Statyny – czy okażą się przydatne w reumatologii?

ARTYKUŁY POGLĄDOWE
Statyny – czy okażą się przydatne w reumatologii?
Statins – are they potentially useful in rheumatology?
Aneta Bielinska, Piotr Gluszko
Zakład Reumatologii i Balneologii, Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego, Kraków
Streszczenie: Od ponad 30 lat statyny są z powodzeniem stosowane u chorych na hipercholesterolemię i choroby
układu sercowo-naczyniowego. W ostatnich latach pojawia się coraz więcej dowodów na to, że statyny wywierają
działanie daleko wykraczające poza efekt zmniejszenia stężenia cholesterolu. Skutkiem zahamowania wczesnych
etapów szlaku syntezy cholesterolu (nie wpływających bezpośrednio na stężenie samego cholesterolu) jest
blokowanie syntezy pośrednich metabolitów, czyli izoprenoidów (fosforanu farnezylu i geranylofosforanu)
pełniących funkcję regulacyjną w komórkach. Statyny wywołują efekt przeciwmiażdżycowy, przeciwzapalny,
przeciwoksydacyjny, immunomodulujący i przeciwzakrzepowy. Dotyczy to zarówno chorób, których istotą jest
przewlekły proces zapalny, jak i tych, w których zaburzony zostaje metabolizm kostny. Wiadomo, że statyny
powodują zmniejszenie ryzyka złamań kości – zarówno poprzez nasilenie kościotworzenia, jak i hamowanie
resorpcji tkanki kostnej. Niezmiernie istotnym działaniem jest spowalnianie progresji miażdżycy, zważywszy
na fakt, że w reumatoidalnym zapaleniu stawów (RZS) i toczniu rumieniowatym układowym (systemic lupus
erythematosus – SLE) mamy do czynienia z jej przedwczesnym i szybko postępującym rozwojem. W poniższej
pracy przedstawiono mechanizm działania statyn w chorobach reumatycznych (włączając efekty plejotropowe)
oraz potencjalne możliwości ich zastosowania w reumatologii. Mimo że nie ma obecnie pewnych danych
pozwalających na wprowadzenie statyn do standardowej terapii uzupełniającej w chorobach reumatycznych,
to wyniki już przeprowadzonych badań pozwalają na wysunięcie wniosków o ich przydatności. W badaniach
klinicznych najczęściej ocenianym statynami były simwastatyna i atorwastatyna. Jednostki chorobowe, w których
przeprowadzono badania dotyczące statyn, to RZS, SLE, osteoporoza i układowe zapalenia naczyń.
Słowa kluczowe: choroby reumatyczne, plejotropowe działanie statyn, statyny, wskaźniki stanu zapalnego
Abstract: For more than 30 years statins have been successfully used in patients with hypercholesterolemia and
cardiovascular diseases. Recently, there is a growing body of evidence, that statins exert effects by much
exceeding the effect of cholesterol level decrease. Inhibition of earlier stages of cholesterol biosynthesis pathway
(not influencing the very cholesterol level) results in blocking the intermediate metabolite synthesis; isoprenoids
(farnesyl phosphate and geranyl phosphate), which play a regulatory function in cells. Statins have
antiatherosclerotic, antiinflammatory, antioxidant, immunomodulatory and antithrombotic effects. It applies equally
to diseases of chronic inflammation type, as to those, where bone metabolism is disturbed. It is well known that
statins decrease bone fracture risk; through bone formation intensification, and inhibition of bone tissue resorption.
Slowing down the atherosclerosis progression is a very important effect, considering that in rheumatoid arthritis
(RA) and in systemic lupus erythematosus (SLE) we are dealing with premature and rapid progression of
atherosclerotic lesions. In this paper statins pathways of action in rheumatic diseases (including pleiotropic effects),
and their potential use in rheumatology have been discussed. Though there is lack of reliable data enabling statins
introduction to standard complementary therapy in rheumatic diseases, the results however of completed studies
allow concluding of their utility. The statins that were most frequently evaluated in clinical studies were simvastatin
and atorvastatin. Studies on statins have been performed in RA, SLE, osteoporosis and systemic vasculotos.
Key words: inflammatory markers, pleiotropic effect of statins, rheumatic diseases, statins
Adres do korespondencji:
lek. Aneta Bielińska, Zakład Reumatologii i Balneologii, Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego, ul. Śniadeckich 10, 31-531 Kraków, tel.: 012-424-88-78, fax:
012-625-47-55, e-mail: [email protected]
Praca wpłynęła: 04.07.2007. Przyjęta do druku: 03.10.2007
Nie zgłoszono sprzeczności interesów.
Pol Arch Med Wewn. 2007; 117 (9): 420-425
Copyright by Medycyna Praktyczna, Kraków 2007
420
WPROWADZENIE
Pierwsza statyna (mewastatyna), jako substancja wybiórczo hamująca reduktazę hydroksymetyloglutarylo koenzymu
A i tym samym blokująca syntezę cholesterolu i zmniejszająca
jego stężenie we krwi, została odkryta w Japonii w 1976 roku.
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (9)
ARTYKUŁY POGLĄDOWE
Nie została ona jednak wprowadzona do leczenia z powodu
toksycznego działania wykazanego na zwierzętach.
W 1987 roku w Stanach Zjednoczonych zarejestrowano
lowastatynę do leczenia zaburzeń lipidowych u ludzi. W kolejnych latach statyny stopniowo stały się lekami coraz bardziej
popularnymi, głównie ze względu na działanie przeciwmiażdżycowe [1]. W 2004 roku w Wielkiej Brytanii zarejestrowano statyny jako leki wydawane bez recepty [2].
Znaczenie statyn ciągle wzrasta, zarówno ze względu
na stosowanie tych leków w celu poprawy profilu lipidowego, jak również ze względu na ich działania wykraczające poza
efekty plejotropowe (zmniejszenie stężenia cholesterolu) [3].
Charakterystyka preparatów
Obecnie dostępne preparaty statyn nie są grupą jednorodną chemicznie, co implikuje różnorodność wskazań i ograniczeń w ich stosowaniu.
W powszechnym użyciu jest 6 statyn, wśród których wyróżnia się dwie generacje. Pierwsza generacja to 3 naturalne
statyny będące produktami metabolizmu grzybów: lowastatyna, simwastatyna i prawastatyna; druga generacja to 3 statyny syntetyczne: fluwastatyna, atorwastatyna i rosuwastatyna.
W 2001 roku wycofano ceriwastatynę z powodu poważnych
działań niepożądanych.
Poszczególne statyny różnią się własnościami farmakokinetycznymi, co powoduje różnice w sile działania hipolipemizującego i plejotropowego oraz działań niepożądanych.
Statyny hydrofilne, czyli prawastatyna i fluwastatyna,
są bardziej selektywne w stosunku do wątroby, w niewielkim stopniu przenikają barierę krew–mózg i charakteryzują
się mniejszą penetracją leku do innych tkanek. Ograniczone
przechodzenie przez błony komórkowe może zmniejszać ich
korzystne plejotropowe działanie (np. w ścianie naczyniowej),
ale jednocześnie powoduje rzadsze występowanie działań niepożądanych (w mięśniach i centralnym układzie nerwowym).
Statyny lipofilne, czyli simwastatyna, lowastatyna i atorwastatyna, w większym stopniu niż hydrofilne przenikają
przez błonę komórek wątrobowych, śródbłonka i przez barierę
krew–mózg, co może sprzyjać silniejszemu działaniu plejotropowemu. Powoduje to również inny profil działań niepożądanych.
Mechanizm działania
Statyny są inhibitorami reduktazy 3-hydroksy­‑3-metylo­
glutarylo-koenzymu A – enzymu, który katalizuje między
innymi przekształcenie hydroksymetyloglutarylo-koenzymu A
w kwas mewalonowy.
Działanie poprawiające profil lipidowy jest związane głównie z blokowaniem tworzenia kwasu mewalonowego, będącego substratem syntezy endogennego cholesterolu.
W licznych badaniach z ostatnich kilkunastu lat podkreśla
się pozalipidowe, plejotropowe działanie statyn (przeciwzapalne, antyoksydacyjne i przeciwzakrzepowe) [4]. Nie wszystkie
mechanizmy i ich kliniczne reperkusje są dostatecznie poznaStatyny – czy okażą się przydatne w reumatologii?
ne. Wiadomo, że skutkiem zahamowania wczesnych etapów
szlaku syntezy cholesterolu (nie wpływających bezpośrednio
na stężenie samego cholesterolu) jest blokowanie syntezy pośrednich metabolitów, czyli izoprenoidów (fosforanu farnezylu
i geranylofosforanu) pełniących funkcję regulacyjną w komórkach, a przez to – wpływ na procesy związane z proliferacją
i różnicowaniem się komórek [5].
Wskazania do stosowania statyn
Dotychczas zasadniczym wskazaniem do stosowania statyn jest zwiększone stężenie cholesterolu całkowitego oraz
frakcji lipoprotein o małej gęstości (low-density lipoproteins –
LDL) we krwi.
W świetle nowszych badań rozszerza się zakres wskazań
do stosowania statyn [6]. W zespole metabolicznym i cukrzycy
typu 2, charakteryzujących się zespołem zaburzeń lipidowych
zwanych dyslipidemią aterogenną, terapia statynami poprawia
profil lipidowy i zmniejsza stężenie apolipoproteiny B (badanie
Heart Protection Study z zastosowaniem simwastatyny [7]).
Możliwe kierunki działania statyn w chorobach
reumatycznych
Biorąc pod uwagę mechanizmy funkcjonowania statyn,
można rozważać kilka potencjalnych możliwości działania tej
grupy leków w schorzeniach reumatycznych:
1) hamowanie progresji miażdżycy i poprawa profilu lipidowego
2) ewentualna prewencja osteoporozy i wpływ na metabolizm
kostny
3) hamowanie stanu zapalnego (również w mechanizmie immunomodulacji).
Działanie przeciwmiażdżycowe
Dane epidemiologiczne wskazują, że w reumatoidalnym
zapaleniu stawów (RZS) i toczniu rumieniowatym układowym (systemic lupus erythematosus – SLE) mamy do czynienia
z przedwczesnym, szybko postępującym rozwojem miażdżycy
i, co za tym idzie, z występowaniem powikłań ze strony układu sercowo-naczyniowego [8,9]. U znaczącej części chorych
właśnie te powikłania są przyczyną zwiększonej umieralności
i przedwczesnej niepełnosprawności. Klasyczne czynniki ryzyka miażdżycy, takie jak na przykład hipercholesterolemia, nie
występują w tych grupach chorych częściej niż powikłania sercowo-naczyniowe [10]. Przeważa pogląd, że rozwój miażdżycy związany jest z przewlekłym procesem zapalnym leżącym
u podstaw chorób układowych tkanki łącznej.
Miażdżyca jest przewlekłą formą reakcji zapalnej na uszkodzenie śródbłonka tętnic, połączoną ze stresem oksydacyjnym,
odkładaniem cholesterolu, zwiększonym wykrzepianiem i procesem fibroproliferacyjnym [11]. Morfologicznym wykładnikiem miażdżycy jest strukturalne i czynnościowe uszkodzenie
śródbłonka naczyniowego, w głównej mierze przez procesy
421
ARTYKUŁY POGLĄDOWE
zapalne i zaburzenia metabolizmu lipoprotein. Istnieją liczne
podobieństwa w patomechanizmie rozwoju zmian miażdżycowych i zmian w RZS. W obu mamy do czynienia z aktywacją
makrofagów, zwiększeniem stężenia czynnika martwicy nowotworów α (tumor necrosis factor α – TNF-α), interleukiny 6
(IL-6), białka C-reaktywnego (C-reactive protein – CRP) i metaloproteinaz, aktywacją komórek T i stosunkiem Th1/Th2
zaburzonym na korzyść Th1. Wszystkie te parametry są większe w RZS. Obserwujemy też zwiększoną ekspresję cząsteczek
adhezyjnych na komórkach śródbłonka (międzykomórkowej
i naczyniowej cząsteczki adhezyjnej typu 1, selektyny E i P)
oraz neoangiogenezę. Ponadto cytokiny prozapalne stymulują
utlenianie frakcji LDL cholesterolu.
Dotychczas oceniane klinicznie miejsce działania statyn
to głównie układ sercowo-naczyniowy. W związku ze zwiększającym się poziomem wiedzy o patomechanizmie aterogenezy, stopień ryzyka chorób układu sercowo naczyniowego
możemy określać przez ocenę ściany naczyniowej i aktywności
stanu zapalnego, choć pierwsze badania nad statynami były
ukierunkowane na ocenę profilu lipidowego.
Mechanizmy przeciwmiażdżycowego działania statyn
obejmują:
1) działanie ochronne na śródbłonek naczyniowy. Wzrost
ekspresji śródbłonkowej enzymu katalizującego produkcję
tlenku azotu następuje poprzez hamowanie prenylacji białka Rho (małego białka wiążącego guanozynotrifosforan
GTP) i kinazę białkową Akt [12]. Powoduje to zwiększenie reaktywności ściany naczyniowej. Leczenie statynami
zmniejsza ekspresję receptorów angiotensyny II typu 1
w komórkach mięśni gładkich naczyń, przez co osłabia naczynioskurczowe działanie angiotensyny II [13]
2) działanie przeciwzakrzepowe. Pozalipidowe działanie statyn objawia się hamowaniem etapów trombogenezy przez
wpływ na osoczowe czynniki krzepnięcia i aktywację płytek krwi. Zmniejszenie produkcji trombiny jest wynikiem
zmniejszonej ekspresji czynnika tkankowego na komórkach
śródbłonka naczyniowego i w blaszkach miażdżycowych
oraz zwiększonej ekspresji trombomoduliny [14]. Statyny
(simwastatyna) upośledzają aktywację płytek po uszkodzeniu naczyń przez hamowanie uwalniania przez nie białek
z ziarnistości [15]. Obserwujemy zmniejszenie stężenia fibrynogenu
3) działanie antyoksydacyjne. W wyniku podawania statyn wzrasta oporność lipoprotein LDL na utlenianie oraz
zmniejsza się stężenie przeciwciał skierowanych przeciwko utlenionym LDL [16]. W mechanizmie tego działania istotne jest usuwanie wolnych rodników oraz wpływ
na aktywność paraoksydazy (enzymu związanego z lipoproteinami o dużej gęstości)
4) wciąż niejasny pozostaje udział osteoprotegeryny (OPG)
w rozwoju zmian miażdżycowych. Według niektórych
badaczy, na przykład Kiechl i wsp. [17], duże stężenie
OPG jest niezależnym czynnikiem ryzyka progresji zmian
miażdżycowych i powikłań układu sercowo-naczyniowego. W świetle tych opinii stwierdzenie wpływu statyn
422
na układ OPG/RANKL/RANK, między innymi w badaniu Celińskiej-Löwenhoff i wsp. [18], wydaje się godne
podkreślenia. Podanie dawki 40 mg simwastatyny chorym
ze stabilną chorobą wieńcową powodowało znaczące zwiększenie stężenia OPG po miesiącu terapii, utrzymujące się
przez kolejne 2 miesiące na stałym poziomie. Przy nieznaczącym zmniejszeniu sRANKL wskaźnik OPG:sRANKL
również uległ wzrostowi utrzymującemu się przez 3 miesiące obserwacji.
W wyżej wymienionych mechanizmach statyny umożliwiają osiągnięcie klinicznie istotnego celu w prewencji pierwotnej i wtórnej chorób układu sercowo-naczyniowego – stabilizacji blaszki miażdżycowej. Efekt ten wywierany jest poprzez osłabienie lub wygaszenie procesu zapalnego, działanie
antyoksydacyjne, protekcję śródbłonka naczyniowego i działanie przeciwzakrzepowe.
Uwidaczniają to badania z zastosowaniem metod angiograficznych do oceny zmian miażdżycowych w naczyniach
wieńcowych, na przykład badanie MAAS [19] i REGRESS
[20], oraz w tętnicach szyjnych, na przykład badanie KAPS
[21].
W badaniu TARA prowadzonym przez McCarey’a i wsp.
[22] wykazano, iż atorwastatyna poprzez zmniejszanie nasilenia stanu zapalnego umożliwia spadek ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych u chorych z wysoko aktywnym autoimmunologicznym procesem zapalnym, jakim jest RZS.
Działanie przeciwzapalne statyn w chorobach
reumatycznych
Istotą wielu chorób reumatycznych jest aktywny i przewlekły proces zapalny. Dobrym przykładem są układowe choroby
tkanki łącznej, a wśród nich 2 najbardziej rozpowszechnione:
RZS oraz SLE. W reumatoidalnym zapaleniu stawów błona
maziowa stawów zajętych procesem zapalnym jest bogatym
źródłem prozapalnie działających czynników, na przykład
TNF-α, interleukiny 1 (IL-1) czy IL-6, które, uwalniane
do krwioobiegu, podtrzymują proces zapalny. W chorobach
tych wygaszenie stanu zapalnego jest głównym celem kompleksowego leczenia. W badaniu wykonanym przez Nogashimo i wsp. [23] komórki synowiocytów pochodzące od osób
chorych na RZS i osteoartropatię poddano in vitro działaniu
dwóch rodzajów statyn: lipofilnej fluwastatyny i hydrofilnej
prawastatyny. Po zastosowaniu lipofilnej statyny stwierdzono indukcję apoptozy synowiocytów, odbywającą się poprzez
blokowanie przemian mewalonianu oraz, przede wszystkim,
hamowanie geranylogeranylacji białek i kinazę RhoA/RhoA.
Działania takiego nie stwierdzono po zastosowaniu statyny
hydrofilnej (prawastatyny). Korzystny efekt przeciwzapalny
obserwowany w tym badaniu u chorych z RZS nie potwierdził
się u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów. Być może
powodem jest inna patogeneza chorób i nieobecność stanu zapalnego w zmianach zwyrodnieniowych [23].
Statyny hamują indukcję wielu prozapalnych cytokin, takich jak TNF-α, IL-1 β, IL-6 czy IL-8, i zmniejszają stężenie
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (9)
ARTYKUŁY POGLĄDOWE
CRP, które jest wykładnikiem uogólnionego stanu zapalnego
oraz niezależnym czynnikiem ryzyka chorób układu sercowo­­
‑naczyniowego [24-26]. Dzieje się tak poprzez zmniejszenie
stężenienia IL-6, cytokiny stymulującej syntezę CRP. Efekt
w postaci zmniejszenia stężenia CRP pojawia się już po kilku tygodniach leczenia, a stopień redukcji zależy od stężenia
wyjściowego. [26] Statyny hamują także indukowalną syntazę
tlenku azotu produkowaną przez makrofagi – głównie poprzez
zmniejszanie procesów prenylacji białek.
Wykazano hamowanie reakcji zapalnej monocytów w odpowiedzi na utlenione lipoproteiny za pośrednictwem czynników transkrypcyjnych: PPAR-γ i czynnika NFκB in vitro. [27]
Działanie immunomodulacyjne statyn
Uwzględniając autoimmunologiczne podłoże wielu chorób
reumatycznych, nie sposób pominąć immunomodulacyjnego
działania statyn na ich mechanizmy patogenetyczne.
Za działanie immunomodulacyjne statyn odpowiedzialne jest hamowanie izoprenylacji cząsteczek. W terapii istotne
wydaje się wywoływanie zjawiska immunotoleracji poprzez
zmniejszenie ekspresji białka głównego układu zgodności
tkankowej [28].
Statyny hamują zależną od kostymulacji interferonem γ
ekspresję antygenów klasy II głównego układu zgodności tkankowej na powierzchni makrofagów oraz hamują czynniki (co­
‑stimulating, tj. CD40, CD8, CD86) na powierzchni komórek
prezentujących antygen. Zmniejszają produkcję cytokin przez
limfocyty Th1 (IL-2, interferon γ, TNF-α); indukują uwalnianie cytokin z Th2 (IL-4, IL-5, IL-10) oraz różnicowanie Th0
do Th2. Poza tym statyny blokują β2-integrynę i cząsteczki
CD11a/CD18, przez co hamują adhezję i kostymulację leukocytów. Mechanizmy te zostały dotychczas wykazane w badaniach in vitro i nie mają przekonującego potwierdzenia w obserwacjach klinicznych.
Działanie immunomodulacyjne wydaje się szczególnie
predysponowane do wykorzystania w leczeniu chorób, których
podłożem jest mechanizm autoagresji, niesie jednak ze sobą
pewne ryzyko.
Przesłanką przemawiającą za silnym immunomodulacyjnym działaniem statyn są doniesienia o autoimmunizacji wywoływanej przez statyny. W analizie dokonanej przez Noel
i wsp. [29,30], w której zawarto doniesienia z lat 1966–2005,
opisano 28 przypadków zależnego od statyn wystąpienia chorób, których podłożem jest mechanizm autoagresji, w tym: 10
przypadków SLE, 3 przypadki tocznia skórnego, 14 przypadków zapalenia skórno-mięśniowego i wielomięśniowego oraz
1 przypadek pemfigoidu. Dodatkowo u dwóch osób chorych
na SLE wystąpiło autoimmunologiczne zapalenie wątroby [31].
Ponadto u wielu z tych osób stwierdzano występowanie przeciwciał przeciwjądrowych, które utrzymywały się wiele miesięcy po ustąpieniu objawów klinicznych. Podawanie statyn nie
jest więc wolne od działań niepożądanych.
Statyny – czy okażą się przydatne w reumatologii?
Wpływ statyn na metabolizm kostny
Statyny, poprzez hamowanie przekształcania hydroksymetyloglutarylo-koenzymu A w mewalonian, nieswoiście hamują przemiany fosforanu farnezylu. Mechanizm tego działania
podobny jest do działania bisfosfonianów, które hamują przemianę mewalonianu do pirofosforanu farnezylu. W badaniach
in vitro i in vivo wykazano wpływ statyn na metabolizm kostny, zarówno poprzez nasilenie kościotworzenia, jak i poprzez
hamowanie resorpcji tkanki kostnej. Dzieje się tak poprzez
wzmożenie ekspresji genu dla białka morfogenetycznego kości
typu 2 (BMP-2) w kościach, aktywację regionu promotorowego genu dla BMP-2 mRNA. Zmniejszenie prenylacji białka
Rho p21 odpowiadającego za wiązanie guanozylotrifosforanu
nasila osteogenezę, czego efektem jest wzrost kościotworzenia. W osteoklastach z kolei zahamowanie izoprenylacji białek
potrzebnych do aktywacji prowadzi do ich apoptozy. Jeszcze
innym udokumentowanym mechanizmem przyrostu masy
kostnej jest udział tlenku azotu. Statyny aktywują kinazę
białkową Akt, powodując tym samym zwiększenie syntezy
tlenku azotu przez śródbłonek [32]. Działania takie zostały
pierwotnie udowodnione w badaniach in vitro i na zwierzętach,
jednak obecnie mamy już przekonujące dowody o podobnym
działaniu u ludzi. Wpływ na metabolizm kostny mają głównie
statyny lipofilne.
Dane oceniające wpływ kliniczny statyn na metabolizm
kostny w aspekcie wzrostu mineralizacji kości i redukcji ryzyka złamań są niejednoznaczne. W dwóch porównywalnych badaniach retrospektywnych dotyczących tego problemu otrzymano odmienne wyniki: w jednym wykazano znaczącą redukcję ryzyka złamań, a w innym nie stwierdzono korzystnego
wpływu terapii statynami [33,34]. Oba zespoły opierały swoje
analizy na danych z praktyki lekarzy rodzinnych w Wielkiej
Brytanii i w obu przypadkach badane próby liczyły ponad 81
tysięcy chorych. Różnice dotyczyły uwzględnienia czynników
zaburzających analizę, takich jak stosowanie innych leków,
palenie papierosów, zaburzenia lipidowe, hormonalna terapia
zastępcza (HTZ) oraz wskaźnik masy ciała (body mass index
– BMI). Uwzględnienie BMI może częściowo wyjaśnić te rozbieżności (otyłość potencjalnie chroni przed złamaniami przez
powodowanie wzrostu masy kostnej oraz amortyzację kości
podczas upadków).
Po przeanalizowaniu badań klinicznych nad wtórną prewencją zdarzeń sercowo-naczyniowych z użyciem prawastatyny (LIPID) [35] i simwastatyny (4S) [36] nie stwierdzono
zmniejszenia ryzyka złamań kości. Ograniczeniem w przydatności interpretacji obu tych badań był udział pacjentów z małym ryzykiem złamań (głównie mężczyzn) i brak rozróżnienia
na osteoporotyczne i urazowe złamania kości.
Korzyść ze stosowania statyn jednoznacznie wykazali
Chan i wsp. [37] w badaniu z udziałem 928 kobiet po menopauzie, u których stwierdzono zwiększenie gęstości mineralnej kości (kręgosłupa i szyjki kości udowej) o około 7–8 %
w trakcie 4-letniej obserwacji. Podobnie korzystny efekt został
potwierdzony w retrospektywnym badaniu Wanga i wsp. [38]
w Stanach Zjednoczonych na grupie ponad 6 tysięcy chorych.
423
ARTYKUŁY POGLĄDOWE
W badaniu tym stwierdzono około 50% redukcję ryzyka złamań u osób przyjmujących statyny. Nieco mniejszą redukcję
ryzyka złamań (32%) wykazali Rejnmark i wsp. [39] – jej stopień zwiększał się proporcjonalnie do upływu czasu trwania
terapii statynami; redukcja ta nie dotyczyła osób przyjmujących leki hipolipemizujące z innych grup.
Szczególnie ostrożnie należy podchodzić do badań retrospektywnych. Na przykład w badaniu Women’s Health Initiative Observational Study [40] z udziałem ponad 93 tysięcy
kobiet po menopauzie statyny stosowano w grupie starszej,
często z większym BMI, częściej po przebytym zawale serca
i u kobiet stosujących diuretyki, a rzadziej – u osób leczonych
HTZ. W badaniu tym nie udowodniono zmniejszenia ryzyka
złamań u osób stosujących statyny.
Niejednoznaczność w wynikach badań oceniających zmianę ryzyka złamań kostnych dotyczy również oceny BMI jako
ewidentnego czynnika ryzyka złamań. W randomizowanym
badaniu Rejnmarka z zastosowaniem simwastatyny u kobiet
z pomenopauzalną osteopenią oceniano zmiany BMI oraz
markerów obrotu kostnego [39]. Po 1-rocznej obserwacji
stwierdzono nieznaczne zwiększenie BMI i również nieznaczne
zróżnicowanie stężenia markerów obrotu kostnego w grupie
badanej i kontrolnej.
W ostatnich latach zostały przeprowadzone dwie duże
meta analizy: w 2004 roku przez Bauera [41] i w 2005 roku
roku przez Hatzigeorgiou [42]. W obu przypadkach do analizy włączono zarówno badania prospektywne obserwacyjne,
jak i badania kliniczne z randomizacją. W podsumowaniu
stwierdzono istotne statystycznie zmniejszenie ryzyka złamania i wzrost gęstości masy kostnej w szyjce kości udowej (tylko
w badaniach retrospektywnych) oraz brak takiej zależności dla
kręgosłupa lędźwiowego.
Badania eksperymentalne wskazują na korzystne efekty
działania statyn na metabolizm kości (w tym efekt anaboliczny), czego jednoznacznie nie potwierdzają jednak badania kliniczne. Za przyczynę tych rozbieżności podaje się małą
wchłanialność jelitową statyn i efekt pierwszego przejścia
przez wątrobę, co w sumie powoduje małą dostępność statyn
dla tkanki kostnej. Nie można jednak wykluczyć, że w szerszej
perspektywie statyny mogą przyczynić się do redukcji ryzyka
złamań.
PODSUMOWANIE
Nie ma obecnie pewnych danych pozwalających na wprowadzenie statyn do standardowej terapii uzupełniającej w chorobach reumatycznych. Wskazania do farmakoterapii w chorobach reumatycznych (po ocenie profilu lipidowego) są takie same jak dla ogólnej populacji, zatem podawanie statyn
w chorobach przebiegających z przewlekłym procesem zapalnym i towarzyszącą hiperlipidemią jest w naszej opinii uzasadnione.
Wyniki przeprowadzonych badań z zastosowaniem konkretnych preparatów pozwalają na wysunięcie wniosków o ich
424
przydatności w poszczególnych jednostkach chorobowych.
Wiemy, że prawastatyna nie jest właściwa u chorych na osteoporozę, a u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów najlepszym wyborem wydaje się, stosowana już z zadowalającymi
wynikami w kilku badaniach, atorwastatyna [43].
Powszechność stosowania statyn w jednoznacznie ustalonych i nie budzących wątpliwości wskazaniach (jak choroby
układu sercowo-naczyniowego) przyniesie weryfikację również
ich przydatności i ocenę bezpieczeństwa stosowania w dużej
grupie chorych na choroby reumatyczne. Świadczą o tym chociażby próby analizy pod kątem metabolizmu kostnego badań
klinicznych, które były konstruowane z zupełnie innym założeniem.
PIŚMIENNICTWO
1. Lubiszewska B, Rużyłło W. Statyny – panacea przełomu wieku? Pol Arch Med
Wewn. 2004; 111: 617-624.
2. OTC Statins: a bad decision for public health. Lancet. 2004; 363: 1659.
3. Davignon J, Mabile L Mechanisms of action of statins and their pleiotropic effects.
Ann Endocrinol. 2001; 62: 101-112.
4. La Rosa JC. Pleiotropic effects of statins and their clinical significance. Am
J Cardiol. 2001; 88: 291-293.
5. Goldstein JL, Brown MS. Regulation of the mevalone pathway. Nature. 1990; 343:
425-430.
6. Golberg AC. Clinical implications of statin event trials. Curr Atheroscler Rep. 2002;
4: 337-342.
7. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of
cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised
placebo-controlled trial. Lancet. 2002; 360: 7-22.
8. Matru O, Laakso M, Isomäki H, et al. Cardiovascular mortality in patients with rheumatoid arthritis. Cardiology. 1989: 76: 71-77.
9. Alkaabi JK, et al. Rheumatoid arthritis and macrovascular disease. Rheumatology.
2003: 42: 292-297.
10. del Rincón ID, Williams K, Stern MP, et al. High incidence of cardiovascular events
in rheumatoid arthritis cohort not explained by traditional risk factors. Arthritis
Rheum. 2001; 44: 2737-2745.
11. Ross R. Atherosclerosis – an inflammatory disease. N Eng J Med. 1999; 340: 115125.
12. Kaesemeyer WH, Cadlwell RB, Huang J, et al. Pravastatin sodium activates endothelial nitric oxide synthase independent of its cholesterol-lowering actions.
J Am Coll Cardiol. 1999; 33: 234-241.
13. Nickening G, Baumer AT, Temur Y, et al. Statin-sensitive dysregulated AT1 receptor
function and density in hypercholesterolemic men. Circulation. 1999; 100: 21312134.
14. Undas A, Brummel-Ziedins KE, Mann KE. Statins and blood coagulation. Artheroscler
Thromb Vasc Biol. 2005; 25: 287-294.
15. Undas A, Celinska-Löwenhoff M, Domagała TB, et al. Early antithrombotic and antiinflammatory effectis of simvastatin versus fenofibrate in patients with hypercholesterolemia. Thromb Haemost. 2005; 94: 193-199.
16. Deakin S, Leviev I, Guernier S, et al. Simvastatin modulates expression of the PON1
gene and increases serum paraoxynase: a role for sterol regulatory element-blinding protein-2. Arteroscler Thromb Vasc Biol. 2003; 23: 2083-2089.
17. Kiechl S, Schett G, Wenning G, et al. Osteoprotegerin is a risk factor for progressive
atherosclerosis and cardiovascular disease. Circlation. 2004, 109: 2175-2180.
18. Celinska-Löwenhoff M, Löwenhoff T, Undas A, Głuszko P. Effects of hypolipemic
drugs on the osteoprotegerin – sRANKL system in patients with coronary artery
disease. Thromb Haemost. 2007; 97: 868-870.
19. MAAS investigators. Effects of simvastatin on coronary atheroma: the Multicentre
Anti-Atheroma Study Lancet. 1994; 344: 633-638.
20. Jukema JW, Bruschke AV, van Boven AJ, et al. Effects of lipid lowering by pravastatin on progression and regression of coronary artery disease in symptomatic men
with normal to moderately elevated serum cholesterol levels. REGRESS. Circultion.
1995; 91: 2528-2540.
21. Salonen R, Nyyssonen K, Porkkala-Sarataho E, et al. The Kuopio Atherosclerosis
Prevention Study: effects of pravastatin treatment on lipids, oxidation resistance of
lipoproteins, and etherosclerotic progression. Am J Cardiol. 1995; 76: C34-C39.
22. McCarey DW, McInnes IB, Madhok R, et al. Trial of Atorvastatin in Rhematoid
Arthritis (TARA): double-blind randomized placebo-controlled trial. Lancet. 2004;
363: 2001-2002.
23. Nagashima T, Okazaki H, Yudoh K, et al. Apoptosis of rheumagoid synovial cells
by statins through the bloking of protein geranylogeranylation. Arthritis and Rheum.
2006; 54: 579-586.
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (9)
ARTYKUŁY POGLĄDOWE
24. Ridker PM, Rifai N, Rose L, et al. Comparison of C-reactive protein and low-density
lipoprothein cholesterol levels in the prediction of first cardiovascular events. N Engl
J Med. 2002; 347: 1557-1565.
25. Albert MA, Glynn RJ, Ridker PM. Plasma concentration of C-reactive protein and
the calculated Framingam Coronary Heart Disease Risk Score. Circulation. 2003;
108: 161-165.
26. Musiał J, Undas A, Gajewski P, et al. Anti-inflamatory effects of simvastatin in
subjects with hypercholesterolemia. Int J Cardiol. 2001; 77: 247-253.
27. Zelvyte I, Dominaitiene R, Crisby M, et al. Modulation of inflammatory mediators
and PPARγ and NFκB expression by pravastatin in response to lipoprotein in human
monocytes in vitro. Pharmacol Res. 2002; 45: 147-154.
28. Weitz-Schmidt G, Welzenbach K, Brinkmann V, et al. Statins selectively inhibit leukocyte function antygen-1 by binding to a novel regulatory integrin site. Nat Med.
2001; 7: 687-692.
29. Noel B, Panizzon RG. Lupus-like syndrome associated with statin therapy.
Dermatology. 2004; 208: 276-277.
30. Noel B, Panizzon RG. Atorvastatin-induced dematomyositis. Am J Med. 2001; 110:
670-671.
31. Graziadei IW, Obermoser GE, Sepp NT, et al. Drug-induced lupus-like syndrome associated with severe autoimmune hepatitis. Lupus. 2003; 12: 409-412.
32. Kureishi Y, Luo Z, Shiojima I, et al. The HMG-CoA reductase inhibitor simvastatin
activates the protein kinase Akt and promotes angiogenesis in normocholesterol­
emic animals. Nat Med. 2000; 6: 1004-1010.
33. Meier CR, Schlienger RG, Kraenzlin ME, et al. HMG-CoA reductase inhibitors and
the risk of hip fractures. JAMA. 2000; 283: 3205-3210.
34. van Staa TP, Wegman S, Leufkens B, Cooper C. Use of statins and risk of fractures.
JAMA. 2001; 286: 1850-1855.
35. The LIPID Study Group. Long-term effectiveness and safety of pravastatin in 9014
patients with coronary heart disease and average cholesterol concentrations: the
LIPID trial follow-up. Lancet. 2002; 359: 1379-1387.
36. The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian
Simvastatin Survival Study (4S). Lancet. 1994; 344: 1383-1389.
37. Chan KA, Andrade SE, Boles M, et al. Inhibitors of hydroxymethyloglutaryl-coenzyme A reductase and risk of fractures among older women. Lancet. 2000; 355:
2185-2188.
38. Wang PS, Solomon DH, Mogun H, et al. HMG-CoA reductase inhibitors and the risk
of hip fractures in elgerly patients. JAMA. 2000; 283: 3211-3216.
39. Rejnmark L, Olson ML, Johnsen SP, et al. Hip fracture risk in statin users: a population based, Danish case control study. Osteoporosis Int. 2004; 15: 452-458.
40. Women’s Health Initiative Observational Study. JAMA. 2002; 288: 980-987.
41. Bauer DC, Mundy GR, Jamal SA, et al. Use of Statins and Fracture. Results of 4
Prospective Studies and Cumulative Meta-analysis of Observational Studies and
Controlled Trials. Arch Intern Med. 2004; 26: 146-152.
42. Hatzigeorgiou C, Jackson JL. Hydroksymethyloglutaryl-coenzym A reductase inhibitors and osteoporosis: a meta-analysis. Osteoporosis Int. 2005; 16: 990-8.
43. McCarey DW, McInnes IB, Madhok R, et al. Trial of Atorvastatin in Rhematoid
Arthritis (TARA): double-blind randomized placebo-controlled trial. Lancet. 2004;
363: 2001-2002.
Statyny – czy okażą się przydatne w reumatologii?
425