Post-ASN 2006 - syllabus wersja ostateczna

Czy istnieją szanse
skutecznego leczenia pacjentów
z nefropatią błoniastą i FSGS?
Joanna Matuszkiewicz-Rowińska
KATEDRA I KLINIKA NEFROLOGII, DIALIZOTERAPII I CHORÓB WEWNĘTRZNYCH
AM w WARSZAWIE
Czy istnieją szanse
skutecznego leczenia pacjentów
z FSGS?
Treatment options for focal and
segmental glomerulosclerosis
”It is better than in 2005, and not as good as in 2007”
Gerald B. Appel, ASN 2006
FSGS
Wtórne
Pierwotne
Idiopatyczne FSGS
Rodzinne-genetyczne:
• mutacje alfa-aktyniny 4
• mutacje podocyny
• mutacje TRPC6
• ???
Czynniki hemodynamiczne
• z redukcją masy nerek
(agenezja, usunięcie nerki,
przeszczep nerki, nefropatia
refluksowa, redukcja liczby
nefronów podczas progresji
choroby nerek)
Związane z zakaŜeniem Czynniki hemodynamiczne
wirusowym:
• bez redukcji masy nerek
• HIV
(nadciśnienie tętnicze, otyłość,
• parwowirus B-19
zatory cholesterolowe, sinicza
• hepatitis B (i C)
wada serca, niedokrwistość
• ???
sierpowatokrwinkowa)
Polekowe:
• heroina
• pamidronian
• analgetyki
• ???
Nowotwory złośliwe
chłoniaki
Bliznowacenie pozapalne
infekcyjne ostre kzn
Leczenie FSGS
Pierwotne FSGS
Kortykosterydy
Cyklofosfamid
Cyklosporyna A
Tacrolimus
MMF
Sirolimus
Plazmafereza
Wtórne FSGS
Leczenie przyczynowe
Zapobieganie progresji
przewlekłej choroby nerek
Zapobieganie progresji
przewlekłej choroby nerek
Appel, ASN 2006
Czynniki o znaczeniu rokowniczym
w FSGS
• Kliniczne:
Białkomocz/Zespół nerczycowy
StęŜenie kreatyniny
Rasa czarna
• Histopatologiczne
Włóknienie śródmiąŜszu
FSGS z zapadaniem się pętli naczyniowych
• Oporność na leczenie
ASN 2006
Znaczenie częściowej remisji w FSGS
Długotrwała obserwacja 280 pts
PrzeŜycie bez ESRD
90%
78%
40%
lata
Pełna remisja (19%)
Częściowa remisja (41%)
Brak remisji (38%)
Troyanov S Cattran, ASN 2006
Odpowiedź na kortykosteroidy w FSGS
(metaanaliza 177 pts )
Oporność
Pełna remisja
60%
50%
40%
30%
Częściowa remisja
Oporność
20%
45%
45%
10%
10%
Appel G, ASN 2006
PrzeŜycie bez ESRD (%)
Cyklofosfamid w FSGS
Steroidy + CY
Wszyscy chorzy
Steroidy
Martinelli R, Braz J Med. Biol Res 2004
Cyklofosfamid w steroidoopornym FSGS
60%
40%
20%
0%
17%
7%
Dorośli
Pełna remisja
52%
17%
Dzieci
Częściowa remisja
Matalon A, Sem Nephrol 2001
Cyklosporyna w steroidoopornym FSGS
Odsetek remisji
80%
60%
40%
20%
0%
26
52
CsA
78
104
Placebo
Cattran, KI 1999
Cyklosporyna A vs chlorambucil w FSGS
Cattran, KI 1999
białko/kreatynina w moczu
(mg/mmol Cr)
Tacrolimus w FSGS
Przed
13/16 pts (81%) – całkowita remisja
(nawrót u 3 pts)
2/16 pts – częściowa remisja
1/16 pts - brak odpowiedzi
Po
Nadciśnienie (5%)
Niedokrwistość (1%)
Drgawki (1%)
Sepsa (1%)
Loeffler, Pediatr Nephrol 2004
MMF w steroidoopornym FSGS
18 pts
Odsetek remisji
50%
40%
30%
20%
10%
0%
6 mcy
Pełna remisja
12 mcy
Częściowa remisja
Cattran, Clin Nephrol 2005
Cyklosporyna vs MMF
(badanie sponsorowane przez NIH)
RAMIĘ A
RAMIĘ B
CsA – 12 mcy
Lisinopril/losartan – 18 mcy
Prednison – 6 mcy
MMF – 12 mcy
Deksametazon (0.9 mg/kg) –
2x tyg x 8, 1x tyg x 9, 1x mc x 6
Lisinopril/losartan – 18 mcy
Prednison– 6 mcy
Appel G, ASN 2006
„Appel’s treatment of FSGS
Gerald B. Appel
Columbia University NYC
• Białkomocz nienerczycowy – ACEi/ARB + diuretyki + statyny
• Klasyczne FSGS – Prednizon (6 m-cy)
• Oporność lub nawroty – Cyklosporyna A, Cyklofosfamid
lub MMF
• Collapsing nephropathy – Cyklosporyna A + Prednizon
lub Cyklosporyna A + MMF
ASN 2006
Czy istnieją szanse
skutecznego leczenia pacjentów
z nefropatią błoniastą?
To co „wiedzieliśmy” do tej pory
o nefropatii błoniastej
Stosunkowo częste spontaniczne remisje
Stosunkowo częsta progresja choroby nerek
Toksyczne leczenie
Skuteczność leczenia niepewna
Trudno przewidzieć kogo leczyć
Leczenie chorych z nefropatią błoniastą
Cameron JS: Membranous nephropathy: The treatment dilemma.
Am J Kidney Dis 1982; 1: 371-375
Cameron JS: Membranous nephropathy: Still a treatment
dilemma.
N Engl J Med. 1992; 327: 638-639
Glassock RJ: The treatment of membranous nephropathy:
A dilemma or a conundrum?
Am J Kidney Dis 2004; 44: 562-566
Jaki jest naturalny przebieg MGN?
(nie leczeni)
Spontaniczne remisje (pełne i częściowe):
65% pts w ciągu 3.3 lat
39% pts w ciągu 8.5 lat
33% pts w ciągu 10 lat
14% pts w ciągu 4.3 lat
[Schieppati, NEJM 1993]
[Durin, Nefrologie 1990]
[Ponticelli, Kidney Int 1995]
[Cameron, QJM 1990]
ZN u 100%
Pogorszenie czynności nerek:
32% pts w ciągu 3.3 lat
38% pts w ciągu 8.5 lat
47% pts w ciągu 10 lat
52% pts w ciągu 4.3 lat
[Schieppati, NEJM 1993]
32% pts w ciągu 3.3 lat
38% pts w ciągu 8.5 lat
47% pts w ciągu 10 lat
52% pts w ciągu 4.3 lat
[Schieppati, NEJM 1993]
[Durin, Nefrologie 1990]
[Ponticelli, Kidney Int 1995]
[Cameron, QJM 1990]
ZN u 100%
ESRD:
[Durin, Nefrologie 1990]
[Ponticelli, Kidney Int 1995]
[Cameron, QJM 1990]
ZN u 100%
du Buf-Vereijken, 2005
Jaki jest naturalny przebieg MGN?
(po skorygowaniu o % pts bez ZN i i zastąpieniu ESRD
skorygowanym pogorszeniem czynności nerek )
Pogorszenie
czynności nerek:
32% pts w ciągu 3.3 lat
38% pts w ciągu 8.5 lat
47% pts w ciągu 10 lat
52% pts w ciągu 4.3 lat
Skorygowane pogorszenie
czynności nerek:
[Schieppati, NEJM 1993]
[Durin, Nefrologie 1990]
[Ponticelli, Kidney Int 1995]
[Cameron, QJM 1990]
52% pts w ciągu 3.3 lat
56% pts w ciągu 8.5 lat
51% pts w ciągu 10 lat
47% pts w ciągu 4.3 lat
du Buf-Vereijken
Blokada układu RA moŜe istotnie
zmieniać naturalną historię MGN !
Czy istnieją szanse skutecznego
leczenia pacjentów z nefropatią błoniastą?
Jaka jest skute
czność is w z
mniejszaniu r
yzyka zgonu/E
SR D
Czy leki is są porównywalne w skuteczności?
Czy leczenie rozpoczynać od razu czy teŜ początkowo obserwować chorego?
eni is?
z
c
le
ć
y
b
powinni
y
z
r
o
h
c
scy
yć?
Czy wszy
Kogo lecz
Klasyczny schemat Ponticellego
Prednizon
(0.5 mg/kg/48 godz przez mc 1, 3 i 5 – p os)
Chlorambucil
(0.2 mg/kg/d przez mc 2, 4 i 6 – p os)
Pulsy z metylprednizolonu
(1 g iv w dniach 1-3, 60-62, 120-122)
Ponticelli C, NEJM 1989
Odległe wyniki badania Ponticellego
p=0.0038
100%
80%
92%
p=0.000
60%
40%
60%
63%
33%
20%
0%
PrzeŜycie bez ESRD
po 10 latach
Chl+MP+P
Odsetek remisji
po 10 latach
Placebo
Ponticelli C, Kidney Int 1995
Cyklofosfamid vs Chlorambucil w MGN
relapses
P=0.116
Cyklofosfamid (n=43) – u 93% remisja
(z tego 25% nawroty)
Chlorambucil (n=44) – u 82% remisja
(z tego 31% nawroty)
Cyklofosfamid jest mniej toksyczny
Ponticelli JASN 1998
Czy istnieją szanse skutecznego
leczenia pacjentów z nefropatią błoniastą?
Jaka jest skute
czność is w z
mniejszaniu r
yzyka zgonu/E
SR D
Czy leki is są porównywalne w skuteczności?
Czy leczenie rozpoczynać od razu, czy teŜ początkowo obserwować chorego?
eni is?
z
c
le
ć
y
b
powinni
y
z
r
o
h
c
scy
yć?
Czy wszy
Kogo lecz
Chlorambucil vs cyklofosfamid w MGN
z pogorszeniem się czynności nerek
15 i 17 pts z Skr > 135 mmol/l
StęŜenie kreatyniny
(mmol/l)
400
300
p<0.01
200
100
0
-6
0
3
Chlorambucil/Prednizon + MP
6
12
Cyklofosfamid/Prednizon + MP
miesiące
Branten, QJM 1998
Chlorambucil vs cyklofosfamid w MGN
z pogorszeniem się czynności nerek
Cyklofosfamid jest skuteczniejszy
Branten, QJM 1998
Cyklofosfamid (schemat Ponticellego)
w MGN z niewydolnością nerek
65 pts, średnie stęŜenie kreatyniny 1.9 mg/dl
PrzeŜycie bez ESRD (%)
86%
74%
32%
32%
Du Buf, NDT 2004
Leczyć
czy
nie leczyć?
Ew. zwolnienie
progresji nefropatii
Szansa
wystąpienia
samoistnej remisji
Szansa na skrócenie
czasu trwania
zespołu nerczycowego
Uniknięcie
toksycznych efektów
leczenia
immunosupresyjnego
Czy istnieją szanse skutecznego
leczenia pacjentów z nefropatią błoniastą?
Jaka jest skute
czność is w z
mniejszaniu r
yzyka zgonu/E
SR D
Czy leki is są porównywalne w skuteczności?
Czy leczenie rozpoczynać od razu czy teŜ początkowo obserwować chorego?
eni is?
z
c
le
ć
y
b
powinni
y
z
r
o
h
c
scy
órzy?
y
t
z
k
s
o
t
w
,
y
y
z
c
C
wszys
Jeśli nie
Daniel Cattran
Toronto
Idiopatyczna błoniasta nefropatia
- czynniki wysokiego ryzyka
rozwoju ESRD?
wiek
y
n
a
w
Płeć mę
nso
ska
Zaawa
Biała rasa
z
Białkomoc
nkcja
fu
s
y
d
a
w
io
c
Wyjś
Nadciśnienie
nerek
Zaawansowane stadium zmian hist-pat
ie w nerce
n
ie
n
k
łó
w
łe
g
le
Roz
ASN 2006
Znaczenie prognostyczne białkomoczu
cewkowego w MGN
β2-mikroglobulina w moczu (czułość 88%, swoistość 91%)
α1-mikroglobulina w moczu
IgG w moczu
Białkomocz
Kreatynina w surowicy
Brandten, JASN 2005
Znaczenie prognostyczne białkomoczu
cewkowego w MGN
Czułość 83%
Swoistość 97%
β2-M < 0.5µg/min + IgG < 250 mg/d
β2-M ≥ 0.5µg/min + IgG ≥ 250 mg/d
Brandten, JASN 2005
Częściowa i pełna remisja w MGN
Długotrwała obserwacja 343 pts
PrzeŜycie
bez ESRD
100%
92%
48%
lata
Pełna remisja (19%)
Częściowa remisja (41%)
Brak remisji (38%)
Troyanov, Kidney Int 2004
Inne leki immunosupresyjne
w idiopatycznej błoniastej nefropatii
Azatiopryna
Mykofenolan mofetilu (MMF)
Inhibitory kalcineuryny
Cyklosporyna A
Takrolimus (FK-506)
Sirolimus (Rapamycyna)
Rituksimab (anty-CD20)
MMF vs Cyclophosphamide in
Idiopathic Membranous Nephropathy
(Wetzels, ASN 2006)
MMF nie ma przewagi nad
leczeniem objawowym
MMF in pts with Idiopathic Membranous
Nephropathy and Nephrotic Syndrome:
A Multicenter Randomized Trial
(Dussol, ASN 2006)
MMF jest mniej skuteczny niŜ
cyklofosfamid
Ekulizumab (anty-C5a)
Long-acting ACTH
Cattran, ASN 2006
Inne leki immunosupresyjne
w idiopatycznej błoniastej nefropatii
Kogo leczyć?
Azatiopryna
Mykofenolan mofetilu (MMF)
Inhibitory kalcineuryny
Cyklosporyna A
Takrolimus (FK-506)
Sirolimus (Rapamycyna)
Pts z umiarkowanym i wysokim ryzykiem
Jak:
Lepsze wyniki przy skojarzeniu z P
Alexopoulos, ASN 2006
StęŜenie CsA 125-200 ng/ml
Jak długo?
Przynajmniej 6 mcy
Rituksimab (anty-CD20)
Kiedy przestać?
Ekulizumab (anty-C5a)
Long-acting ACTH
Gdy brak remisji przez 6 mcy
Pełna remisja – odstawianie przez 3-4 mce
Częściowa remisja – kontynuować 1-2 lata !
Cattran, ASN 2006
Schemat Ponticelli’ego vs ACTH
w idiopatycznej błoniastej nefropatii
100%
80%
60%
40%
20%
0%
odsetek remisjii
odsetek remisji po roku
Ramię A (n=16) – 3 dwumiesięczne kursy: 3 pulsy MP + mc P + mc CY (lub Chloramb)
Ramię B (n=16) – ACTH o długim działaniu 2 x tyg im przez rok
Ponticelli C, AJKD 2006
ACTH w błoniastej nefropatii
Randomizacja - 15 + 15 pts
Odsetek
remisji
(%)
StęŜenie
kreatyniny
(mmol/l)
100%
140
80%
120
100
80
60%
60
40
20
40%
0
0
9 mcy
21 mcy
20%
0%
9 mcy
objawowe
21 mcy
ACTH
Arnadottir, ASN 2006
Restrictive strategy in idiopathic MGN
(Membranous Nephropathy Study Group)
A
B
Bez zespołu nerczycowego
Zespół nerczycowy
”Wait and see”
Bez n. nerek
N. nerek
Ocena U-β2M i U-IgG
Leczenie is
niskie
„”Wait and see
Badanie po roku
wysokie
Leczenie is
ASN 2006
Immunosupression in idiopathic MGN
(Membranous Nephropathy Study Group)
I rzut
Metylprednizolon iv - 1 g w dniach 1-3, 60-62, 120-122
Prednizon - 0.5 mg/kg co II dzień, przez mc 1, 3 i 5 – p os
Chlorambucil - 0.15 mg/kg/d przez mc 2, 4 i 6 – p os
II rzut lub p-wskazania do CY
MMF - 2 g/d przez
ASN 2006
PrzeŜycie chorych z idiopatycznym MGN
(Membranous Nephropathy Study Group)
du Buf W, AJKD 2005