Streszczenie pracy

STRESZCZENIE
Zdolność związków boru do tworzenia trwałych, tetraedrycznych, ośmioelektronowych
układów typu ate-kompleks wykorzystano do zaprojektowania związków o potencjalnej
aktywności biologicznej i farmakologicznej, polegającej na promocji inhibicji enzymów
kluczowych szlaków biochemicznych, która prowadzi do zatrzymania metabolizmu
komórkowego, podziałów komórkowych i/lub apoptozy komórek. Zmodyfikowane borem
bioaktywne związki lub otrzymane syntetyczne nośniki boru (np. BSH) znalazły również
zastosowanie w eksperymentalnej terapii przeciwnowotworowej opartej na wychwycie
neutronów (BNCT).
W części literaturowej pracy omówiono budowę, syntezę oraz właściwości
fizykochemiczne, istotnych pod względem biologicznym, związków występujących in vivo,
zmodyfikowanych borem o potencjalnym zastosowaniu medycznym. Szczególną uwagę
poświęcono borowym analogom i pochodnym prekursorów kwasów nukleinowych w terapii
przeciwnowotworowej opartej na inhibicji enzymów lub wychwycie neutronów, ze względu
na wysokie zapotrzebowanie intensywnie proliferujących komórek neoplastycznych na
składniki niezbędne do syntezy materiału genetycznego. Żaden z omówionych związków
(z wyjątkiem bortezomibu) nie został jednak zatwierdzony przez FDA lub europejskie
władze do stosowania w terapii przeciwnowotworowej.
W ramach niniejszej pracy otrzymano i scharakteryzowano właściwości nowych
analogów uracylu (atom boru w pozycji 4 pierścienia pirymidynowego), jego pochodnych
i serii borowych 5’-pochodnych nukleozydów typu estru boranowego o potencjalnym
działaniu hamującym aktywność katalityczną syntazy tymidylanowej oraz zastosowaniu
w terapii borowo-neutronowej.
1
Wspomniana wyżej syntaza tymidylanowa (EC 2.1.1.45) jest jednym z enzymów
docelowych w terapii przeciwnowotworowej, ponieważ katalizuje reakcję biosyntezy
tymidylanu (dTMP) de novo w komórce. Ponadto ekspresja enzymu w komórkach
neoplastycznych jest wyższa w porównaniu do normalnych. Leki stosowane w formie
aktywnej stanowią analogi dUMP lub N5,10–metylenotetrahydrofolianu.
Najbliższymi analogami uracylu są otrzymane w ramach pracy 4-hydroksyborauracyl
oraz 4-metoksyborauracyl. Z przeprowadzonych analiz widm
1
H,
13
C NMR wynika,
że wartości przesunięcia chemicznego dla uracylu i jego borowych analogów są bardzo
zbliżone. Ujemna wartość indeksu aromatyczności NICS oraz wyniki eksperymentów NMR
wskazują na aromatyczny charakter otrzymanych borowych analogów i pochodnych uracylu
oraz 5,6-dihydrouracylu.
Zbadano również interakcje między borowym inhibitorem a centrum aktywnym
przy
wykorzystaniu
Zaobserwowano,
że
układu
wartość
modelowego:
chemicznego
amina/alkohol-borowy
przesunięcia
11
B
związek
NMR
silnie
badany.
zależy
od elektronowego otoczenia atomu boru. Koordynacja dodatkowej wolnej pary elektronowej
albo anionowego donora do atomu boru przesuwa rezonans w
11
B NMR w stronę pola
magnetycznego o wyższym natężeniu (upfield).
Metodami magnetycznego rezonansu jądrowego oraz teoretycznymi DFT zbadano
możliwość naśladowania właściwości geometrycznych i elektronowych grupy fosforanowej
przez grupę boranową o tetraedrycznej konformacji. Otrzymane wyniki sugerują, że struktury
obu grup wykazują podobne interakcje wewnątrzcząsteczkowe, a w konsekwencji podobną
aktywność.
Otrzymane w ramach niniejszej pracy związki wpisują się we współczesny nurt badań
naukowych nad czynnikami o potencjalnym zastosowaniu w terapii przeciwnowotworowej.
2