WACHOWIAK-J-Powikłania toksyczne chemio

Prof. dr hab.med. Jacek Wachowiak
KANONY WSPÓŁCZESNEJ
TERAPII NOWOTWORÓW
• początek leczenia niezwłocznie po rozpoznaniu
• kompleksowe leczenie interdyscyplinarne :
POWIKŁANIA
CHEMIOTERAPII I RADIOTERAPII
CHORÓB NOWOTWOROWYCH
U DZIECI
Klinika Onkologii, Hematologii i Transplantologii Pediatrycznej
II Katedry Pediatrii Uniwersytetu Medycznego
im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu
KANONY WSPÓŁCZESNEJ
CHEMIORADIOTERAPII NOWOTWORÓW
• stosowanie najwyŜszych tolerowanych dawek
napromieniania i/lub cytostatyków
(intensywna chemioterapia)
• cykliczność w celu synchronizacji cyklu komórek
nowotworowych
• długi czas leczenia (2-3 lat)
• wybiórcze niszczenie tkanki nowotworowej przy
minimalnym i odwracalnym uszkodzeniu zdrowych
tkanek
• zapobieganie powikłaniom chemioterapii
• leczenie wspomagające ( supportive care )
TKANKI I NARZĄDY NAJBARDZIEJ NARAśONE
NA TOKSYCZNE DZIAŁANIE
CHEMIORADIOTERAPII
> chemioterapia
> transplantacja komóre krwiotwórczych
> radioterapia ( RT )
> immunoterapia
> leczenie chirurgiczne > leczenie celowane
> leczenie biologiczne / róŜnicujące
• Stratyfikacja i indywidualizacja leczenia w zaleŜności od :
> stadium zaawansowania
> czynników rokowniczych w chwili rozpoznania
• Leczenie prowadzone wyłącznie w odpowiednio
wyszkolonych i odpowiednio wyposaŜonych ośrodkach
POWIKŁANIA
TERAPII NOWOTWORÓW U DZIECI
• WCZESNE POWIKŁANIA
> toksyczne uszkodzenie narządów
> zakaŜenia
• ODLEGŁE NASTĘPSTWA
WCZESNE POWIKŁANIA CHEMIORADIOTERAPII
I. TOKSYCZNE USZKODZENIE NARZĄDÓW
• W NASTĘPSTWIE OGÓLNEJ TOKSYCZNOŚCI
> upośledzenie odnowy tkanek szybko proliferujących
- tkanka krwiotwórcza
- tkanka limfatyczna
- tkanka nabłonkowa
> uszkodzenie komórek rozrodczych
> szybki rozpad duŜej liczby komórek nowotworowych
• W NASTĘPSTWIE WYBIÓRCZEJ TOKSYCZNOŚCI
> kardiotoksyczność
> hepatotoksyczność
> nefrotoksyczność
> pulmonotoksyczność
> neurotoksyczność
> chrząstki nasadowe
( antracykliny )
( antymetabolity, RT )
( cisplatyna, RT )
( busulfan, bleomycyna, RT )
( winkrystyna, RT )
( RT )
• USZKODZENIE UKŁADU KRWIOTWÓRCZEGO
> WYKŁADNIKI LABORATORYJNE
- leukopenia, granulocytopenia, monocytopenia
- małopłytkowość
- obniŜona liczba retykulocytów i niski poziom Hb
- mielosupresja
> NASTĘPSTWA
- zakaŜenia ( zwłaszcza bakteryjne i grzybicze )
- skaza krwotoczna małopłytkowa
- niedokrwistość
MONITOROWANIE, ZAPOBIEGANIE I LECZENIE
NASTĘPSTW USZKODZENIA UKŁADU KRWIOTWÓRCZEGO
•
•
•
•
•
badanie morfologii krwi obwodowej
modyfikowanie terapii w zaleŜności od liczby leukocytów,
granulocytów i płytek krwi
zakaŜenia ( II część wykładu )
skaza krwotoczna małopłytkowa
# przetoczenia koncentratu płytkowego
( liczba płytek > 20 G / L )
# rekombinowana megakariopoetyna ?
niedokrwistość
# przetoczenia masy erytrocytarnej płukanej
( Hb > 8 g% )
# rekombinowana erytropoetyna
UWAGA ! Preparaty krwiopochodne powinny być przed
przetoczeniem napromienione ( 24 Gy ) i podawane przez
filtry leukocytarne.
WCZESNE POWIKŁANIA CHEMIORADIOTERAPII
I. TOKSYCZNE USZKODZENIE NARZĄDÓW
WCZESNE POWIKŁANIA CHEMIORADIOTERAPII
I. TOKSYCZNE USZKODZENIE NARZĄDÓW
• USZKODZENIE UKŁADU LIMFATYCZNEGO
> WYKŁADNIKI LABORATORYJNE
- limfopenia
- hipogammaglobulinemia
> NATĘPSTWA
- immunosupresja i wzrost ryzyka zakaŜeń
( zwłaszcza wirusowych, grzybiczych i pierwotniakowych )
> MONITOROWANIE, ZAPOBIEGANIE I LECZENIE
NASTĘPSTW USZKODZENIA UKŁADU LIMFATYCZNEGO
- monitorowanie ( badanie liczby limfocytów w krwi
obwodowej, elektroforeza, immunoelktroforeza )
- zapobieganie i leczenie ( II część wykładu )
MONITOROWANIE, ZAPOBIEGANIE I LECZENIE
NASTĘPSTW USZKODZENIA BŁONY ŚLUZOWEJ JAMY USTNEJ
I PRZEWODU POKARMOWEGO
•
• USZKODZENIE BŁON ŚLUZOWYCH JAMY USTNEJ
I PRZEWODU POKARMOWEGO
> WYKŁADNIKI KLINICZNE
- zapalenie błon śluzowych jamy ustnej
z owrzodzeniami i znacznymi dolegliwościami bólowymi
- bóle brzucha, biegunka, zespół zaburzeń trawienia i
wchłaniania i owrzodzenia
> NASTĘPSTWA
- zakaŜenia ( zwłaszcza Gram (-) i grzybicze )
- krwawienia
- perforacje
- pogorszenie stanu odŜywienia
WCZESNE POWIKŁANIA CHEMIORADIOTERAPII
• NUDNOŚCI I WYMIOTY
> PATOGENEZA
- pod wpływem cytostatyków z komórek
enterochromafinowych Ŝołądka i jelit uwalniana jest
5HT, która pobudza receptory 5HT w przew. pok.
i zapoczątkowuje depolaryzację włókien nerwu X
> NASTĘPSTWA
- brak moŜliwości podawania leków doustnych
i Ŝywienia doustnego
- nasilanie się zmian toksycznych w błonie śluzowej
przełyku, gardła i jamy ustnej z następstwami
- niechęć do kontynuowania leczenia
•
•
MONITOROWANIE
> obserwacja, wywiad, badanie przedmiotowe
> ocena stolca
> ocena stanu odŜywienia
> monitorowanie mikrobiologiczne
ZAPOBIEGANIE
> kontrola stęŜenia metotreksatu i podawanie folinianu Ca
> środki przeciwwymiotne
> leki zobojętniające kwas solny i/lub antagoniści rec. H 2
> przetoczenia masy płytkowej i/lub osocza antyhemofilow.
> profilaktyka zakaŜeń ( II część wykładu )
LECZENIE
> diety eliminacyjne i/lub Ŝywienie parenteralne
> miejscowe i/lub doŜylne środki przeciwbólowe
> zakaŜenia ( II część wykładu )
WCZESNE POWIKŁANIA CHEMIORADIOTERAPII
• ZAPOBIEGANIE NUDNOŚCIOM I WYMIOTOM
> antagoniśći receptora 5HT
(ondansetron - Zofran, tropisetron - Navoban,
granisetron - Kytril)
> właściwe przygotowanie i podanie cytostatyków
> właściwe nawodnienie chorego
> podawanie cytostatyków w godzinach wieczornych
lub na noc
> w razie potrzeby stosowanie terapii skojarzonej
(antagoniści rec. 5HT + deksametazon +/- neuroleptyki)
> psychoterapia ( w przypadku tzw. wymiotów
poprzedzających, powstających na zasadzie odruchu
warunkowego )
•
•
WCZESNE POWIKŁANIA CHEMIORADIOTERAPII
WCZESNE POWIKŁANIA CHEMIORADIOTERAPII
I. TOKSYCZNE USZKODZENIE NARZĄDÓW
I. TOKSYCZNE USZKODZENIE NARZĄDÓW
USZKODZENIE WĄTROBY
> CZYNNIKI USZKADZAJĄCE
- antymetabolity ( metotreksat, merkaptopuryna,
thioguanina, cytarabina )
- asparginaza
- radioterapia
- inne czynniki ( zakaŜenie HCV, HBV, CMV, EBV;
stosowanie leków przeciwwirusowych, amfoterycyny;
długotrwałe Ŝywienie parenteralne )
> NASTĘPSTWA
- od zwiększonej aktywnośći enzymów wątrobowych
do zwłóknienia i marskości
•
USZKODZENIE WĄTROBY
> MONITOROWANIE
- ocena czynności wątroby ( bilirubina, AlAt, AspAt,
GGTP, NH3, albuminy, czynniki grupy protrombiny )
- USG wątroby
- biopsja wątroby
> ZAPOBIEGANIE
- modyfikowanie dawki cytostatyków odpowiednio do
aktualnej wydolności wątroby
- profilaktyka zakaŜeń wirusami hepatotropowymi
WCZESNE POWIKŁANIA CHEMIORADIOTERAPII
WCZESNE POWIKŁANIA CHEMIORADIOTERAPII
I. TOKSYCZNE USZKODZENIE NARZĄDÓW
I. TOKSYCZNE USZKODZENIE NARZĄDÓW
USZKODZENIE MIĘŚNIA SERCOWEGO
> CZYNNIKI USZKADZAJĄCE
- antracykliny ( doksorubicyna, daunorubicyna )
- cyklofosfamid ( w mniejszym stopniu )
- tioguanina, cytarabina i karmustyna stosowane
równocześnie
- radioterapia
> NASTĘPSTWA
- nieswoiste zaburzenia w obrazie EKG
( częstoskurcz zatokowy, przedwczesne
pobudzenia komorowe, , niskie napięcie zespołu
QRS, zmiany odcinka ST i załamka T )
•
USZKODZENIE MIĘŚNIA SERCOWEGO
> MONITOROWANIE
- ocena EKG, echokardiografia,aktywność CK, AspAt
i LDH
> ZAPOBIEGANIE
- nie przekraczanie dopuszczalnej sumarycznej dawki
antracyklin (doksorubicyna 550 mg/m kw.,
daunorubicyna do 600 mg/ m kw.)
- stosowanie nowych pochodnych antracyklin
( epirubicyna, mitoksantron )
- odpowiednia szybkość i odstęp czasu pomiędzy
poszczególnymi dawkami
- podawanie deksrazoksanu ( Cardioxane )
WCZESNE POWIKŁANIA CHEMIORADIOTERAPII
WCZESNE POWIKŁANIA CHEMIORADIOTERAPII
I. TOKSYCZNE USZKODZENIE NARZĄDÓW
I. TOKSYCZNE USZKODZENIE NARZĄDÓW
•
KRWOTOCZNE ZAPALENIE PĘCHERZA MOCZOWEGO
> PATOGENEZA
- akroleina, urotoksyczny metabolit
cyklofosfamidu wydalany z moczem, powoduje
przekrwienie nabłonka moczowego z ogniskową
martwicą prowadzącą do tworzenia się
krwawiących owrzodzeń
> NASTĘPSTWA
- krwinkomocz lub krwiomocz ( czasami
z obecnością skrzepów krwi w pęcherzu
i zablokowaniem odpływu moczu ) zwykle
wkrótce po podaniu cyklofosfamidu
•
KRWOTOCZNE ZAPALENIE PĘCHERZA MOCZOWEGO
> MONITOROWANIE
- badanie kaŜdej porcji moczu na obecność krwi
> ZAPOBIEGANIE
- obfite nawadnianie organizmu ( 3000 ml / m kw. )
- wymuszona diureza
- mesna ( Uromitexan, Anti-Uron ) w dawce 160% dawki
cyklofosfamidu
WCZESNE POWIKŁANIA CHEMIORADIOTERAPII
WCZESNE POWIKŁANIA CHEMIORADIOTERAPII
I. TOKSYCZNE USZKODZENIE NARZĄDÓW
I. TOKSYCZNE USZKODZENIE NARZĄDÓW
•
•
USZKODZENIE NEREK
> CYTOSTATYKI O DZIAŁANIU NEFROTOKSYCZNYM
- cisplatyna
- metotreksat
> PATOGENEZA
- martwicę proksymalnych i dystalnych kanalików
nerkowych bez wyraźnego uszkodzenia kłębuszków
> NASTĘPSTWA
- niewydolność nerek
USZKODZENIE NEREK
> MONITOROWANIE
- monitorowanie stęŜenia mocznika i kreatyniny
w moczu, ocena klirensu kreatyniny
- cisplatyna; oznaczanie w moczu beta 2-mikroglobuliny,
gamma-glutamylotranspeptydazy, leucynoaminopeptydazy,
alaninoaminopeptydazy i oznaczanie stęŜenia Mg we krwi
- metotreksat; monitorowanie stęŜenia leku w surowicy
> ZAPOBIEGANIE
- cisplatyna; podawanie siarczanu magnezowego,
nawadnianie, mannitolu, stosowanie leku wieczorem
- metotreksat; nawadnianie, alkalizacja moczu, wymuszona
diureza
WCZESNE POWIKŁANIA CHEMIORADIOTERAPII
WCZESNE POWIKŁANIA CHEMIORADIOTERAPII
I. TOKSYCZNE USZKODZENIE NARZĄDÓW
I. TOKSYCZNE USZKODZENIE NARZĄDÓW
•
•
ZESPÓŁ LIZY GUZA
> PATOGENEZA
- wskutek szybkiego rozpadu duŜe j liczby komórek
nowotworowych i uwalniania duŜych ilości kwasów
nukleinowych przez nerki wydalane są duŜe ilości
k wasu moczowego, który jest końcowym produktem
przemiany puryn
- w kanalikach nerkowych wytrącają się kryształki kwasu
moczowego
> NASTĘPSTWA
- nefropatia moczanowa z upośledzoną wydolnością nerek
ZESPÓŁ LIZY GUZA
> MONITOROWANIE
- stęŜenie kwasu moczowego w surowicy
- stęŜenie mocznika, kreatyniny, elektrolitów,
fosforanów w surowicy
- pH moczu
> ZAPOBIEGANIE
- nawadnianie organizmu ( 3000 ml/ m kw. / 24 h )
- alkalizacja moczu do pH > 7,0 ( 8,4% Natrii
bicarbonici )
- wymuszanie diurezy
- allopurynol ( inhibitor oksydazy ksantynowej )
- 12 - 24 godz. przed chemioterapią
WCZESNE POWIKŁANIA CHEMIORADIOTERAPII
WCZESNE POWIKŁANIA CHEMIORADIOTERAPII
I. TOKSYCZNE USZKODZENIE NARZĄDÓW
I. TOKSYCZNE USZKODZENIE NARZĄDÓW
•
USZKODZENIE OBWODOWEGO UKŁADU NERWOWEGO
- alkaloidy barwinka ( winkrystyna, winblastyna )
- objawy :
# zanik odruchów ze ścięgna Achillesa
i kolanowego
# zaburzenia czucia w zakresie kończyn
# bóle mięśniowe i zaburzenia chodu
# poraŜenna niedroŜność jelit - najgroźniejsze !!!
# zaburzenia ustępują w ciągu kilku tygodni
lub miesięcy
•
USZKODZENIE OŚRODKOWEGO UKŁADU NERWOWEGO
> metotreksat i/lub cytarabina ith. + radioterapia OUN
- objawy : sztywność karku, bóle głowy,
nudności, wymioty, gorączka, stan
letargiczny, stan letargiczny, pleocytoza,
zapalenie pajęczynówki, paraplegia
> wysokie dawki cytarabiny i.v.
- uszkodzenie móŜdŜku
WCZESNE POWIKŁANIA CHEMIORADIOTERAPII
I. TOKSYCZNE USZKODZENIE NARZĄDÓW
•
USZKODZENIE PŁUC
> CYTOSTATYKI PULMONOTOKSYCZNE
- bleomycyna, a takŜe busulfan, cyklofosfamid,
melfalan, metotreksat, mitomycyna
> NASTĘPSTWA
- śródmiąŜszowe zwłókniające zapalenie pęcherzyków
płucnych 1 - 3 m-ce po podaniu bleomycyny :
# gorączka, suchy kaszel, duszność, sinica
# trzeszczenia u podstawy obu płuc
# w rtg płuc : rozsiane, drobne zacienienia w obu
płucach, w zawansowanym stadium zacienienia
są większe, zlewają się i powstaje obraz
przypominający plaster miodu
> ZAPOBIEGANIE
- nie przekraczanie całkowitych dopuszczalnych dawek
cytostatyków, np. bleomycyna 500 mg / m kw.
LEKI CYTOPROTEKCYJNE
- ZAPOBIEGANIE WCZESNYM POWIKŁANIOM
NARZĄDOWYM CHEMIORADIOTERAPII
•
•
•
•
Folinian wapnia ( Leucovorin-Calcium )
Mesna ( Uromitexan )
Deksrazoksan ( Cardioxane )
Amifostyna ( Ethyol )
> przeciwdziała toksyczności cyklofosfamidu, cisplatyny
i promieniowania
> stanowi substrat, który pod wpływem fosfatazy zasadowej
przekształcany jest w substancję czynną ( WR-1065 )
> WR-1065 oczyszcza tkanki z wolnych rodników
> amifostyna jest wychwytywana przez komórki o wyŜszej
aktywności fosfatazy zasadowej ( tkanki zdrowe )
> mniejsza mielosupresja, nefro- i neurotoksyczność, mniej
infekcji, zachowana skuteczność przeciwnowotworowa
ODLEGŁE NASTĘPSTWA CHEMIORADIOTERAPII
U DZIECI
WCZESNE POWIKŁANIA CHEMIORADIOTERAPII
I. TOKSYCZNE USZKODZENIE NARZĄDÓW
•
WYPADANIE WŁOSÓW
> PRZYCZYNA
- uszkodzenie cebukek włosów
( 90% komórek cebulek szybko się dzieli )
> CYTOSTATYKI SZCZEGÓLNIE TOKSYCZNE DLA
CEBULEK WŁOSÓW
- cyklofosfamid, doksorubicyna, a ponadto metotreksat,
winkrystyna, daunorubicyna, bleomycyna,
hydroksykarbamid
> ZAPOBIEGANIE
- nieskuteczne, za wyjatkiem podawania folinianu Ca
podczas leczenia wysokimi dawkami metotreksatu
> KOMFORT PSYCHICZNY
- peruka
ODLEGŁE NASTĘPSTWA CHEMIORADIOTERAPII
U DZIECI
• NIEDOBÓR WZROSTU
> przyczyny ogólnoustrojowe
- niedobór hormonu wzrostu
- niedobór hormonów tarczycy
- kortykosteroidoterapia
- zaburzenia w odŜywianiu związane z przewlekłą
chorobą i stosowanym leczeniem
- czynniki psychiczne
> czynniki miejscowe
- wpływ napromieniania na kości ( kręgosłup,
kości długie ), tkanki miękkie i naczynia
krwionośne
ODLEGŁE NASTĘPSTWA CHEMIORADIOTERAPII
U DZIECI
• USZKODZENIE GONAD I ZABURZENIE CZYNNOŚCI
NARZĄDÓW PŁCIOWYCH
> czynniki gonadotoksyczne
- związki alkilujące, metotreksat, doksorubicyna,
winkrystyna, winblastyna
- napromienianie
> leczenie przeprowadzone w dzieciństwie nie wpływa
na ogół ujemnie na czynność gruczołów płciowych
> chłopcy / męŜczyźni
- zanik jąder, azospermia lub oligospermia
> dziewczynki / kobiety
- przedwczesne wypadnięcie czynności jajników,
zanik miesiączkowania, niepłodność
> substytucyjna terapia hormonalna
> psychoterapia
•
OŚRODKOWY UKŁAD NERWOWY
> napromienianie, metotreksat ith., cytarabin ith.
> zmiany morfologiczne widoczne w CT
> zaburzenia procesów poznawczych
> trudności w zapamiętywaniu
> leukoencefalopatia
•
WĄTROBA
> antymetabolity ( metotreksat, merkaptopuryna )
> zwłóknienie i marskość wątroby
ODLEGŁE NASTĘPSTWA CHEMIORADIOTERAPII
U DZIECI
•
SERCE
> antracykliny ( doksorubicyna > 550 mg/m kw.,
daunorubicyna 600 mg/m kw. )
> kardiomiopatia z zaburzeniami rytmu i narastajacymi
nieswoistymi objawami zastoinowej niewydolności
krąŜenia
•
PŁUCA
> bleomycyna, a takŜe związki alkilujące
> zwłóknienie płuc z zaburzeniami oddychania typu
restrykcyjnego
ROLA LEKARZA RODZINNEGO PO ZAKOŃCZONYM
LECZENIU CHOROBY NOWOTWOROWEJ U DZIECKA
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Udzielanie bieŜących porad lekarskich
Prowadzenie szczepień ochronnych
Ocena rozwoju i stanu zdrowia dziecka (badania bilansowe)
Kierowanie do odpowiednich specjalistów w przypadku
wystąpienia odległych następstw terapii i informowanie o tym
ośrodka onkologicznego (dot. zwłaszcza osób powyŜej 18 r.Ŝ.)
Kierowanie do środka onkologicznego w przypadku podejrzenia :
- wznowy choroby nowotworowej
- rozwoju wtórnego nowotworu
Rehabilitacja
Wsparcie psychologiczne i resocjalizacja
Poradnictwo zawodowe i rodzinne
Świadczenia socjalne dla wyleczonych z nowotworu, u których
stwierdza się powaŜne powikłania
Zwalnianie ze słuŜby wojskowej
ROLA LEKARZA RODZINNEGO,
DIAGNOSTYCE I LECZENIU CHOROBY NOWOTWOROWEJ
U DZIECKA
ODLEGŁE NASTĘPSTWA CHEMIORADIOTERAPII
U DZIECI
•
UKŁAD MOCZOWY
> cisplatyna ;
trwałe upośledzenie wydolności nerek
wskutek uszkodzenia kanalików nerkowych
> cyklofosfamid, ifosfamid ;
zwłóknienie ściany pęcherza moczowego
•
WTÓRNE NOWOTWORY
> u dzieci z ostrymi białaczkami 0,95% po 15 latach
> u dzieci z ziarnicą złośliwą 5,1% po 20 latach
OPIEKA NAD DZIECKIEM, U KTÓREGO
LECZENIE CHOROBY NOWOTWOROWEJ ZAWIODŁO
• śyczenie rodziców i dziecka rozstrzyga, czy dziecko,
u którego zawiodło leczenie przebywa w :
- w domu
- w szpitalu
• Hospicja dla dzieci
• Lekarz rodzinny
TRENDS IN RELATIVE SURVIVAL RATES FOR ALL TYPES OF MALIGNANCY
OCCURING TO 19 YEARS OF AGE (ALL RACES AND BOTH SEXES)
1973 – 2001
(Gurney & Bondy, 2006)
• Wczesne wykrywanie objawów sugerujących nowotwór
u dziecka i kierowanie do Poradni lub Kliniki Hematologii
i Onkologii Dziecięcej
• Współpraca z ośrodkiem onkologii dziecięcej w przebiegu
leczenia choroby nowotworowej
• Realizacja zadań podstawowej opieki zdrowotnej i
współpraca z ośrodkiem onkologii dziecięcej w zakresie
monitorowania remisji oraz odległych następstw chemio- i
radioterapii po zakończonym leczeniu choroby
nowotworowej