03 Tarchalski.p65

Janusz Lech Tarchalski, Ryszard Wysocki
Oddział Kardiologii Wojewódzkiego Szpitala Zespolonego w Kaliszu
Zespół skróconego odcinka QT
— etiologia, rozpoznanie, leczenie
Short QT syndrome — etiology, diagnosis, treatment
Some genetically based diseases have been discovered and described recently, in which mutation causes change of the structure and function of ion channels, which leads to both mild symptoms and lethal
arrhythmia. The most dramatic symptom of these
disorders is sudden cardiac death. About 10–20% of
SCD cases, touching people younger than 45 years
old, there is no organic heart disease. Therefore, it is
a problem of crucial, clinical importance. One of so
called: “channels pathy” is short QT syndrome , which
was first described in 2000. As its occurrence is possible in different age groups, the authors emphasize the necessity of taking into consideration this
pathology in differential diagnosis of fainting, atrial
fibrillation and SCD.
Key words: channels pathy, short QT syndrome,
sudden cardiac death, syncope, atrial fibrillation
WSTĘP
Nagła śmierć sercowa (SCD, sudden cardiac death),
definiowana jako zatrzymanie krążenia zakończone zgonem lub skuteczną resuscytacją, dotyczy w większości
osób, u których stwierdza się zmiany strukturalne w sercu. Większość przypadków SCD jest związana głównie
z chorobą wieńcową, w której przebiegu dochodzi do
nagłych zgonów w mechanizmie migotania komór. Jednak, jak wynika z dostępnego piśmiennictwa, około
10–20% przypadków SCD, która dotyka ludzi przed
45. rokiem życia, dotyczy osób bez uchwytnych — przy
zastosowaniu dotychczasowych metod badawczych
— zmian strukturalnych w sercu [1, 2]. Najczęstszym
powodem SCD u młodych osób są zaburzenia rytmu serca. W ostatnich latach osiągnięto znaczne postępy w odkryciu oraz zrozumieniu podłoża chorób dziedzicznych
prowadzących do groźnych arytmii. Odkryto i opisano
kilka schorzeń o podłożu genetycznym, w których w wyniku mutacji dochodzi do zmian struktury i funkcji kanałów jonowych, co prowadzi do występowania zagrażających życiu arytmii. Powyższe jednostki chorobowe
nazwano „kanałopatiami” ze względu na umiejscowienie zmian strukturalnych i czynnościowych w kanałach
jonowych mięśnia sercowego.
Jedną z pierwszych kanałopatii, opisaną w 1957 roku,
był obecnie dobrze zdefiniowany zespół wydłużonego
odcinka QT. Niewiele natomiast było wiadomo do tej
pory o klinicznym znaczeniu skróconego odstępu QT
w elektrokardiogramie.
Po raz pierwszy na możliwość powiązania skróconego odstępu QT z ryzykiem SCD zwrócili uwagę Algra
i wsp. [3] po retrospektywnym przeanalizowaniu ponad
6 tysięcy badań holterowskich. Jednak zespół skróconego odcinka QT (SQTS, short QT syndrome), jako nowy
wrodzony zespół kliniczny, został opisany w 2000 roku
przez Gussaka i wsp. [4].
EPIDEMIOLOGIA
Do 2005 roku odkryto i opisano 17 chorych, u których
rozpoznano SQTS, przy czym 2 chorych prezentowało
jego sporadyczną formę [2]. Pierwszego opisu dokonali
Adres do korespondencji: dr med. Janusz Lech Tarchalski
Oddział Kardiologii Szpitala Zespolonego im. L. Perzyny
ul. Poznańska 79, 62–800 Kalisz
tel. (0 62) 765 17 52
e-mail: [email protected]
Cardiovascular Forum 2007, 12, 3–4, 87–91
Copyright © 2007 Via Medica, ISSN 1897–1180
www.cf.viamedica.pl
87
Cardiovascular Forum 2007, tom 12, nr 3–4
Gussak i wsp. [4] w 2000 roku. Dotyczył on 17-letniej
chorej oraz jej brata, matki i dziadka, u których stwierdzono skrócony odcinek QT w EKG oraz migotanie przedsionków. Natomiast nie występowały w tej rodzinie przypadki omdleń i SCD. Kolejnych pacjentów opisali Gaita
i wsp. [5] w 2003 roku. Byli oni członkami dwóch rodzin
z Europy. W tym przypadku oprócz migotania przedsionków występowały również epizody omdleń i SCD. Epizody SCD rodzin dotkniętych chorobą obserwowano na
przestrzeni 3–4 pokoleń [2, 6]. Następny przypadek rodziny dotkniętej tym rodzajem kanałopatii opisali Brugada i wsp. [7]. Kolejne przypadki chorych z SQTS zostały
opisane między innymi przez Bellocqa i wsp. [8]; dotyczyły 70-letniego chorego po skutecznej resuscytacji, jak
również 29-latka z napadowym migotaniem przedsionków, u którego stwierdzono skrócony odstęp QT przy obniżonej częstości pracy serca i prawidłowy przy częstości
akcji serca (HR, heart rate) powyżej 85/min. Powyższy przykład może stanowić pewien wariant zespołu skróconego
odstępu QT [2].
Średni wiek chorych to 24–40 lat. W tej grupie znalazło się 7 pacjentów płci żeńskiej i 11 płci męskiej. Przypadki SCD odnotowano u 3 pacjentów poniżej 1. roku
życia, 2 pacjentów poniżej 30. roku życia oraz 8 pacjentów w wieku średnim i 2 pacjentów w wieku ponad
60 lat. Z analizy wynika, że większość przypadków SCD
i omdleń nastąpiła w wieku 25–35 lat, z medianą 39 lat.
Jednak należy zaznaczyć, że SQTS może być również przyczyną zespołu nagłej śmierci niemowląt [2].
DEFINICJA I ROZPOZNANIE
Zespół skróconego odstępu QT próbuje się definiować jako wrodzoną, pierwotną chorobę elektrofizjologiczną (tzw. kanałopatię), która jest związana z rodzinnym występowaniem oraz zwiększonym ryzykiem pojawienia się migotania przedsionków, omdleń lub SCD.
Jej rozpoznanie opiera się przede wszystkim na
stwierdzeniu w EKG skróconego odstępu QT, po wykluczeniu choroby organicznej serca oraz odwracalnych
sytuacji mogących powodować skrócenie odstępu QT.
Przyczyną odwracalnego skrócenia QT mogą być [2, 9]:
— tachykardia;
— hipertermia;
— hiperkalcemia;
— hiperkaliemia;
— kwasica metaboliczna;
— zatrucie glikozydami naparstnicy.
Ponadto wiadomo, że nadmiar hormonów, takich jak
acetylocholina, katecholaminy czy testosteron, może
spowodować skrócenie odstępu QT [2].
Wiadomo również, że w SQTS brakuje ujemnej korelacji długości odstępu QT z częstością rytmu serca, chociaż u jednego z pacjentów stwierdzono skrócony odstęp
88
QT poniżej 85/min, który powracał do normy powyżej tej
częstości. Świadczy to o niejednorodności SQTS i o tym,
że zmiany strukturalne oraz czynnościowe mają różne
umiejscowienie i charakter.
OBRAZ KLINICZNY
Podstawowymi objawami zespołu skróconego odcinka QT są omdlenia, SCD oraz arytmie — zarówno komorowe, jak i nadkomorowe (migotanie przedsionków). Ta
ostatnia arytmia jest bardzo częsta, ponieważ dotyczy
około 70% chorych i występuje w formie zarówno napadowej, jak i utrwalonej. Natomiast w około 50% przypadków migotanie przedsionków jest pierwszym objawem
SQTS. W związku z czym szczególnie u pacjentów z izolowanym migotaniem przedsionków występującym
w młodym wieku należy przeprowadzić diagnostykę
w kierunku SQTS, ponieważ — jak wykazują dotychczasowe obserwacje u chorych przed 30. rokiem życia — ten
rodzaj arytmii był najczęstszą formą pierwszych objawów
choroby [2, 6]. Choroba dotyka osób w różnym wieku.
Należy zaznaczyć, że w związku z największym wydłużeniem QT w trakcie wolnej czynności serca większe zagrożenie wywołania groźnych arytmii komorowych przez
krótko sprzężone dodatkowe pobudzenia komorowe zachodzi w trakcie odpoczynku lub snu [2].
ELEKTROKARDIOGRAFIA I BADANIE
ELEKTROFIZJOLOGICZNE
Do rozpoznania SQTS jest konieczne stwierdzenie
skrócenia QT poniżej 280 ms lub skorygowanego odstępu QT obliczanego według powszechnie znanego wzoru Bazetta do poniżej 300–320 ms (w zależności od autorów). Odstęp QT powinno się obliczyć i skorygować dla
częstości rytmu serca poniżej 80/min, ponieważ obliczanie wartości skorygowanego czasu trwania odstępu QT
(QTc, QT corrected) przy większej częstości rytmu może
dawać wyniki pseudonormalne [6, 10]. Również wskazane jest wykonanie badania EKG metodą Holtera w celu
wykluczenia skrócenia QTc podczas bradykardii. Oprócz
skrócenia odstępu QT mogą występować wysokie, wąskie, symetryczne załamki T w odprowadzeniach przedsercowych, głównie znad prawej komory, jak również
krótki lub nawet nieobecny odcinek ST. Jednak wśród
pacjentów z SQTS można spotkać załamki wąskie i wysokie, ale niesymetryczne, z szybką fazą końcową. Taka
morfologia jest charakterystyczna dla SQTS typu 3 [6, 11].
Podczas programowanej stymulacji przedsionkowej
i komorowej u wszystkich chorych można wykazać istotne skrócenie przedsionkowego i komorowego czasu refrakcji efektywnej do 120–180 ms. Migotanie komór
można wywołać u około 90% chorych podczas badania
elektrofizjologicznego (EPS, electrophysiological study)
[2]. Jest to obecnie trudne do jednoznacznej interpreta-
www.cf.viamedica.pl
Zespół skróconego odcinka QT
cji z powodu zbyt małej liczby chorych z zespołem krótkiego QT [6]. Należy również podkreślić, że u 3 z 11 badanych zaobserwowano ciekawy przypadek wywołania
migotania komór podczas mechanicznego drażnienia
komory w trakcie EPS, co może wskazywać na większą
wrażliwość na uszkodzenia mięśnia sercowego u pacjentów z SQTS [2].
MECHANIZMY KOMÓRKOWE
I PODŁOŻE GENETYCZNE
Udowodniono, że za występowanie groźnych zaburzeń
rytmu, SCD oraz omdleń w SQTS jest odpowiedzialne nieprawidłowe działanie potasowych kanałów jonowych.
Kanały jonowe są to miejsca w błonie komórkowej,
za których pośrednictwem dochodzi do przepływu jonów. Transport odbywa się zgodnie z gradientem stężeń.
Jednak na jego wytworzenie jest potrzebna energia w postaci trójfosforanu adenozyny (ADP, adenosine triphosphate). Kanały potasowe należą do grupy tak zwanych
kanałów potencjałozależnych. Można je podzielić na:
— Ks — kanał wolny;
— Kr — kanał szybki (wbrew nazwie, jego działanie jest
również wolne);
— Kto — kanał przejściowy odkomórkowy szybki;
— K1;
— KAch;
— KAtp.
Są one odpowiedzialne za prąd odkomórkowy, czyli
za repolaryzację komórki (głównie 3. faza potencjału czynnościowego). Początkowo jako jeden z najbardziej prawdopodobnych mechanizmów SQTS brano pod uwagę
mutację kanału ATP-zależnego [9, 10]. Jednak obecnie
przyjmuje się, że główną rolę odgrywają tak zwane kanały potasowe z opóźnioną aktywacją, czyli Ks i Kr.
W związku z rodzinnym występowaniem SQTS wysiłki badaczy skupiły się między innymi na odkryciu podłoża genetycznego zaburzenia. Obecnie można stwierdzić, że SQTS jest heterogenną chorobą genetyczną,
u której podłoża leżą 3 dotąd zidentyfikowane mutacje
genów kodujących powstanie podjednostki a, która po
połączeniu z podjednostką b tworzy kanał potasowy Kr
lub Ks w sercu.
Geny te to:
— KCNH2(HERG);
— KCNJ2;
— KCNQ1.
Odkrycie pierwszego z genów odpowiedzialnego za
SQTS opublikowali Brugada i wsp. w styczniu 2004 roku
i dotyczyło ono genu KCNH2 [12], następne informacje,
dotyczące genu KCNQ1, zostały opublikowane przez
Bellocqa i wsp. [8]. Występujące mutacje są tak zwanymi mutacjami nonsensownymi (missens). Polegają one
na zamianie jednego nukleotydu w kodonie, co z kolei
www.cf.viamedica.pl
powoduje zamianę pojedynczego aminokwasu w sekwencji białka. Ich skutkiem jest wzmocnienie funkcji
danego elementu (mutacje wzmacniające — gain-of-function) [13]. W tym przypadku mutacja powoduje
wzmocnienie działania odpowiedniego kanału potasowego, czyli przyspieszenie potasowego prądu odkomórkowego, co w konsekwencji prowadzi do przyspieszenia
repolaryzacji komórek mięśnia sercowego i skrócenia fazy
3. potencjału czynnościowego, a zatem do skrócenia odcinka QT w EKG.
Zespół SQTS można podzielić pod względem rodzaju mutacji na 3 typy [2, 11]:
— SQTS1 — mutacja dotycząca genu KCNH2(HERG):
prowadzi do przyspieszenia szybkiego prądu potasowego Ikr;
— SQTS2 — mutacja dotycząca genu KCNQ1: prowadzi
do przyspieszenia wolnego prądu potasowego Iks;
— SQTS3 — mutacja dotycząca genu KCNJ2: prowadzi
do przyspieszenia prądu potasowego Ik1; jest to zarazem wariant SQTS z unikalnym obrazem EKG
w postaci niesymetrycznych załamków T.
Ważnym elementem ustalenia przyczyn występowania groźnych zaburzeń rytmu było odkrycie, że mięsień
sercowy tworzący lewą komorę serca, jest niejednolity
elektrofizjologicznie. Występują tam 3 rodzaje komórek:
— komórki położone w nasierdziu;
— komórki położone we wsierdziu;
— komórki M.
Każdy rodzaj komórek charakteryzuje się innym profilem elektrofizjologicznym. Z powodu wydłużonego
potencjału czynnościowego komórek M, co wynika
z wolniejszej fali prądu potasowego Iks i większej fali prądu
sodowego INa, dochodzi do generowania przezściennego
gradientu napięcia. Tak więc sugeruje się, że zwiększenie przezściennej dyspersji repolaryzacji może stanowić
jeden z powodów podłoża arytmii komorowych [2].
Związek ten wykazano w badaniach Extramiana i Antzelevitcha [14] polegających na indukowaniu krótkiego
odstępu QT za pomocą pinacidilu (aktywator fali potasu Ik-atp) u psów. Miarą zwiększonej przezściennej repolaryzacji był pomiar różnicy czasu trwania odstępu
mierzonego od wierzchołka załamka T do jego końca
(Tpeak–Tend), który ulegał wydłużeniu. W takim stanie
dochodziło do wywołania polimorficznych arytmii komorowych, czego nie można było dokonać bez zastosowania pinacilidu [14]. Jednak należy zaznaczyć, że zespoły
kliniczne powodowane mutacjami HERG i KCNQ1 są
w istocie fenotypowo różne od powyższego modelu.
LECZENIE
W związku z dużym zagrożeniem występowania
groźnych komorowych zaburzeń rytmu leczeniem z wyboru jest implantacja kardiowertera-defibrylatora (ICD,
89
Cardiovascular Forum 2007, tom 12, nr 3–4
implantable cardioverter defibrillator). Stosuje się go
u chorych zarówno jako profilaktykę pierwotną, jak
i wtórną.
Podczas ustalania wskazań uwzględnia się następujące czynniki [2]:
— występowanie groźnych arytmii komorowych;
— omdlenia;
— możliwość wywołania tachyarytmii komorowych
podczas programowanej stymulacji prawej komory;
— występowanie SCD w rodzinie chorego z SQTS.
Istnieją jednak pewne ograniczenia w zastosowaniu
kardiowertera-defibrylatora, co dotyczy dzieci lub noworodków, u których implantacja ICD może być szczególnie trudna, albo osób, które nie wyrażają zgody na taką
formę leczenia. Jest to właściwie jedyna sytuacja, gdy
można próbować farmakoterapii.
Po implantacji urządzenia można napotykać trudności związane ze specyfiką zapisu EKG. Jak wiadomo,
cechą wyróżniającą zapis EKG chorego z SQTS są wysokie, spiczaste załamki T. Może to powodować nieadekwatną odpowiedź ICD, który liczy podwójnie załamki T
i R, rozpoznając arytmię komorową, i reaguje wstrząsem
[2]. Problem ten jest rozwiązywany przez korekcję ustawień urządzenia.
Dotychczas oceniano skuteczność kilku leków antyarytmicznych u chorych z SQTS. Należy zaznaczyć, że
wszyscy chorzy byli przedstawicielami grupy z mutacją
gain-of-function HERG (KCNH2). Testowano skuteczność
blokerów kanałów potasowych Kr, takich jak sotalol
i ibutilid, które — podawane zarówno w formie doustnej, jak i dożylnej (sotalol) — nie wykazywały skuteczności. Próba zastosowania flekainidu, który jest blokerem
kanału sodowego, ale również potasowego Kr i Kto, nie
przyniosła pożądanych efektów. Co prawda, uzyskano
niewielkie zmniejszenie wrażliwości na bodźce wywołujące arytmię, ale wydłużenie odcinka QT było bardzo
nikłe. W przeciwieństwie do tych leków, stwierdzono, że
stosowanie chinidyny — leku z grupy IA — powodowało
wydłużenie odstępu QT. Chinidyna przywróciła również
do normy korelację długości QT do częstości rytmu serca
oraz zapobiegała wywołaniu migotania komór u wszystkich pacjentów (4 osoby), u których była stosowana [15].
Podłoże skuteczności chinidyny nie jest obecnie jasne.
Efekt wydłużenia odstępu QT jest tłumaczony większym
powinowactwem leku do kanału potasowego Ks, co prowadzi do jego blokowania, zwolnienia repolaryzacji
i w konsekwencji do wydłużenia QT. Jak wyżej wspomniano, wnioski te jednak można odnosić tylko do chorych
z SQTS1, z mutacją HERG (KCNH2), natomiast reakcja
u osób z mutacjami innych genów może być różna.
90
W podsumowaniu można stwierdzić, że leczeniem
z wyboru jest wszczepienie ICD. Natomiast leczenie farmakologiczne za pomocą chinidyny może być rozważane tylko u chorych z SQTS1 w celu zapobiegania migotaniu przedsionków. Leczenie zapobiegawcze arytmiom
komorowym u tych osób powinno być stosowane tylko
wówczas, gdy wszczepienie ICD jest przeciwwskazane
lub niemożliwe z innych przyczyn.
PODSUMOWANIE
Nagła śmierć sercowa, omdlenia oraz migotanie
przedsionków są stosunkowo częstymi problemami
w codziennej praktyce klinicznej i dotyczą chorych
w różnym wieku. Osiągnięcia medycyny pozwalają na
ograniczenie odsetka tak zwanych idiopatycznych przyczyn tych zaburzeń. Jedną z takich patologii jest opisany w artykule zespół skróconego odcinka QT, który
odkryto i zdefiniowano w ciągu ostatnich lat. Obecnie
powinno się go brać pod uwagę w rozpoznaniu różnicowym u pacjentów z omdleniem, migotaniem przedsionków (szczególnie dotyczy to chorych w młodym
wieku z idiopatycznym migotaniem przedsionków),
a także z wywiadem SCD w rodzinie. Należy oczywiście
uwzględnić charakterystyczne zmiany w zapisie EKG.
Jest to szczególnie ważne ze względu na potencjalnie
śmiertelny charakter zaburzenia oraz fakt, że po właściwym rozpoznaniu można skutecznie zapobiegać
najpoważniejszym objawom choroby w postaci SCD poprzez zastosowanie ICD.
W ostatnich latach odkryto i opisano kilka chorób
o podłożu genetycznym, w których w wyniku mutacji
dochodzi do zmian struktury i funkcji kanałów jonowych, co prowadzi do występowania zarówno łagodnych objawów, jak i zagrażających życiu arytmii. Najbardziej dramatycznym objawem tych zaburzeń jest
nagła śmierć sercowa (SCD). W około 10–20% przypadków SCD, która dotyka osób przed 45. rokiem
życia, nie stwierdza się organicznej choroby serca [1,
2]. Jest więc to problem o poważnym znaczeniu klinicznym. Jedną z tak zwanych kanałopatii jest zespół
skróconego odcinka QT (SQTS), który po raz pierwszy opisano w 2000 roku. Wobec możliwości jego występowania w różnych grupach wiekowych autorzy
podkreślają konieczność uwzględniania tej patologii
w rozpoznaniu różnicowym omdlenia, migotania
przedsionków i SCD.
Słowa kluczowe: zespół krótkiego QT,
nagły zgon sercowy, kanałopatia
www.cf.viamedica.pl
Zespół skróconego odcinka QT
PIŚMIENNICTWO
1. Pinto D.S., Josephson M.E. Sudden cardiac death in the absence of apparent structural heart disease (UpToDate
08.2005).
2. Schimpf R., Wolpert Ch., Gaita F., Giustetto C., Borggrefe M.
Short QT syndrome. Cardiovascular Research 2005; 67:
357–366.
3. Algra A.,Tijssen J.G.P., Roelandt J.R.T.C., Pool J., Lubsen J.
QT interval variables from 24-Hour electrocardiography
and the two-year risk of sudden death. Br. Heart J. 1993;
70: 43–48.
4. Gussak I., Brugada P., Brugada J., Wright R.S., Kopecky S.L.,
Chaitman B.R., Bjerregaard P. Idiopathic short QT interval:
a new clinical syndrome? Cardiology 2000; 94: 99–1026.
5. Gaita F., Giustetto C., Bianchi F. i wsp. Borggrefe M. Short
QT Syndrome: a familial cause of sudden death. Circulation
2003: 108: 965–970.
6. Borggrefe M., Wolpert C., Veltmann C., Giustetto C., Gaita F.,
Schimpf R. Short QT Syndrome: a new primary electrical
disease. E-Journal Vol. 3 No 34 (http://www.escardio.org/
/knowledge/cardiology_practice/ejournal_vol3/
/vol3n34.htm).
7. Brugada R., Hong K., Dumaine R. i wsp. Sudden death associated with short QT syndrome linked to mutations in
HERG. Circulation 2004; 109: 30–35.
www.cf.viamedica.pl
8. Bellocq C., van Ginneken A.C., Bezzina C.R. i wsp. Mutation
in the KCNQ1 gene leading to the short QT — interval syndrome. Circulation 2004; 109: 2394–1397.
9. Antzelevitch Ch., Francis J. Congenital Short QT Syndrom. Indian Pacing and Electrophysiology Journal 2004; 4:
46–49.
10. Gussak I., Brugada P., Brugada J., Antzelevitch C., Osbakken M., Bjerregaard P. ECG phenomenon of idiopathic and
paradoxical short QT intervals. Cardiac Electrophysiology
Review 2002; 6: 49–53.
11. Priori S.G., Pandit S.V., Rivolta I. A novel form of short QT
syndrome (SQTS3) Is caused by a mutation in the KCNJ2
Gene. Circ. Res. 2005; 96: 800.
12. Brugada R., Hong K., Dumaine R. Sudden Death associated
with Short QT Syndrome linked to Mutations in HERG. Circulation 2004; 109: 30–35.
13. Gruchała M., Rynkiewicz A. Podstawy genetyki w kardiologii. Via Medica, Gdańsk 2003.
14. Extramiana F., Antzelevitch C. Amplified transmural dispersion of repolarization as the basis for arrhythmogenesis in
a canine ventricular-wedge model of short-QT syndrome.
Circulation 2004; 110: 3661–3666.
15. Gaita F., Giustetto C., Bianchi F. i wsp. Short QT syndrome:
pharmacological treatment. J. Am. Coll. Cardiol. 2004; 43:
1494–1499.
91