzeń
adhezji płytek krwi do warstwy podśródbłonkowej, czyli upośledzenia hemostazy pierwotnej (wczesnej) są nadmierne krwawienia ze śluzówek, np. nosa i dróg rodnych, natomiast wtórny niedobór FVIII,
408
J. Windyga
a więc zaburzenie hemostazy późnej objawia się krwawieniami do tkanek miękkich. Znaczny niedobór
FVIII objawia się skłonnością do występowania samoistnych wylewów krwi do stawów, co upodabnia
VWD do cięŜkiej hemofilii.
Ogólne zasady rozpoznawania choroby von Willebranda
PoniewaŜ u wielu osób z nieznacznie zmniejszoną zawartością VWF nie obserwuje się skłonności
do nadmiernych krwawień, ustalenie rozpoznania VWD nie moŜe opierać się wyłącznie na pomiarach
zawartości i aktywności czynnika von Willebranda we krwi. Gdyby uznać, Ŝe VWD naleŜy rozpoznać
u kaŜdej osoby z zawartością VWF poniŜej 50 j.m./dl, która została wyznaczona za dolną granicę normy w badaniach populacyjnych (wartość 2,5 percentyla), to oznaczałoby, Ŝe tą skazą krwotoczną jest
obciąŜonych 2,5% populacji, a więc w warunkach polskich blisko 1 000 000 osób! [7].
Dlatego chorobę von Willebranda rozpoznaje się w oparciu o trzy kryteria: 1) wykazanie wrodzonego lub dziedzicznego charakteru schorzenia, 2) znaczący wywiad krwotoczny oraz 3) zmniejszoną
zawartość VWF. Na dziedziczny charakter choroby wskazuje istnienie wyraźnej skłonności do krwawień lub potwierdzone rozpoznanie VWD u innych członków rodziny probanda. Do oceny stopnia
nasilenia krwawień słuŜą specjalne kwestionariusze, które pozwalają określić rodzaj i stopień nasilenia
krwawień poprzez zastosowania specjalnego systemu punktowania kaŜdego objawu krwotocznego
w zaleŜności od jego intensywności [8]. Liczba punktów (bleeding score, BS) >3 u męŜczyzn i >5
u kobiet wskazuje na istotnie nadmierną skłonność do krwawień. DuŜe międzynarodowe badanie
MCMDM-1VWD wykazało, Ŝe prawdopodobieństwo znalezienia mutacji w genie czynnika von Willebranda wzrasta u osób z zawartością VWF <40 j.m./dl [9]. I dlatego w procesie diagnostycznym VWD
właśnie tę wartość VWF przyjmuje się najczęściej jako granicę między prawidłowym a zmniejszonym
stęŜeniem VWF.
Spełnienie jednego kryterium uzasadnia rozpoczęcie procesu diagnozowania pacjenta pod kątem
choroby von Willebranda. Aby potwierdzić rozpoznanie VWD muszą być spełnione przynajmniej 2 z 3
wyŜej wymienionych kryteriów, z wyjątkiem następujących grup pacjentów: 1) dzieci i osób, których
układ hemostazy nie był poddany bodźcom mogącym wywołać nadmierne krwawienie (operacje, zabiegi inwazyjne, urazy, krwawienia miesiączkowe u kobiet) albowiem wywiad krwotoczny moŜe być
u nich negatywny; 2) pacjentów z typem 2N VWD (p. niŜej), gdyŜ zawartość VWF jest u nich prawidłowa, stwierdza się jedynie zmniejszoną aktywność FVIII; 3) pacjentów z zawartością VWF <20
j.m./dl, bowiem przy tak istotnym zmniejszeniu stęŜenia czynnika von Willebranda rozpoznanie VWD
jest praktycznie pewne [10].
Klasyfikacja, objawy kliniczne oraz ustalenie typu i podtypu choroby von Willebranda
WyróŜnia się 3 główne typy choroby von Willebranda [11] (Tabela 1). Typ 1 oznacza łagodny lub
umiarkowany (10-40 j.m./dl = 10-40% normy) niedobór VWF, któremu zazwyczaj towarzyszy analogiczny niedobór FVIII. Ta postać VWD występuje najczęściej. Rzadziej spotyka się typ 2 choroby von
Willebranda, którego przyczyną – w przeciwieństwie do typu 1 i 3 – nie jest defekt ilościowy, lecz zaburzenie funkcji VWF (synteza nieprawidłowego białka). W typie 2 wyróŜnia się cztery podtypy: 2A,
2B, 2M i 2N. Występujący najrzadziej typ 3 charakteryzuje cięŜki niedobór lub całkowity brak VWF
i zazwyczaj bardzo mała zawartość (<10 j.m./dl) FVIII. Klasyfikacja VWD dość dobrze odzwierciedla
przebieg kliniczny choroby. Skaza krwotoczna jest najłagodniejsza w typie 1, zazwyczaj nieco cięŜsza
w typie 2, zaś najcięŜsza w typie 3 choroby von Willebranda. Jak dotąd nie stworzono klasyfikacji genetycznej choroby von Willebranda.
Najczęściej choroba von Willebranda objawia się nawracającymi krwotokami z nosa, krwawieniami
z dziąseł, łatwym siniaczeniem i przedłuŜonymi krwawieniami z ran skóry. Typowe dla VWD są przedłuŜające się i obfite krwawienia miesiączkowe, których wynikiem jest niedokrwistość mikrocytarna
Współczesne zasady rozpoznawania i leczenia choroby von Willebranda
409
Tabela 1. Wybrane parametry laboratoryjne i klasyfikacja choroby von Willebranda
Table 1. Selected lab parameters and classification of von Willebrand disease
Typ
VWD
1
2A
2B
2M
2N
3
Charakterystyka
Niewielki ilościowy
niedobór VWF
Upośledzone oddziaływanie
z płytkami krwi
Zwiększone powinowactwo VWF do
GP Ib płytek krwi
Upośledzone oddziaływani
z płytkami krwi bez
niedoboru HMWM
Upośledzone wiązanie z FVIII
Znaczny lub całkowity niedobór VWF
FVIII
(N. 50–
150j.m./dl)
VWF:Ag
(N. 50–
150j.m./dl)
VWF:RCo
(N. 50–
150j.m./dl)
RIPA*
N lub ↓
↓
↓
↓
Prawidłowa
N lub ↓
N lub ↓
↓
↓
N lub ↓
N lub ↓
N lub ↓
↑ przy niskim
stęŜeniu ristocetyny
Brak HMWM
i IMWM
Brak HMWM
i IMWM
N lub ↓
N lub ↓
↓
↓
Prawidłowa
↓
N
N
N
Prawidłowa
↓ lub brak
NieNiewykrywalny
wykrywalny
*) badanie przeprowadza się przy dwóch stęŜeniach ristocetyny, np. 0,5 i 1,5 mg/ml
Niewykrywalna
Struktura multimetrów
w osoczu
Brak lub śladowa
ilość multimerów
VWD – von Willebrand disease, choroba von Willebranda, FVIII – factor VIII, czynnik VIII, VWF:Ag – von Willebrand
factor antigen, antygen czynnika von Willebranda, VWF:RCo – von Willebrand factor cofactor ristocetin, aktywność kofaktora
ristocetyny czynnika von Willebranda, RIPA – ristocetin induced platelet agglutination, aglutynacja płytek krwi indukowana
przez ristocetynę, GPIb – glikoproteina płytkowa Ib, N – wynik prawidłowy, ↓ – zmniejszona zawartość lub zmniejszony
odsetek aglutynujących płytek krwi w teście RIPA, ↑ – zwiększona zawartość lub zwiększony odsetek aglutynujących płytek
krwi w teście RIPA, HMWM – high molecular weight multimers, wielkocząsteczkowe multimery, IMWM – intermediate
molecular weight multimers, multimery o pośrednim cięŜarze
wymagająca substytucji Ŝelaza. Kobiety z chorobą von Willebranda są w grupie zwiększonego ryzyka
wystąpienia krwotoku poporodowego. Zabiegi ekstrakcji zębów i operacje chirurgiczne, jeśli przeprowadzane bez odpowiedniego leczenia hemostatycznego – zazwyczaj są powikłane nadmiernym, nierzadko bardzo obfitym krwawieniem. U części pacjentów z VWD, zwłaszcza z typem 2 i 3 tej choroby,
występują cięŜkie, nawracające krwotoki z przewodu pokarmowego. U pacjentów tych często współistnieje zaburzenie budowy ściany drobnych naczyń w jelicie cienkim (angiodysplazja) [12]. Jak juŜ
wcześniej o tym wspomniano, u osób z typem 3 VWD, dla którego typowe jest znacznie zmniejszenie
aktywności cz. VIII w osoczu, mogą wystąpić samoistne krwawienia do stawów i do mięśni.
Ostateczne rozpoznanie typu i podtypu VWD opiera się o wyniki specjalistycznych badań laboratoryjnych. Przesiewowe testy hemostazy takie, jak pomiary czasu krwawienia lub czasu okluzji w aparacie PFA-100 (platelet function analyzer, Simens) wraz z pomiarem czasu częściowej tromboplastyny po
aktywacji (activated partial thromboplastin time, APTT) są zbyt mało czułe by ich prawidłowe wartości
pozwalały wykluczyć chorobę von Willebranda. Rozpoznanie trzech typów VWD opiera się na 3 testach, przeprowadzanych w próbce osocza pacjenta: 1) pomiarze zawartości antygenu czynnika von
Willebranda (VWF:Ag), 2) pomiarze aktywności kofaktora ristocetyny (VWF:RCo) tego czynnika oraz
3) oznaczeniu aktywności koagulacyjnej czynnika VIII (factor VIII coagulation, FVIII:C) (tab. 1) [13].
Aktywność kofaktora ristocetyny oznacza zdolność zawartego w badanym osoczu VWF do wiązania
z glikoproteiną płytkową Ibα (GP 1bα) za pośrednictwem antybiotyku ristocetyny. W typie 1 VWD
występuje dość równomierny niedobór VWF:Ag i VWF:RCo, a stosunek VWF:RCo/VWF:Ag oscyluje
wokół 1. Aktywność FVIII jest nieznacznie zmniejszona lub mieści się w granicach normy. W podty-
410
J. Windyga
pach 2A, 2B i 2M VWD charakterystyczne jest zmniejszenie stosunku VWF:RCo/VWF:Ag <0,6, co
odzwierciedla upośledzenie funkcji VWF. Aktywność czynnika VIII waha się od niskich do prawidłowych wartości. W podtypie 2N zawartość VWF jest zazwyczaj prawidłowa, niekiedy minimalnie
zmniejszona, natomiast charakterystyczne jest wyraźne zmniejszenie aktywności FVIII ze stosunkiem
FVIII:C/VWF:Ag <0,5. W typie 3 VWD stwierdza się brak VWF, czego wyrazem jest nieoznaczalna
wartość VWF:RCo i VWF:Ag. Zawartość FVIII zazwyczaj jest bardzo mała <5 j.m./dl, niekiedy nieoznaczalna (<1 j.m./dl).
Biorąc pod uwagę wpływ róŜnych czynników pozagenetycznych (stres, wysiłek fizyczny, stany zapalne itd.) na stęŜenie VWF i FVIII w osoczu, zaleca się przeprowadzenie, co najmniej dwukrotnie
oznaczeń zawartości czynnika von Willebranda i czynnika VIII przed ustaleniem ostatecznego rozpoznania VWD. Do rozpoznania podtypów typu 2 VWD konieczne jest przeprowadzenie dodatkowych
testów takich, jak np. pomiar aglutynacji płytek krwi pod wpływem róŜnych stęŜeń ristocetyny (ristocetin induced platelet agglutination, RIPA) w osoczu bogatopłytkowym, rozdział elektroforetyczny multimetrów VWF na Ŝelu agarozowym z oceną ich struktury, zdolność badanego VWF do wiązania czynnika VIII (Tabela 1). Choć część autorów wskazuje na przydatność oznaczeń aktywności czynnika von
Willebranda w wiązaniu kolagenu (VWF collagen biding activity, VWF:CBA), to jednak dane piśmiennictwa nie potwierdzają, aby wykonywanie tego testu miało większe znaczenie w procesie diagnostyczno-leczniczym VWD.
Leczenie
W leczeniu krwawień u pacjentów z chorobą von Willebranda wykorzystuje się obecnie przede
wszystkim desmopresynę (1-deamino-8-D-arginino wazopresynę, DDAVP) i liofilizowane koncentraty
czynników krzepnięcia krwi (clotting factor concentrates, CFC) [14]. Desmopresyna jest pochodną
hormonu antydiuretycznego. U osób zdrowych oraz u chorych na łagodną hemofilię A i u pacjentów
z wybranymi (łagodnymi) postaciami VWD, DDAVP powoduje przejściowe zwiększenie zawartości
VWF i FVIII w krwiobiegu. Mechanizm działania DDAVP polega na stymulacji uwalniania czynnika
von Willebranda magazynowanego w ziarnistościach Weibela-Palade’a śródbłonka naczyniowego do
osocza, prawdopodobnie poprzez pobudzenie receptorów wazopresynowych typu 2 w szlaku zaleŜnym
od cyklicznego adenozyno monofosforanu (cAMP). W ciągu 5–7 dni od rozpoczęcia podawania
DDAVP dochodzi do wyczerpania śródbłonkowych magazynów VWF i dalsze stosowanie tego leku
nie ma uzasadnienia. Desmopresynę podaje się w dawce 0,3 µg/kg mc. we wlewie doŜylnym trwającym
co najmniej 30 minut. Niestety w Polsce nie jest zarejestrowany preparat DDAVP w postaci inhalacji
donosowych, który podaje się dorosłym w dawce 300 µg, a dzieciom – 150 µg.
Często występujące, ale łagodne działania niepoŜądane DDAVP, to tachykardia, ból głowy i zaczerwienie twarzy. Bardzo waŜne, by w czasie stosowania desmopresyny ograniczyć podaŜ płynów
(o 50–75%), albowiem lek ten wykazuje działanie antydiuretyczne. Wynikiem retencji płynów moŜe
być hyponatremia i drgawki. Odradza się stosowanie DDAVP u dzieci poniŜej 2 roku Ŝycia. U osób
z niestabilną chorobą wieńcową podanie DDAVP moŜe spowodować zawał serca w mechanizmie zlepiania płytek krwi przez ultra-duŜe multimetry VWF uwolnione ze śródbłonka naczyniowego. DDAVP
nie wywiera działania oksytocynowego i nie jest przeciwwskazana w niepowikłanej ciąŜy [15]. Tym
nie mniej w ciąŜy powinno się ją stosować z ostroŜnością, monitorując bilans płynów i zawartość sodu. Desmopresyna przenika do mleka tylko w minimalnej ilości, więc moŜe być podawana matce karmiącej.
We wszystkich przypadkach typu 3 VWD, ale takŜe w znacznym odsetku typu 2 tej choroby desmopresyna jest klinicznie nieskuteczna (ziarnistości Weibela-Palade’a nie zawierają VWF w ogóle lub
zawierają VWF o silnie zaburzonej strukturze i funkcji). Co więcej, podanie DDAVP u pacjentów
z podtypem 2B VWD moŜe prowadzić do istotnej klinicznie małopłytkowości. U części pacjentów po
podaniu desmopresyny obserwuje się objawy niepoŜądane, które niekiedy wymuszają odstawienie leku.
Współczesne zasady rozpoznawania i leczenia choroby von Willebranda
411
Ponadto niektórzy pacjenci z typem 1 VWD wykazują oporność na DDAVP. W powyŜszych sytuacjach
stosuje się koncentraty czynnika von Willebranda.
DoŜylne przetoczenia preparatów zawierających czynnik von Willebranda w celu uzupełnienia jego
niedoboru u pacjentów z VWD określa się mianem terapii substytucyjnej. Osocze świeŜo mroŜone
(fresh frozen plasma, FFP), które przed laty stanowiło podstawę terapii substytucyjnej VWD, zawiera
zarówno VWF jak i FVIII. By wyrównać defekt hemostazy w VWD naleŜy doŜylnie przetoczyć FFP
w dawce 20–50 ml/kg masy ciała, co niestety nierzadko prowadzi do objętościowego przeciąŜenia
układu krąŜenia. W porównaniu do FFP, znacznie więcej czynnika von Willebranda i czynnika VIII
zawiera krioprecypitat. W celu wyrównania zaburzeń hemostazy u chorego na VWD, krioprecypitat
podaje się doŜylnie zazwyczaj w dawce 1–2 worki (20–40 ml) na kaŜde 10 kg wagi ciała pacjenta. PoniewaŜ zarówno FFP, jak i krioprecypitat nie są poddawane Ŝadnym procedurom inaktywacji cząstek
zakaźnych przenoszonych drogą krwi, obydwa produkty nie są zalecane do terapii substytucyjnej skaz
krwotocznych. Ich miejsce zajęły liofilizowane koncentraty FVIII/VWF poddawane procedurom inaktywującym lub eliminującym wirusy przenoszone drogą krwi (inactivated CFC, iCFC) [16, 17].
Dawkowanie koncentratów i czas trwania substytucji zaleŜy od sytuacji klinicznej. Na opakowaniu
podana jest liczba jednostek międzynarodowych (j.m.) FVIII i/lub liczba j.m. VWF:RCo zawartych
w danym koncentracie. Dawka koncentratu wyraŜona w j.m. FVIII i j.m. VWF:RCo jest praktycznie
taka sama, albowiem stopień odzyskania in vivo (ang. recovery) FVIII i VWF:RCo jest bardzo zbliŜony
dla większości koncentratów FVIII/VWF [18, 19, 20, 21]. Wstrzyknięcie 1 j.m. VWF:RCo lub 1 j.m.
FVIII /kg mc. powoduje wzrost zawartości VWF:RCo lub FVIII w osoczu biorcy przeciętnie o
2 j.m./dl. Na przykład, jeśli osobie o masie ciała 50 kg wstrzykniemy 1000 j.m. (20 j.m./kg mc.) koncentratu, w którym stosunek FVIII do VWF:RCo wynosi 1:1, to zarówno aktywność FVIII:C, jak
i stęŜenie VWF:RCo w osoczu pacjenta wzrośnie o 40 j.m./dl. Jeśli zachodzi konieczność częstych
wstrzyknięć koncentratu przez kolejne dni, jak to ma miejsce np. u pacjentów poddawanych zabiegom
chirurgicznym, to naleŜy uwaŜnie monitorować oba parametry. Wynika to z róŜnicy czasów ich półtrwania w krwiobiegu chorych na VWD, który dla FVIII wynosi aŜ 24–35 h (po wstrzyknięciu VWF,
czas półtrwania endogennego FVIII ulega stopniowemu wydłuŜeniu), a dla aktywności kofaktora ristocetyny zaledwie 8–10 h. Warto podkreślić, Ŝe niebezpieczeństwo dla biorcy koncentratu tkwi nie tylko
w stosowaniu zbyt małych dawek skutkujących niedostateczną prewencją krwawień, ale takŜe w podawaniu dawek zbyt duŜych, których wynikiem moŜe być kumulacja FVIII w krwiobiegu. Zdaniem części klinicystów przy aktywności FVIII:C w osoczu >200 j.m./dl realne staje się zagroŜenie powikłaniami zakrzepowo-zatorowymi [14]. Dawkowanie iCFC oraz poŜądaną aktywność FVIII:C i VWF:RCo
w osoczu pacjentów z chorobą von Willebranda w wybranych sytuacjach klinicznych przedstawiono
w Tabeli 2. Monitorowanie FVIII:C i/lub VWF:RCo zaleca się u pacjentów poddawanych zabiegom
inwazyjnym, operacjom chirurgicznym oraz w przypadku konieczności przedłuŜonego leczenia substytucyjnego, co najczęściej ma miejsce w przypadku powaŜnych powikłań krwotocznych.
Ocenia się, Ŝe u około 10–15% pacjentów z typem 3 VWD, otrzymujących wielokrotne przetoczenia koncentratów FVIII/VWF w duŜych dawkach pojawiają się alloprzeciwciała, które tworzą kompleksy immunologiczne z VWF, neutralizując jego aktywność. Obecność alloprzeciwciał przeciwko
czynnikowi von Willebranda stanowi przeciwwskazanie do stosowania koncentratów zawierających
VWF, albowiem wynikiem ich przetoczenia moŜe być cięŜka reakcja anafilaktyczna spowodowana
aktywacją układu dopełniacza. Dlatego w leczeniu krwawień u pacjentów dotkniętych tym powikłaniem zaleca się rekombinowany czynnik VIII (recombinant factor VIII, rFVIII) nie zawierający VWF.
PoniewaŜ przy braku VWF czas półtrwania FVIII jest bardzo krótki, najlepiej podawać rFVIII w duŜych dawkach w ciągłym wlewie doŜylnym. Nieliczne dane piśmiennictwa wskazują, Ŝe w opisywanej
sytuacji, alternatywą dla rFVIII moŜe być rekombinowany aktywny czynnik VII stosowany w dawce
90 µg/kg powtarzanej w razie potrzeby co 2 h.
J. Windyga
412
Tabela 2. Sugerowane dawki koncentratów zawierających czynnik VIII i czynnik von Willebranda w profilaktyce i leczeniu
krwawień u osób ze znacznie zmniejszoną aktywnością czynnika VIII i VWF:RCof (<10 j.m./dl)
Table 2. Suggested doses of factor VIII / von Willebrand factor concentrates for prophylaxis and treatment of bleeding episodes in patients with severe deficiency of factor VIII and von Willebrand factor (<10 IU/ml)
DuŜy zabieg operacyjny
lub powaŜne krwawienie
Dawka (j.m./kg)
FVIII lub
VWF:RCo
Przed operacją: 50
Następnie: 25–40
Mały zabieg operacyjny
Około 40
Bolus przed operacją i następnie,
co 24–48 h do zagojenia rany
(zazwyczaj 3–7 dni)
Nadir >30
Ekstrakcja zęba
Około 30
Tylko jeden bolus bezpośrednio
przed zabiegiem*
Utrzymywać >50 przez 12 h
Mniejsze krwawienie
25
W razie potrzeby powtarzać, co
24 h
>30 do zatrzymania krwawienia
Poród
40
Co 24 h
>50 w dniu porodu i przez 3-4
dni po porodzie
Sytuacja kliniczna
Częstość wstrzyknięć
Bolus przed operacją i następnie,
co 12–24 h do zagojenia rany
(zazwyczaj 7–14 dni)
PoŜądana aktywność w osoczu
biorcy
FVIII lub VWF:RCo (j.m./dl)
NajniŜsza aktywność w ciągu
doby (nadir) >50
*) dodatkowo kwas traneksamowy (u dorosłych 3×1,0 g dziennie) przez 7–14 dni
FVIII – factor VIII, czynnik VIII, VWF:RCo – von Willebrand factor ristocetin cofactor, aktywność kofaktora ristocetyny
czynnika von Willebranda, j.m. – jednostka międzynarodowa
Bardzo poŜyteczne w hamowaniu krwawień śluzówkowych u osób z chorobą von Willebranda są
leki antyfibrynolityczne [14]. Kwas aminokapronowy (w dawce 50–60 mg/kg mc. co 4–6 h) lub kwas
traneksamowy (w dawce 10–15 mg/kg mc. co 8–12h) mogą być podawane doŜylnie, doustnie lub miejscowo. Leki antyfibrynolityczne są stosowane zarówno w monoterapii w przypadku mniej nasilonych
krwawień, jak i w połączeniu z DDAVP lub koncentratami FVIII/VWF, np. u chorych poddawanych
operacjom chirurgicznym. Działania niepoŜądane związane ze stosowaniem tych leków, to mdłości
i biegunka. Zarówno kwas aminokapronowy, jak i traneksamowy są przeciwwskazane u pacjentów
z krwiomoczem, gdyŜ powstałe w ich obecności skrzepy nie poddają się lizie przez plazminę i mogą
zaczopować moczowody. W celu opanowania nadmiernych krwawień miesiączkowych u kobiet
z VWD często sięga się po preparaty zawierające estrogeny i progestageny [15]. PoniewaŜ skuteczność
preparatów hormonalnych została udokumentowana we wszystkich typach VWD, wydaje się, Ŝe ich
korzystny wpływ wynika głównie ze zmniejszenia ukrwienia endometrium, choć naleŜy zwrócić uwagę, Ŝe u kobiet z typem 1 i 2 VWD, preparaty estrogenowo-progestagenne powodują takŜe zwiększenie
aktywności FVIII:C i zawartości VWF w osoczu.
Nabyty zespół von Willebranda i typ płytkowy choroby von Willebranda
Zmniejszenie aktywności czynnika von Willebranda moŜe wystąpić nie tylko w następstwie mutacji
w genie tego czynnika, ale takŜe w przebiegu róŜnych chorób i stanów klinicznych [22]. Nabyty zespół
von Willebranda opisano m.in. w przebiegu chorób limfo- i mieloproliferacyjnych, schorzeń autoimmunologicznych, niedoczynności tarczycy, nowotworów złośliwych oraz u osób z wadami zastawkowymi serca, przede wszystkim zwęŜeniem ujścia aortalnego. Do niedoboru VWF w tych stanach doprowadza zazwyczaj jego zwiększony klirens, wynikający z absorpcji multimetrów na powierzchni
patologicznych komórek, tworzenia kompleksów z innymi białkami osocza, wzmoŜonej proteolizy
w krwiobiegu lub pojawienia się autoprzeciwciał przeciwko VWF. Leczenie nabytego zespołu VW
Współczesne zasady rozpoznawania i leczenia choroby von Willebranda
413
polega na zwalczaniu choroby podstawowej, np. wszczepieniu sztucznej zastawki w zwęŜone ujście
aortalne. Poza tym stosuje się takŜe desmopresynę, koncentraty FVIII/VWF, ewentualnie doŜylne immunoglobuliny.
Przyczyną choroby von Willebranda typu płytkowego, zwanej takŜe pseudo chorobą von Willebranda (pseudo-VWD) jest mutacja w genie kodującym glikoproteinę płytek krwi GPIb [23]. Wynikiem
mutacji jest zwiększone powinowactwo tej glikoproteiny do wielkocząsteczkowych multimetrów VWF.
Choroba dziedziczy się autosomalnie dominująco i przebiega bardzo podobnie do VWD typ 2B. Laboratoryjne odróŜnienie obu chorób jest bardzo trudne. Pacjenci z pseudo-VWD mają zazwyczaj przedłuŜony czas krwawienia, graniczną lub prawidłową zawartość FVIII i VWF:Ag, zmniejszoną aktywność
VWF:RCo, brak wielkocząsteczkowych multimetrów czynnika von Willebranda, małopłytkowość,
a ich płytki krwi wykazują zwiększoną aglutynację pod wpływem małych stęŜeń ristocetyny. W celu
ostatecznego odróŜnienia pseudo-VWD od typu 2B VWD wykonuje się odpowiednio zaplanowane
testy mieszania osocza i płytek krwi; dodanie ubogopłytkowego osocza pobranego od pacjenta z typem
2B choroby von Willebranda (ale nie z pseudo-VWD) do próbki bogatopłytkowego osocza osoby
zdrowej wywoła wzmoŜoną agregację płytek krwi pod wpływem małych stęŜeń ristocetyny. Z kolei
dodanie krioprecypitatu bogatego w VWF do próbki bogatopłytkowego osocza pacjenta z pseudo-VWD
(ale nie z typem 2B VWD) spowoduje spontaniczną agregację płytek krwi. W leczeniu krwawień
u pacjentów z pseudo-VWD stosuje się transfuzje koncentratów płytek krwi. Zastosowanie desmopresyny lub koncentratów zawierających FVIII/VWF u pacjenta z pseudo-VWD spowoduje pogłębienie
małopłytkowości i moŜe nasilić krwawienie.
PIŚMIENNICTWO
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
Hoyer LW, Shainoff JR. Factor VIII-related protein circulates in normal human plasma as high molecular weight multimers. Blood 1980; 55: 1056-1059.
Federici AB,.The factor VIII/von Willebrand factor complex: Basic and clinical issues. Haematologica 2003; 88(9): 3-12.
Rodeghiero F, Castaman G, Dini E. Epidemiological investigation of the prevalence of von Willebrand’s disease. Blood
1987; 69: 454-459.
Werner EJ, Broxson EH, Tucker EL et al. Prevalence of von Willebrand disease in children: a multiethnic study. J. Pediatr
1993; 123: 893-898.
Sadler JE, Blinder M. Von Willebrand disease: diagnosis, classification, and treatment. W: Hemostasis and thrombosis.
Basic principles and clinical practice (red. R. W. Colman, V. J. Marder, A. W. Clowes, J. N. George, S. Z. Goldhaber).
Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, USA 2006; 905-921.
Rodeghiero F, Castaman G, Tosetto A. How I treat von Willebrand disease. Blood 2009; 114: 1158-1165.
Sadler JE. Low von Willebrand factor: sometimes a risk factor and sometimes a disease. Hematology 2009; 106-112.
Tosetto A, Castaman G, Rodeghiero F. Bleeding scores in inherited bleeding disorders: clinical or reasearch tools? Haemophilia 2008; 14: 415-422.
Eikenboom J, van Marion V, Putter H, et al. Linkage analysis in families diagnosed with type 1 von Willebrand disease in
the European study, molecular and clinical markers for the diagnosis and management of type 1 VWD. J Thromb Haemost 2006; 4: 774-782.
Rodeghiero F, Castaman G, Tosetto A. Optimizing treatment of von Willebrand disease by using phenotypic and molecular data. Hematology 2009; 113-123.
Sadler JE. A revised classification of von Willebrand disease. Thromb. Haemost. 1994; 71: 520-525.
Prochorec-Sobieszek M, Windyga J, Maryniak R, Misiak A, Szczepanik A. Angiodysplasia as a causa of recurrent bleeding from the small bowel In patients with von Willebrand disease. Report of 4 patients. Pol J Patrol 2004; 55: 173 – 176.
Laffan M, Bron SA, Collins PW et al. The diagnosis of von Willebrand disease: a guideline from the UK Haemophilia
Centra Doctors’ Organization. Haemophilia 2004: 10: 199-217.
Mannucci PM. Treatment of von Willebrand’s disease. N. Engl. J. Med. 2004: 351: 683-694.
Lee CA, Chi C, Pavord SR et al. The obstetric and gynaecological management of women with inherited bleeding disorders – review with guidelines produced by a taskforce of UK Haemophilia Centre Doctors’ Organization. Haemophilia
2006; 12: 301-336.
Josephson CD, Abshire TC. Clinical uses of plasma and plasma fractions: plasma-derived products for haemophilias A
and B, and for von Willebrand disease. Best Practise & Research Clinical Haematology 2006; 19(1): 35-49.
414
J. Windyga
17. Windyga J. Osoczopochodne koncentraty czynników krzepnięcia. Acta Haematol Pol 2009; 40: 501-510.
18. Federici AB, castaman G, Franchini M et al. Clinical use of Haemate P in inherited von Willebrand’s disease: a kohort
study on 100 Italian patients. Haematologica 2007; 92: 944-951.
19. Borel-Derlon A, Federici AB, Roussel-Robert V et al. Treatment of severe von Willebrand disease with a high-purity von
Willebrand factor concentrate (Wilfactin®): a prospective study of 50 patients. J Thromb Haemost 2007; 5: 1115-1124.
20. Collins P. treatment of von Willebrand disease: therapeutic concentrates. W: Textbook of hemophilia (ed. C.A. Lee, E. E.
Berntorp, W. Keith Hoots). Blackwell Publ, Oxford 2005; 289-295.
21. Berntorp E, Windyga J. Treatment and prevention of acute bleedings in von Willebrand disease – efficacy and safety of
Wilate, a new generation von Willebrand factor/factor VIII concentrate. Haemophilia 2009; 15: 122-130.
22. Veyradier A, Jenkins CSP., Fressinaud E, Meyer D. Acquired von Willebrand syndrome: from pathophysiology to management. Thromb Haemost 2000; 84: 175-182.
23. Enayat MS, Guilliatt AM, Lester W, Wilde JT, Williams MD, Hill FGH. Distinguishing between type 2B and pseudo-von
Willebrand disease and its clinical importance. Br J Haematol 2006; 133: 664-666.
Praca wpłynęła do Redakcji 20.06.2011 r. i została zakwalifikowana do druku 29.06.2011 r.
Adres do korespondencji:
Prof. nadzw. dr hab. n. med. Jerzy Windyga
Klinika Zaburzeń Hemostazy i Chorób Wewnętrznych
Instytut Hematologii i Transfuzjologii
ul. I. Gandhi 14
02-776 Warszawa
tel. 22 3496158
Fax. 22 3496159
e-mail: [email protected]