Plejotropowe działanie statyn

radiolog.pl
Plejotropowe działanie statyn
Statyny są lekami o ugruntowanej pozycji we współczesnej kardiologii. Ich działanie opiera
się na hamowaniu reduktazy HMG-CoA, co skutkuje zmniejszeniem syntezy cholesterolu.
Liczne badania wykazały, że stanowią one skuteczny oręż zarówno w prewencji pierwotnej,
jak i wtórnej incydentów sercowo-naczyniowych.
Wstęp
Statyny są lekami o ugruntowanej pozycji we współczesnej kardiologii. Ich działanie opiera
się na hamowaniu reduktazy HMG-CoA, co skutkuje zmniejszeniem syntezy cholesterolu.
Liczne badania wykazały, że stanowią one skuteczny oręż zarówno w prewencji pierwotnej,
jak i wtórnej incydentów sercowo-naczyniowych.
Co ciekawe, okazało się, że pozytywny wpływ statyn na ryzyko sercowo-naczyniowe wykracza
daleko poza ich działanie hipolipemizujące. Dzięki swym unikalnym właściwościom, leki te
poprawiają funkcję śródbłonka naczyniowego, zwiększają syntezę NO, stabilizują blaszkę
miażdżycową, zmniejszają stres oksydacyjny oraz ograniczają wykładniki procesu zapalnego. Co
ważne, te pozytywne efekty występują jeszcze przed ujawnieniem się działania
hipolipemizującego.
Wszystkie działania statyn, wykraczające poza ich wpływ gospodarkę lipidową, nadają im status
leków o działaniu plejotropowym i właśnie to działanie na układ krążenia będzie przedmiotem
poniższego artykułu.
Statyny a śródbłonek naczyniowy
Na początku drugiej połowy XX wieku Sir Howard Florey przeczuwał, że: ,,śródbłonek to znacznie
więcej niż upchana jądrami komórkowymi płachta celofanu". Jednak dopiero w 1996 roku John
Vane wygłosił w Londynie wykład zatytułowany: Endothelium -The Maestro of Circulation czyli
Śródbłonek - Dyrygent Układu Krążenia. Dzisiaj wiadomo już, że słowa Vane'a są jak najbardziej
trafne a coraz większa wiedza jaką dysponujemy w tej kwestii, zdaje się potwierdzać
,,endoteliocentryczny punkt widzenia" współczesnej kardiologii. Śródbłonek może być więc uznany
za ważny narząd o działaniu auto- i parakrynnym, którego zaburzenia wpływają na cały układ
krążenia.
Hipercholesterolemia jest jednym z czynników powodujących dysfunkcję śródbłonka, będącą
wczesnym etapem procesu miażdżycowego i ujawniającą się nawet pomimo braku zmian w
badaniu angiograficznym [1]. Jednym z wykładników tej dysfunkcji jest paradoksalna
wazokonstrykcja w odpowiedzi na acetylocholinę, spowodowana upośledzoną syntezą i
zmniejszonym uwalnianiem NO [2]. Dzięki efektowi klasy, statyny poprzez zmniejszenie LDL,
poprawiają funkcję endothelium.
Badania wskazują ponadto, że poprawa funkcji śródbłonka jest po części niezależna od działania
hipolipemizującego statyn i ujawnia się jeszcze przed spadkiem poziomu cholesterolu [3,4].
Działanie to realizowane jest na drodze szeregu mechanizmów. Statyny zwiększają produkcję NO
poprzez nasilenie aktywności syntazy NO [5]. Zwiększona biodostępność NO zapobiega
wazokonstrykcji, agregacji płytek, proliferacji komórek mięśniowych gładkich oraz przyleganiu
leukocytów do endothelium. Ponadto, leki te powodują wzrost ekspresji tPA (pobudzenie
fibrynolizy) oraz zmniejszenie ekspresji endoteliny-1 (zmniejszenie jej działania
wazokonstrykcyjnego i mitogennego) i kaweoliny (ograniczenie jej negatywnego wpływu na
aktywność syntazy NO) [6,7,8].
Korzystny wpływ statyn na endothelium wyraża się także przez ich działanie antyoksydacyjne.
© 2000-2017 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone.
str. 1/3
radiolog.pl
Pomimo, że spadek LDL per se zmniejsza stres oksydacyjny, to po części efekt ten zdaje się być
niezależny od wpływu na gospodarkę lipidową. Głównym źródłem reaktywnych form tlenu w ścianie
naczyniowej jest kompleks NAD(P)H oksydazy, na aktywację której wpływ ma proteina wiążąca
GTP, tzw. Rac1. Statyny, poprzez hamowanie procesu izoprenylacji Rac1, zmniejszają aktywność
oksydazy NAD(P)H i tym samym ograniczają produkcję wolnych rodników [9]. Biorąc pod uwagę,
że ,,wymiatają" one NO, działanie antyoksydacyjne statyn ma przełożenie na poprawę funkcji
śródbłonka [10,11]. W badaniach eksperymentalnych na szczurach, Wassmann i wsp. wykazali, że
atorwastatyna zmniejsza produkcje wolnych rodników i nasila wazorelaksację [9]. Dodatkowo,
podawanie statyn zmniejszało liczbę receptorów dla angiotensyny II typu 1.
Statyny a komórki mięśniowe gładkie
Badania wskazują, że statyny działają proapoptotycznie na komórki mięśniowe gładkie (SMC) [12].
Najprawdopodobniej wynika to z ich wpływu na geny dla protein z rodziny Bcl-2. We wczesnych
etapach apoptozy, dochodzi do zaburzeń przepuszczalności błon mitochondrialnych.
Przepuszczalność ta regulowana jest m.in. przez białko Bcl-2, które hamuje aktywację kaspaz.
Statyny, poprzez prenylację białka Rho A, redukują ekspresję Bcl-2 a to przekłada się na aktywację
kaspaz i procesu programowanej śmierci komórek [13].
Innym mechanizmem hamującym proliferację SMC jest wpływ statyn na BMP-2. Badania wskazują,
że lowastatyna zwiększa ekspresję BMP-2 w tych komórkach, a to hamuje ich podziały [14].
Nie bez znaczenia jest także pobudzanie uwalniania NO oraz hamowanie czynników wzrostu
[5,15]. Inhibicja syntezy izoprenoidów przez statyny powoduje zmniejszenie pobudzanej przez
PDGF syntezy DNA w SMC [16].
Statyny a komórki progenitorowe endothelium
Badania wskazują, że statyny zwiększają ilość krążących progenitorowych komórek endothelium
(EPC), które odgrywają kluczową rolę w procesie naprawy tkanek po niedokrwieniu, jak również w
tworzeniu krążenia obocznego [17]. Pobudzany proces angiogenezy widoczny jest przy małych
stężeniach statyn i zdaje się być niezależny od działania hipolipemizującego [18]. W jednym z
badań wykazano wzrost liczby EPC we krwi obwodowej pacjentów z udokumentowaną stabilną
chorobą wieńcową, leczonych atorwastatyną [19]. Udowodniono, że statyny stymulują rozwój EPC
wywodzących się ze szpiku. Różnicowanie ich przebiega na drodze aktywacji ścieżki sygnałowej
P13K/Akt. Kinaza Akt odgrywa ponadto kluczową rolę w dojrzałych komórkach śródbłonka hamuje apoptozę i indukuje syntezę NO.
Statyny a płytki krwi
Rola płytek w patogenezie ostrych incydentów wieńcowych jest dobrze poznana. Statyny, poprzez
zwiększenie biodostępności NO, hamują ich agregację a odbiciem tego są zmniejszone poziomy
markerów aktywacji płytek [20]. Innym potencjalnym mechanizmem wpływu statyn na płytki, jest
redukcja syntezy tromboksanu A2 oraz zmniejszenie ilości cholesterolu w błonach komórkowych,
co z kolei może przekładać się na mniejszą trombogenność [21,22,23].
Ponadto, badania in vitro wykazały, że statyny redukują ekspresję czynnika tkankowego na
makrofagach, a to zmniejsza ryzyko formowania się zakrzepu w obrębie ściany naczyniowej [24].
Statyny a stabilność blaszki miażdżycowej
Pęknięcie blaszki miażdżycowej jest główną przyczyną ostrych zespołów wieńcowych. Wpływ
statyn na jej stabilizację jest wielokierunkowy i wynika z ich wpływu na lipidy, makrofagi oraz
aktywność metaloproteinaz [25]. Spadek poziomu LDL stabilizuje blaszkę poprzez zmniejszenie jej
rozmiarów oraz zmianę właściwości fizykochemicznych rdzenia lipidowego. Dodatkowo, statyny
zmniejszają gromadzenie makrofagów w ścianie naczyniowej oraz ograniczają produkcję i
© 2000-2017 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone.
str. 2/3
radiolog.pl
uwalnianie metaloproteinaz.
Statyny a zapalenie
Statyny charakteryzują się działaniem przeciwzapalnym. Badania wskazują, że leki te powodują
zmniejszenie ilości komórek zapalnych w obrębie blaszki miażdżycowej. Ma to między innymi
związek ze spadkiem ekspresji molekuł adhezyjnych, takich jak ICAM-1 czy P-selektyna [26].
Dodatkowo, hamują na leukocytach ekspresję integryn, które pośredniczą w interakcji tych
komórek z komórkami śródbłonka.
Ponadto, wykazano, że atorwastatyna, lowastatyna i prawastatyna hamują ekspresję cząsteczek
MHC klasy II indukowaną przez interferon ? [27].
Jednym z markerów zapalenia jest białko hs-CRP. Jest to białko ostrej fazy o dużym znaczeniu
predykcyjnym, produkowane w wątrobie pod wpływem cytokin prozapalnych m.in. IL-6. Terapia
statynami przyczynia się do spadku poziomu tego markera [28]. Można skonstatować więc, że
statyny potrafią skutecznie wygasić odpowiedź zapalną i przywrócić prawidłową czynność
śródbłonka.
Podsumowanie
Powyższe dane wskazują na plejotropowe, niezależne od wpływu na gospodarkę lipidową,
działanie statyn. Wyraża się ono m.in. poprawą funkcji śródbłonka naczyniowego, stabilizacją
blaszki miażdżycowej, hamowaniem agregacji płytek i proliferacji komórek mięśniowych gładkich
oraz wygaszaniem procesu zapalnego. Badania zdają się wskazywać, że gros spośród wyżej
wymienionych działań związanych jest z hamowaniem przez statyny procesu tworzenia
izoprenoidów [29].
Coraz to większa wiedza na temat statyn powoduje, że lista działań, które się im przypisuje, poza
zdolnością obniżania cholesterolu, z pewnością będzie się wydłużać. Pozostaje jednak do
ustalenia, które z tych efektów będą rzeczywiście istotne klinicznie
© 2000-2017 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone.
str. 3/3