„Udział białka PCSK9 w patogenezie miażdżycy u osób z ostrym

„Udział białka PCSK9 w patogenezie miażdżycy u osób z ostrym
zespołem wieńcowym”
Anna Banaszewska
Stypendystka projektu pt. „Wsparcie stypendialne dla doktorantów na kierunkach uznanych za
strategiczne z punktu widzenia rozwoju Wielkopolski”, Poddziałanie 8.2.2 Programu
Operacyjnego Kapitał Ludzki
Choroba niedokrwienna serca stanowi ważny problem zdrowotny współczesnych
społeczeństw i jest jednym z głównych powodów przedwczesnej śmierci w krajach
rozwiniętych. W przeważającej liczbie przypadków przyczyną choroby jest miażdżyca tętnic
wieńcowych polegająca na odkładaniu się złogów cholesterolu w ścianach naczyń,
zmniejszaniu ich średnicy oraz hamowaniu przepływu krwi, co prowadzi do niedotlenienia
mięśnia sercowego. Występowanie choroby u kilku członków rodziny sugeruje, iż ważną rolę
w jej etiologii odgrywają uwarunkowania genetyczne, dlatego skupiono uwagę na
identyfikacji specyficznych genów, których aktywność, bądź defekt może mieć związek
z rozwojem miażdżycy. Dotyczy to zwłaszcza genów kodujących białka zaangażowane
w regulację metabolizmu lipidów, takich jak receptor LDL (LDLR, ang. Low Density
Lipoprotein Receptor) czy apolipoproteina B100 (apoB100). Obecnie jednym z głównych
obiektów badań jest PCSK9 (ang. Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin type 9), który
odgrywa istotną rolę w procesie degradacji receptorów LDL, wpływając na zmniejszenie ich
gęstości na powierzchni komórek, co z kolei pociąga za sobą wzrost stężenia cholesterolu
LDL we krwi.
Celem niniejszej pracy doktorskiej jest określenie udziału białka PCSK9 w patogenezie
miażdżycy u osób z ostrym zespołem wieńcowym (OZW). Pobrana od chorych krew
wykorzystana zostanie do kompleksowej analizy poziomu ekspresji LDLR i PCSK9. Badania
przeprowadzone zostaną dwukrotnie: po upływie nie więcej niż 48h od wystąpienia objawów
OZW oraz ponownie po terapii z wykorzystaniem statyn. Jest to ważny element poznawczy
badań, ponieważ podejrzewa się, że statyny wpływają zarówno na wzrost ekspresji LDLR jak
i PCSK9, co znacznie obniża ich działanie terapeutyczne. Dodatkowy aspekt badań stanowić
będzie analiza sekwencji kodującej PCSK9 w celu detekcji zmian w DNA, które mogą
predysponować pacjentów do przedwczesnego rozwoju miażdżycy. Ostatnim elementem
Praca doktorska współfinansowana ze środków Unii Europejskiej w ramach
Europejskiego Funduszu Społecznego
badań będzie hodowla komórkowa hepatocytów (HepG2), która posłuży do określenia
wpływu wyciszenia ekspresji PCSK9 na poziom ekspresji LDLR.
Przeprowadzone badania umożliwią dokładniejsze poznanie wpływu PCSK9 na rozwój
chorób serca. Co więcej otrzymane wyniki oraz opracowane metody analityczne, mogą
stanowić podstawę do wykorzystania białka PCSK9 jako markera ryzyka rozwoju miażdżycy
lub skuteczności stosowanego leczenia. Analiza sekwencji genu PCSK9 umożliwi też
poszerzenie wiedzy na temat roli czynników genetycznych w rozwoju miażdżycy,
a w przyszłości może pozwolić na wczesne wykrywanie nieprawidłowości w DNA pacjentów,
które mogą predysponować do rozwoju chorób serca i naczyń. Dodatkowo, zbadanie wpływu
wyciszenia ekspresji PCSK9 w hodowli ludzkich hepatocytów na zwiększenie gęstości
receptora LDL dostarczy danych na temat możliwości zastosowania mechanizmu
interferencji RNA w terapii chorób serca. Ten aspekt stanowi najnowszy trend w badaniach
chorób serca, a wstępne dane doświadczalne, pomimo iż są bardzo obiecujące wskazują na
konieczność prowadzenia dalszych badań tym kierunku.
Dzięki współpracy środowiska naukowego z lekarzami przedstawiony projekt pracy
doktorskiej łączy w sobie różne aspekty. Naukowy - mający na celu poszerzenie zakresu
wiedzy na temat roli PCSK9 w powstaniu zmian miażdżycowych, medyczny - umożliwiający
wykorzystanie wyników przeprowadzonych badań do określenia ryzyka wystąpienia
incydentów
sercowo-naczyniowych,
a
także
w
ocenie
skuteczności
terapii
oraz
farmakologiczny - związany z poszukiwaniem alternatywnych, dobieranych bardziej
indywidualnie, sposobów leczenia choroby niedokrwiennej serca.
Praca doktorska współfinansowana ze środków Unii Europejskiej w ramach
Europejskiego Funduszu Społecznego