dr n. med. Antoni Sokalski, Oddział Dializ i Nefrologii Radomskiego

dr n. med. Antoni Sokalski, Oddział Dializ i Nefrologii Radomskiego Szpitala
Specjalistycznego im. T. Chałubinskiego
Postępy w diagnostyce i leczeniu nefropatii toczniowej
Pod pojęciem nefropatii toczniowej rozumie się zajęcie nerek w przebiegu tocznia
rumieniowatego ukłądowego. Zmiany w nerkach spowodowane są odkładaniem
się kompleksów immunologicznych w kłębuszkach nerkowych (podśródbłonkowo,
podnabłonkowo i/lub w mezangium) [9], a także wzdłuż błon podstawnych cewek nerkowych
i w ścianach tętniczek wewnątrznerkowch [21]. Odłożenie się kompleksów
immunologicznych zapoczątkowuje rozwój procesu zapalnego prowadzącego do destrukcji
miąższu nerkowego.
Przez wiele lat kluczową rolę w produkcji autoprzeciwciał w przebiegu tocznia
rumieniowatego układowego przypisywano dwuniciowemu DNA (dsDNA). Ostatnio
pojawiły się jednak argumenty przemawiające przeciwko roli dsDNA jako antygenu. Przede
wszystkim okazało się, że DNA jest bardzo słabym immunogenem [5]. Ponadto u chorych na
toczeń rumieniowaty układowy nie stwierdza się obecności wolnego DNA w krążeniu [12],
zaś u zwierząt doświadczalnych po dożylnym wstrzyknięciu przygotowanych in vitro
kompleksów DNA-antyDNA rzadko obserwuje się ich kłębuszkową lokalizację [12].
Szereg danych sugeruje, że istotną rolę w indukcji tocznia rumieniowatego układowego
odgrywają produkty katabolizmu chromatyny, a w szczególności nukleosomy [5, 15].
Nukleosom zbudowany jest z rdzenia złożonego z par czterech polipeptydowych histonów
(H2A, H2B, H3, H4) tworzących oktamer histonowy, który jest otoczony podwójną pętlą
DNA. N-terminalne obszary rdzenia histonowego położone są na zewnątrz nukleosomu
i posiadają silny dodatni ładunek elektryczny, co ułatwia ich wiązanie z ujemnie
naładowanymi resztami siarczanu heparanu i innymi anionowymi determinantami błony
podstawnej kłębuszka nerkowego [5]. Wykazano, że dsDNA znajduje się w krążeniu
w postaci nukleosomów [23].
Źródłem krążących nukleosomów u chorych na toczeń rumieniowaty układowy jest nasilony
proces apoptozy, czyli zaprogramowanej śmierci komórek. Bardzo złożony mechanizm tego
zjawiska pozostaje niejasny. Jednym z czynników nasilających apoptozę keratynocytów może
być ekspozycja skóry na promieniowanie ultrafioletowe [7]. Uwolnione wskutek apoptozy
nukleosomy mogą działać jako poliklonalne aktywatory limfocytów B [4], które rozpoczynają
produkcję autoprzeciwciał.
W toczniu rumieniowatym układowym z niejasnych powodów dochodzi ponadto
do wzmożonej ekspresji cząsteczki CD40 na powierzchni makrofagów, limfocytów B,
komórek nabłonka nerkowego i komórek śródbłonkowych, a także cząsteczki gp39 na
powierzchni komórek T z fenotypem CD4+ i CD8+ [10, 26]. Cząsteczka CD40 jest
receptorem dla cząsteczki gp39 i związanie się obu tych cząsteczek zapoczątkowuje zależną
od komórek T produkcję przeciwciał przez komórki B [10, 26]. Powstają rozmaite
autoprzeciwciała reagujące z nukleosomami, histonami, dsDNA i innymi składnikami jąder
komórkowych.
Zajęcie nerek w przebiegu tocznia rumieniowatego układowego obserwuje
się u 35-90% chorych. U ok. 5% chorych nefropatia toczniowa jest jedynym objawem
tocznia. Wystąpienie objawów nefropatii toczniowej jest zazwyczaj poprzedzone
pojawieniem się zapalenia stawów oraz zmian skórnych, ale u ok. 25 % chorych może być
pierwszym objawem choroby [6].
Symptomatologia nefropatii toczniowej jest zróżnicowana. U niektórych chorych nie
obserwuje się żadnych zmian w moczu mimo zajęcia nerek przez proces chorobowy [14].
U części chorych objawia się ona krwinkomoczem oraz niewielkim białkomoczem, który
może mieć charakter stały lub okresowy. U ok. 40% chorych od początku choroby występuje
zespół nerczycowy, z lub bez nadciśnienia tętniczego, który nie różni się od zespołu
nerczycowego obserwowanego w pierwotnych glomerulopatiach. U części spośród nich
obserwuje się postępujące upośledzenie czynności wydalniczej nerek i rozwoju
ich schyłkowej niewydolności wymagającej leczenia nerkozastępczego.
Toczniowe zapalenie nerek może mieć czasami przebieg gwałtownie postępujący,
z szybko narastającą niewydolnością nerek, niekiedy z krwawieniami z płuc, co może
przypominać zespół Goodpasture’a [11]. U chorych z ciężkimi zmianami pozanerkowymi
i dużą aktywnością serologiczną może wystąpić ostra niewydolność nerek. U kobiet
po porodzie lub po poronieniu ostra niewydolność nerek może być pierwszym objawem
nierozpoznanego wcześniej tocznia rumieniowatego układowego [16].
W innych przypadkach obserwuje się objawy zespołu Fanconiego, zespołu utraty soli
lub dystalnej kwasicy cewkowej z wapnicą nerek, nawrotową kamicą nerkową, hipokaliemią
lub nerkową utratą magnezu.
W toczniu rumieniowatym układowym zajęciu nerek towarzyszy wzmożona aktywność
serologiczna, objawiająca się wzrostem miana przeciwciał anty-dsDNA, obniżeniem miana
aktywności hemolitycznej komplementu CH50, a także stężenia składowych C1q, C4 i C3
komplementu.
Z klinicznego punktu widzenia objawami źle rokującymi są zespół nerczycowy, nadciśnienie
tętnicze, długi czas utrzymywania się zmian w nerkach, hiperazotemia, hipokomplementemia,
niedokrwistość i małopłytkowość [2].
Rozpoznanie nefropatii toczniowej w oparciu o obraz kliniczny i testy serologiczne na ogół
nie stwarza trudności. Określenie charakteru zmian w nerkach, ich aktywności i stopnia
zaawansowania wymaga wykonania biopsji nerki i badania histopatologicznego biopunktatu
w mikroskopie świetlnym, fluorescencyjnym i elektronowym [17]. Zmiany w kłębuszkach
nerkowych w przebiegu tocznia rumieniowatego układowego stały się podstawą
do wyodrębnienia sześciu klas zmian (Tabela I) [8]. Choć nie ma ścisłej korelacji między
obrazem morfologicznym zmian kłębuszkowych a symptomatologią i przebiegiem
klinicznym [1], najgorsze rokowanie obserwuje się u chorych ze zmianami kłębuszkowymi
klasy IV, zwłaszcza gdy obecne są półksiężyce komórkowe i martwica włóknikowata [2, 3].
Charakterystyczną cechą dla toczniowego zapalenia nerek jest możliwość transformacji zmian
kłębuszkowych: częściej obserwuje się transformację zmian łagodniejszych w zmiany cięższe
niż odwrotnie [1]. Transformacja zmian kłębuszkowych występuje u 15-40% chorych
z toczniowym kłębuszkowym zapaleniem nerek, u których wykonano powtórną biopsję nerki
[22]. Niekiedy zmianom zapalnym w kłębuszkach nerkowych może towarzyszyć zakrzepica
pętli włośniczkowych lub małych tętniczek.
Badanie histopatologiczne biopunktatu nerki umożliwia ponadto półilościowe określenie
wskaźnika aktywności i wskaźnika przewlekłości zmian w nerkach (Tabela II) [3]. Mimo
że niektórzy autorzy wskazują na stosunkowo małą powtarzalność oceny tych wskaźników,
to wydaje się, iż w rękach doświadczonego patologa mogą one dostarczyć pożytecznych
informacji [25]. Wysoki wskaźnik aktywności i przewlekłości jest objawem rokującym źle [2,
3], choć wysoki wskaźnik aktywności może wskazywać na potencjalną odwracalność zmian
po zastosowaniu agresywnego leczenia [24]. Wskaźniki te mogą ulegać istotnym zmianom
w przebiegu choroby [13].
Z przedstawionych wyżej danych wynika, że badanie morfologiczne biopunktatu nerki
w toczniu rumieniowatym układowym dostarcza jedynie informacji o charakterze zmian oraz
ich aktywności i przewlekłości w chwili wykonania biopsji. Chociaż duża zmienność obrazu
morfologicznego w samoistnym przebiegu choroby w znacznym stopniu ogranicza jego
wartość prognostyczną [1], to badanie to umożliwia identyfikację chorych, którzy wymagają
agresywnego leczenia [17].
W toczniu rumieniowatym układowym biopsję nerki i badanie morfologiczne biopunktatu
należy wykonać w każdym przypadku z białkomoczem powyżej 2 g/d i/lub obniżającą się
filtracją kłębuszkową [18]. Z powodu rozbieżności między obrazem klinicznym
i morfologicznym w nefropatii toczniowej niektórzy autorzy [1] są zwolennikami wykonania
biopsji nerki u każdego chorego z toczniem rumieniowatym układowym, bez względu
na obecność czy brak klinicznych objawów zajęcia nerek; dotychczas nie ma jednak żadnych
przekonywających dowodów, aby takie postępowanie miało jakikolwiek wpływ na odległe
rokowanie u tych chorych.
Wskazania do powtórnej biopsji nerki są następujące [22]: 1) poprawa kliniczna
pod wpływem leczenia przy utrzymującym się białkomoczu: biopsja nerki może wówczas
pomóc w podjęciu decyzji, czy zmniejszyć dawki stosowanych leków, czy też można
je odstawić; 2) utrzymujący się lub nawracający zespół nerczycowy: biopsja nerki umożliwi
ustalenie, czy nie doszło do transformacji histologicznej oraz podjęcie decyzji co do
intensyfikacji leczenia immunosupresyjnego; 3) powolne pogarszanie się czynności
wydalniczej nerek: biopsja nerki ułatwi podjęcie decyzji co do zastosowania leczenia
agresywnego w celu poprawienia czynności nerek.
Celem leczenia nefropatii toczniowej jest zmniejszenie natężenia objawów choroby
i powstrzymanie jej progresji. U chorych z łagodnym rozplemowym toczniowym zapaleniem
nerek skuteczne jest podawanie prednisonu w dawce 0,5 mg/ kg m.c./d przez przynajmniej
6 miesięcy, choć do wywołania pełnej remisji schorzenia zazwyczaj konieczne jest dłuższe
leczenie [2].
U chorych z aktywnym ogniskowym i rozlanym rozplemowym i błoniasto-rozplemowym
toczniowym zapaleniem nerek stosuje się skojarzone leczenie immunosupresyjne [2, 18].
Stosuje się prednison w dawce 0,5 – 1 mg/kg m.c./d początkowo przez 4 tygodnie, po czym
dawkę leku stopniowo zmniejsza się do 0,25 mg/kg m.c. co drugi dzień. Jednocześnie stosuje
się cyklofosfamid metodą pulsacyjną, tj. w infuzjach dożylnych jeden raz w miesiącu
w dawce 750 mg/m2 powierzchni ciała (jeśli GFR < 30 ml/min., to dawkę cyklofosfamidu
zmniejszamy do 500 mg/m2 powierzchni ciała) w 150 ml fizjologicznego roztworu chlorku
sodu w ciągu 30-60 minut. Jeżeli po 10-14 dniach od podania powyższej dawki
cyklofosfamidu liczba krwinek białych we krwi obwodowej jest powyżej 1500/µl, następną
dawkę cyklofosfamidu można zwiększyć do 1000 mg/m2 powierzchni ciała. Z uwagi
na ryzyko krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego po infuzji cyklofosfamidu podaje się
doustnie lub dożylnie mesna, płyny w ilości przynajmniej 2 l/d i zaleca się częste opróżnianie
pęcherza moczowego.
Po 6 miesiącach dożylne infuzje cyklofosfamidu stosuje się rzadziej, tj. co trzy miesiące.
Po podaniu sumarycznej dawki cyklofosfamidu 150 mg/kg m.c. należy go zastąpić
azatiopryną w dawce 1,0 – 1,5 mg/kg/m.c./d.
Przy gwałtownie postępującym przebiegu toczniowego zapalenia nerek skojarzone leczenie
prednisonem i cyklofosfamidem poprzedza się dożylnymi infuzjami metyloprednisolonu
w dawce 500 – 1000 mg przez 3 kolejne dni.
Leczenie błoniastego toczniowego zapalenia nerek rozpoczyna się od podawania prednisonu
w dawce 1 mg/kg m.c./d przez 8 tygodni, którą stopniowo zmniejsza się
do15-20- mg co drugi dzień. Jeżeli po 2 miesiącach stosowania prednisonu zespół
nerczycowy utrzymuje się, należy rozważyć dołączenie cyklofosfamidu w comiesięcznych
infuzjach dożylnych.
Dołączenie plazmaferezy do standardowego leczenia prednisonem i cyklofosfamidem
nie poprawia wyników leczenia [19].
Cyklosporyna A okazała się nieprzydatna do leczenia toczniowego zapalenia nerek.
Wprawdzie prowadzi ona do zmniejszenia białkomoczu, ale nie wpływa na produkcję
autoprzeciwciał, działa nefrotoksycznie, a po jej odstawieniu dochodzi do szybkiego
zaostrzenia choroby [5].
Obiecującym sposobem leczenia nefropatii toczniowej może być stosowanie przeciwciał
monoklonalnych przeciwko cząsteczce gp 39 [Tumlin].
U chorych, u których rozwinęła się schyłkowa niewydolność nerek, stosuje się leczenie
nerkozastępcze. W czasie leczenia powtarzanymi hemodializami aktywność choroby
wyraźnie zmniejsza się, dzięki czemu u niektórych chorych możliwe jest przerwanie
dializoterapii. Po przeszczepieniu nerki aktywność choroby ulega dalszemu zmniejszeniu,
a czas przeżycia przeszczepionej nerki jest podobny jak u chorych bez toczniowego zapalenia
nerek [5].
Piśmiennictwo
1.Adler S.G. i wsp.: Secondary glomerular diseases. W: The kidney, pod red. B.M. Brenner.
Saunders, Philadelphia 1996, str. 1498-1596. – 2. Austin H.A., Balow J.E.: Natural history
and treatment of lupus nephritis. Semin. Nephrol., 1999, 19, 2-11. – 3. Austin H.A.
i wsp.: Prognostic factors in lupus nephritis. Am. J. Med., 1983, 75, 382-391. – 4. Bell D.A.
i wsp.: Immunogenic DNA-related factors. Nucleosomes spontaneously released form normal
lymphoid cells stimulate proliferation and imunoglobulin synthesis of normal mouse
thymocytes. J. Clin. Invest., 1990, 85, 1487-1496. – 5. Berden J.H.M.: Lupus nephritis.
Kidney Int., 1997, 52, 538-558. – 6. Cameron J.S.: The treatment of lupus nephritis. Ped.
Nephrol., 1989, 3, 350-362. – 7. Casciola Rosen L.A. i wsp.: Autoantigens targeted in
systemic lupus erythematosus are clustered in two populations of surface structures on
apoptotic keratinocytes. J. Exp. Med., 1994, 179, 1317-1330. – 8. Churg J. i wsp.: Lupus
nephritis. W: Renal diseases. Classification and atlas of glomerular diseases, pod red.
J. Churg, J. Bernstein and R.J. Glassock. Igaku-shoin, New York 1995, str. 151. – 9. Couser
W.G.: Am. J. Kidney Dis., 1982, 2, 126. – 10. Desai-Mehta A. i wsp.: Hyperexpression of
CD40 ligand by B and T cells in human lupus and its role in pathogenic autoantibody
production. J. Clin. Invest., 1996, 97, 2063-2073.
11. Eagen J.W. i wsp.: Pulmonary hemorrhage in systemic lupus erythematosus. Medicine,
1978, 57, 545. – 12. Eilat D.: Crossreactions of anti-DNA antibodies and the central dogma of
lupus nephritis. Immunol. Today, 1985, 6, 123-127. – 13. Esdaile J.M.
i wsp.: The pathogenesis and prognosis of lupus nephritis: information from repeat renal
biopsy. Semin. Arthritis Rheum., 1993, 23, 135-148. – 14. Font J. i wsp.: Silent renal disease
in systemic lupus erythematosus. Clin. Nephrol., 1987, 27, 283-288. –15. Fournié G.J., Druet
P.: Towards understanding the pathogenesis of SLE. Nephrol. Dial. Transplant., 1996, 11,
10-12. – 16. Imbasciati E. i wsp.: Lupus nephropathy and pregnancy. A study of 26
pregnancies in patients with systemic lupus erythematosus and nephritis. Nephron, 1984, 36,
46-51. – 17. Kashgarian M.: Lupus nephritis: lessons from the path lab. Kidney Int., 1994, 45,
928-938. – 18. Klinger M. i wsp.: Rozpoznawanie i leczenie nefropatii w przebiegu chorób
układowych. W: Standardy postępowania w rozpoznawaniu i leczeniu chorób nerek, pod red.
B. Rutkowskiego i S. Czekalskiego. MAKmed, Gdańsk 2001, str. 77-88. – 19. Lewis E.J.
i wsp.: A controlled trial of plasmapheresis therapy in severe lupus nephritis. New Engl.
J. Med., 1992, 326, 1373-1379. – 20. Merkel F. i wsp.: Therapeutic options for critically ill
patients suffering from progressive lupus nephritis or Goodpasture’s syndrome. Kidney Int.,
1998, 53 (suppl. 64), S31-S38.
21. Park M.H. i wsp.: Tubulointerstitial disease in lupus nephritis: relationship to immune
deposits, interstitial inflammation, glomerular changes, renal function and prognosis.
Nephron, 1986, 44, 309-319. – 22. Ponticelli C., Moroni G.: Renal biopsy in lupus nephritis
– what for, when and how often? Nephrol. Dial. Transplant., 1998, 13, 2452-2454. – 23.
Rumore P.M., Steinman C.R.: Endogenous circulating DNA in systemic lupus erythematosus.
Occurrence as multimeric complexes bound to histone. J. Clin. Invest., 1990, 86, 69-74. – 24.
Schwartz M.M. i wsp.: The prognosis of segmental glomerulonephritis in systemic lupus
erythematosus. Kidney Int., 1987, 32, 274. – 25. Schwartz M.M. i wsp.: Irreproducibility of
the activity and chronicity indices limits their utility in the management of lupus nephritis.
Am. J. Kidney Dis., 1993, 21, 374. – 26. Tumlin J.A.: Lupus nephritis: novel
immunosuppressive modalities and future directions. Semin. Nephrol., 1999, 19, 67-76.
Tabela I. Morfologiczna klasyfikacja zmian w kłębuszkach nerkowych w przebiegu tocznia
rumieniowatego układowego wg WHO
Klasa
Opis
I
Obraz prawidłowych kłębuszków w mikroskopie świetlnym, fluorescencyjnym
i elektronowym
II
Mezangialne rozplemowe toczniowe zapalenie nerek:
a. w mikroskopie świetlnym obraz prawidłowych kłębuszków nerkowych, ale
w mikroskopie fluorescencyjnym i elektronowym obecne złogi immunologiczne;
b. w mikroskopie świetlnym widoczny umiarkowany rozrost komórek
mezangium i przyrost macierzy mezangium.
III
Ogniskowe i segmentalne rozplemowe toczniowe zapalenie nerek:
a. z obecnością aktywnych zmian martwiczych;
b. ze wspólistnieniem zmian aktywnych i stwardnienia kłębuszków;
c. z włóknieniem i szkliwieniem kłębuszków lub ich segmentów.
IV
Rozlane rozplemowe lub błoniasto-rozplemowe toczniowe zapalenie nerek:
a. bez segmentalnej martwicy włóknikowatej;
b. z aktywnymi zmianami martwiczymi;
c. ze współistnieniem aktywnych zmian rozplemowych i stwardnienia
kłębuszków;
d. z przewagą włóknienia i szkliwienia kłębuszków.
V
Błoniaste toczniowe zapalenie nerek
VI
Zaawansowane stwardnienie kłębuszków nerkowych
===================================================================
Tabela II. Wskaźnik aktywności i wskaźnik przewlekłości w toczniowym zapaleniu nerek [3]
Wskaźnik aktywności
Zmiany w kłębuszkach
Rozrost komórek
Martwica włóknikowata, rozpad
jąder komórkowych
Półksiężyce komórkowe*
Zakrzepy szkliste, "pętle drutu"
Nacieczenie leukocytarne
Wskaźnik przewlekłości
Stwardnienie kłębuszków nerkowych
Półksiężyce włókniste
Zmiany cewkowo-śródmiąższowe
Nacieczenie komórek jednojądrzastych
Włóknienie śródmiąższowe
Zanik cewek nerkowych
===================================================================
Każdy element ocenia się w skali 0 – 3
*Wskaźnik natężenia martwicy włóknikowatej i półksiężyców komórkowych mnoży się przez 2.
Maksymalny wskaźnik aktywności wynosi 24, zaś maksymalny wskaźnik przewlekłości wynosi 12.