Pobierz plik - Nexter Sp. z oo

Transkrypt

Alergologia
Współczesna
Problemy alergologii stosowanej
kwartalnik
dla lekarzy
alergologów
Katowice
XI − 2002
2 (11)
Alergologia Współczesna nr 2 (11)
Spis treści
OD REDAKCJI
Szanowni Państwo
Nadreaktywność oskrzeli jest cechą charakterystyczną głównie dla astmy
oskrzelowej. Każdy jednak narząd dotknięty reakcją alergiczną (nos, oko, jelito) wykazuje zdolność do wzmożonej reakcji (nadwrażliwości) na antygeny lub czynniki nieswoiste. Próby prowokacyjne służą od lat do oceny stopnia reaktywności narządu. Znalazły też zastosowanie w monitorowaniu skuteczności leczenia, w tym monitorowaniu swoistej immunoterapii. Aktualnie
najczęściej wykonuje się wziewne próby dooskrzelowe lub donosowe. Profesor T. Płusa wprowadzi Państwa w temat patomechanizmu nadreaktywności oskrzeli. Docent A. Emeryk w cyklu artykułów przekaże wiadomości
o donosowych próbach prowokacyjnych. Doktor A. Brożek i wsp. podzieli
się swoimi doświadczeniami w monitorowaniu swoistej immunoterapii przy
pomocy prób prowokacyjnych.
Alergia na leki to niedoceniany problem w polskiej alergologii. Dlatego
szczególnie polecam lekturę opisanego przez dr. Z. Sankowskiego i wsp.
przypadku uczulenia na insulinę w powiązaniu ze skuteczną próbą odczulenia chorego. Tradycyjnie, dr J. Nizio-Mąsior omówi nowości światowej
alergologii, a także założenia pracy badawczej wyróżnionej nagrodą Allergopharmy. W rubryce prawnej przedstawiamy uwagi dotyczące nowelizacji
prof. dr hab. med.
K. Jahnz–Różyk
Od redakcji . . . . . . . . . . . . . . . . .str. 1
prof. dr hab. med.
K. Jahnz–Różyk
Nowa klasyfikacja chorób
alergicznych . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .str. 2
prof.dr hab. med. T. Płusa
Nadreaktywność oskrzeli - . .str. 7
dr hab. med. A. Emeryk
Test prowokacji nosowej
w praktyce alergologicznej .str. 12
dr med. A. Bożek i wsp.
Ocena efektywności
immunoterapi swoistej
przy pomocy prowokacji
donosowych u pacjentów
uczulonych na roztocza kurzu
domowego . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .str. 18
dr med . J. Nizio-Mąsior
Białka transferowe lipidów nowy panalergen roślinny . . .str. 21
dr med. Z. Sankowski i wsp.
Uogólniona reakcja alergiczna na
insulinę ludzką i protaminę – opis
przypadku . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .str. 25
Immunoterapia praktyczna
–dyskusja w sesji interaktywnej
na konferencji „Immunoterapia
swoista” w Ustroniu . . . . . . . .str.29
dr med . J. Nizio-Mąsior
Nagroda Allergopharmy po raz
drugi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .str.32
H. Kahlert i wsp.
Ocena alergenowości alergoidów
i hypoalergenowych alergenów
rekombinowanych przy pomocy
testu aktywacji bazofilów . . .str.33
P. A. Eng
Długotrwały efekt immunoterapii
przedsezonowej pyłkowicy
u dzieci. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .str.34
adw. A. Różyk
Nowelizacja prawa farmaceutycznego – czy w słusznym
kierunku? . . . . . . . . . . . . . . . . . .str. 35
Wydawca:
prawa farmaceutycznego.
Życzę Państwu przyjemnej lektury jedenastego numeru „Alergologii
Współczesnej”.
prof. Karina Jahnz-Różyk
Redaktor Naczelna
NEXTER Sp. z o.o.
ul Jordana 7b
40-056 Katowice
tel. (0-32) 251-43-19
257-13-01
251-54-19
fax (0-32) 251-41-13
http//www.nexter.pl
e-mail: [email protected]
NEXTER Sp. z o.o.
jest autoryzowanym
dystrybutorem firmy
Allergopharma
Skład, redakcja techniczna, korekta:
ARTIS, tel. 0502 404 765
e-mail:
[email protected]
Druk:
Drukarnia TriadaPress
K-ce, ul. Gliwicka 224
tel. (032) 254 17 90
ISSN 1507 – 6898
Komunikat
Od lipca 2002 r. uległa podwyższeniu wysokość limitu ceny dla
zestawu podtrzymującego szczepionki Novo-Helisen Depot (pyłki
i roztocza kurzu domowego), objętej 50% refundacją (Dz. Ustaw Nr 88
z dn. 27.06.2002r.). Za 1 fiolkę (a 9,5ml) stężenia „3” pacjent zapłaci
w aptece ok. 150 PLN.
Cena jednej dawki podtrzymującej obniżyła się więc do ok. 17 PLN,
jedno opakowanie wystarczy na 9-12 miesięcy immunoterapii. Cena
zestawu początkowego wynosi ok. 200 PLN.
Karina Jahnz-Różyk
Klinika Chorób
Wewnętrznych,
Pneumonologii
i Alergologii
CSK WAM
w Warszawie
Nowa klasyfikacja chorób alergicznych
Na łamach „Allergy” w roku 2001 ukazało się Stanowisko Europejskiej Akademii Alergologii i Immunologii Klinicznej
modyfikujące dotychczas stosowaną terminologię alergologiczną. Wprowadzono pojęcie nadwrażliwości, rozumianej
jako obiektywnie powtarzalne objawy
wywoływane przez ekspozycje na określony bodziec, obecny w dawce tolerowanej przez zdrowe osoby. W zależności od wykazania mechanizmu immuno-
Rycina 1.
Strona 2
logicznego nadwrażliwość podzielono
na alergiczną i niealergiczną.
Alergia jest natomiast definiowana, jako nadwrażliwość zapoczątkowana przez
mechanizmy immunologiczne, które mogą być mediowane lub nie przez IgE.
Zwracam Państwa uwagę, iż w publikacjach zarówno krajowych, jak i zagranicznych należy posługiwać się nową
klasyfikacją chorób alergicznych, którą
przedstawiamy na rycinach 1-9.
Rycina 2.
Rycina 3.
Strona 3
Rycina 4.
Rycina 5.
Strona 4
Rycina 6.
Rycina 7.
Strona 5
Rycina 8.
Rycina 9.
Piśmiennictwo:
Strona 6
1. Johansson SGO, Hourihane JOB, Bousquet J., Bruijnzeel –Koomen, Dreborg S., Haahtela T., Kowalski M.L., Mygind N., Ring J., Van Cauwenberge P, Van Hage-Hamsten M, Wuetrich B. Allergy, 2001, 56, 813-824. !
Nadreaktywność oskrzeli
Nadreaktywność oskrzeli rozumiana
jako nadmierna skłonność do reagowania skurczem na bodźce zewnątrzpochodne — immunologiczne i nieimmunologiczne, stanowi konieczne kryterium do rozpoznania astmy oskrzelowej.
Wg Cockcrofta nadreaktywność oskrzeli
jest stwierdzana u 100% chorych w okresie czynnym choroby i u około 40%
tych, którzy ujawniali objawy choroby
w ciągu ostatniego roku, ale nie w ostatnim tygodniu. U części chorych można
obserwować sezonowość w pojawianiu
się nadreaktywności, np. jedynie w miesiącach zimowych, nawet bez towarzyszących objawów choroby.
Pojedynczy bazofil
powiększenie × 1000
U podstaw nadreaktywności oskrzeli
leży stan zapalny stwierdzany w obrębie
drzewa oskrzelowego. Potwierdzają to
zarówno badania doświadczalne, jak
i obserwacje kliniczne. Jak wiadomo,
podanie wziewne alergenu powoduje
wyzwolenie wczesnej reakcji astmatycznej po 30 – 60 minutach. Jednakże
u części chorych dopiero po 3 – 4 godzinach po prowokacji pojawia się późna
reakcja astmatyczna. Każda z tych reakcji może być kontrolowana farmakologicznie ze zróżnicowaną skutecznością.
We wczesnej fazie reakcji astmatycznej
(EAR – early asthmatic reaction) zasadnicze
przemiany związane są z pobudzeniem
komórki tucznej oraz działaniem makrofagów i częściowo neutrofilów. Komórki
tuczne i bazofile są znajdywane w niewielkiej liczbie w materiale z płukania oskrzelowo-pęcherzykowego (BAL — broncho-alveolar lavage) i wymagają stosowania
specjalnych technik barwienia w celu ich
uwidocznienia. Z tego powodu, mimo
istotnej ich roli w reakcji alergicznej, nie
można oczekiwać przydatności określania
ich liczby w aspekcie klinicznym.
Oczywistym faktem jest, że makrofagi,
stanowiące zasadniczą część komórek
znajdywanych w drogach oddechowych
w okresie wcześniejszego rozpoznania
antygenu, wykazują swoją aktywność
i następnie prezentują tenże antygen komórkom limfoidalnym. Wytworzone przeciwciała klasy IgE opłaszczają komórki
tuczne, które przy kolejnym kontakcie
z alergenem natychmiast zapoczątkowują
reakcję zapalną i uwalniają mediatory
Histamina i tryptaza znajdywane są
w materiale z BAL w stężeniach o wiele
wyższych u chorych na astmę oskrzelową
niż u zdrowych. Podwyższenie stężeń histaminy obserwowano zarówno w czasie
zaostrzeń choroby, jak i wykonywanych
prowokacyjnych prób inhalacyjnych z metacholiną. Monitorowanie stężeń omawianych mediatorów obecnie jest mało przydatne w warunkach klinicznych.
Pochodne kwasu arachidonowego —
leukotrieny i prostaglandyny — mają swoją ugruntowaną pozycję w patomechanizmie zapalenia, a zwłaszcza astmy oskrzelowej. Nie tylko powodują one wystąpienie bronchospazmu, ale również wywołują
nadreaktywność oskrzeli w stosunku do
nieswoistych bodźców. Siła ich działania
kurczącego w porównaniu do histaminy
jest nawet ponad 1000 razy większa, co
potwierdzają obserwacje kliniczne.
W wyniku działania tych mediatorów
reakcji zapalnej dochodzi do wytworzenia zmian, a w tym obkurczenia mięśni
gładkich oskrzeli, obrzęku błony śluzowej, zwiększonego wydzielania gruczołów oskrzelowych oraz zwiększenia
przepuszczalności naczyń. Ich obecność
kształtuje obraz kliniczny wczesnej reakcji astmatycznej. Zmiany te są odwracalne, o ile nie dojdzie do dalszych etapów zapalenia alergicznego. Obecnie
wiadomo, że już w czasie pierwszego
kontaktu z alergenem następuje uruchomienie kaskady przemian poprzez uaktywnienie czynników wzrostu z komórek nabłonka oddechowego.
Tadeusz Płusa
Klinika Chorób
Wewnętrznych,
Pneumonologii
i Alergologii
CSK WAM
w Warszawie
Strona 7
Strona 8
Zastosowanie mają tu leki stabilizujące ultrastruktury wewnątrzkomórkowe,
hamujące uwalnianie mediatorów oraz
blokujące ich łączenie z miejscami receptorowymi.
Leki przeciwhistaminowe — działają
na zasadzie konkurencji z histaminą
w stosunku do receptora H1, równocześnie stabilizując ziarnistości wewnątrz
komórki tucznej i hamując ekspresję
niektórych cząsteczek adhezyjnych.
W wyniku ich działania można uzyskać
całkiem skuteczną ochronę, ale tylko
wówczas gdy zostaną podane przed
uwolnieniem histaminy.
Leki przeciwleukotrienowe — mogą
działać poprzez hamowanie syntezy
leukotrienów (zileuton) lub blokowanie
receptorów leukotrienowych. (montelukast i zafirlukast). Wyłączenie wpływu
leukotrienów na przebieg reakcji astmatycznej ma ogromne znaczenie, bowiem
w znacznym stopniu umożliwia przerwanie skurczu mięśni gładkich oskrzeli, zmniejszenie wydzielania wydzieliny
oraz redukcję obrzęku błony śluzowej.
W wyniku tego możliwe jest przerwanie
zaostrzenia spowodowanego bezpośrednim kontaktem z alergenem czy innym czynnikiem sprawczym.
Inne preparaty farmakologiczne (agoniści receptora β2-adrenergicznego, metyloksantyny czy glikokortykosteroidy)
stosowane w leczeniu chorych na astmę
oskrzelową są także niezwykle pomocne w opanowywaniu zaostrzenia, ponieważ wzmacniają efekt blokowania
poszczególnych reakcji. Wykazują przy
tym znaczny synergizm działania.
W późnej reakcji astmatycznej (LAR —
late asthmatic reaction) zachodzące
zmiany uzależnione są od obecności limfocytów Th2 i eozynofilów, oprócz innych komórek zapalnych w ścianie
oskrzeli.
Komórki nabłonka są częściej znajdywane w materiale z BAL u chorych na
astmę oskrzelową niż u zdrowych. Chociaż ich obecność wiąże się z aktywnością procesu zapalnego toczącego się
w drogach oddechowych, to jednak nie
wykazano przekonywujących różnic
w ich liczbie w zależności od obrazu klinicznego choroby. Wg Holgate właśnie
te komórki odgrywają istotną rolę
w przebiegu zapalenia alergicznego, bo-
wiem uwalniają znaczną liczbę cytokin
prozapalnych (IL-1β, IL-6, IL-11, GM-CSF,
IL-16 i IL-18) oraz chemokin (IL-8, MIP-1α,
MCP, RANTES i eotaksynę), które bezpośrednio wpływają na dalsze etapy przemian. Większość z nich jest pod stałą
kontrolą genów wyzwalających, uczynnianych przez cytokiny prozapalne
(TNF-α, IL-1β i IFN-γ), a także czynniki
wzrostu (EGF, TNF-α, HB-ERGF).
Zablokowanie tych funkcji komórek
nabłonka oddechowego nie jest proste
i wymaga najczęściej silnych leków
przeciwzapalnych. Najczęściej stosowane są glikokortykosteroidy wziewne.
Pojedynczy eozynofil z dwu pła towym jądrem . pow. × 1000
Eozynofile uznawane są obecnie za
główne komórki warunkujące charakter
przebiegu astmy. Szczególne znaczenie
w patogenezie choroby, jak wiadomo
współcześnie, mają aktywne białka
uwalniane z ziarnistości tych komórek.
Ich udział w „remodelingu” został potwierdzony w wielu badaniach i obserwacjach klinicznych. Zwiększony napływ eozynofilów do drzewa oskrzelowego stwierdzany jest po wykonaniu
wziewnej prowokacji alergenowej. Wykazano także, że istotne znaczenie w zapaleniu eozynofilowym ma nie liczba
biorących w nim eozynofilów, ale liczba
komórek w stanie pobudzenia, co koreluje bezpośrednio z ciężkością przebiegu choroby. W wielu badaniach wykazano bezpośredni związek między stanem klinicznym chorych na astmę
oskrzelową, a stężeniami aktywnych
białek uwalnianych z eozynofilów. Udo-
kumentowano, że u chorych na astmę
oskrzelową z ujawnionymi objawami
klinicznymi stężenia głównego białka
kationowego (MBP- major basic protein)
i eozynofilowej neurotoksyny (EDN —
eosinophil-derived neurotoxin) w materiale uzyskiwanym z dróg oddechowych
w czasie BAL są znamiennie wyższe niż
u chorych na astmę
w okresie remisji. Nasze własne obserwacje
także potwierdzają istnienie powyższych zależności, wskazując
jednoznacznie na powiązanie między ciężkością przebiegu astmy oskrzelowej a stopniem
aktywności
biologicznej eozynofilów.
Limfocyty stanowią stosunkowo niewielki odsetek komórek uzyskiwanych
w materiale z BAL. Niemniej ich znaczenie w kontrolowaniu przebiegu reakcji
zapalnej jest potwierdzone. U chorych
w okresie zaostrzenia objawów dochodzi do zwiększonej ekspresji HLA-DR,
receptora interleukiny 2 i VLA-1 (very
late antigen), podobnie jak i interferonu-gama, a pod wpływem stosowanego
leczenia wraz z uzyskiwaniem remisji —
do odwrócenia tego zjawiska. Sama liczba limfocytów T ściśle koreluje ze stopniem obturacji dróg oddechowych
i nadreaktywnością oskrzeli. Szczególnego znaczenia nabiera fakt, że w reakcji alergicznej biorą udział zwłaszcza
limfocyty Th2, co wyraża się ich zwiększonym odsetkiem oraz uwalnianiem
niektórych cytokin — IL-3, IL-4, IL-5,
GM-CSF. Określenie tej subpopulacji ma
znaczenie prognostyczne.
Komórki dendrytyczne występują
w błonie śluzowej oskrzeli i w tkance
śródmiąższowej płuc. Uznawane są za
najistotniejsze komórki prezentujące antygen limfocytom i odgrywają ważną rolę w odpowiedzi immunologicznej na
antygeny wziewne. W materiale z BAL
stanowią zaledwie 0,1 — 1% całej populacji komórkowej.
Mediatory zapalenia i białka biologicznie czynne oznaczane w materiale
z BAL stanowią bardzo cenny materiał
poznawczy, ale jedynie w nielicznych
przypadkach przydatny w procesie diagnostycznym i różnicowym. Istotnym
problemem w tym zakresie, nadal nie
rozwiązanym, jest fakt konieczności
przeliczeń i odnoszenia do innych stężeń określanych w materiale z BAL
w celu ich obiektywizacji i porównania.
Białka eozynofilowe
— eozynofilowe białko
kationowe (ECP – eosinophil cationic protein), główne białko zasadowe (MBP – major
basic protein), eozynofilowe neurotoksyna
(EDN – eosinophil-derived neurotoxin), eozynofilowa peroksydaza
(EPO – eosinophil peroxidase) — aktywnie
uczestniczą w procesie zapalenia „eozynofilowego”, wpływając na podtrzymywanie procesu oraz odpowiadając za
proces destrukcji nabłonka i „remodeling” ścian oskrzeli. Jak wykazano, korelują one z ciężkością procesu zapalnego.
W badaniach klinicznych ujawniono, że
ich stężenia określane w surowicy,
a zwłaszcza w materiale z BAL, wykazują korelację z nasileniem procesu zapalnego niezależnie od wartości IgE.
Enzymy proteolityczne pochodzenia
lizosomalnego są wciąż przedmiotem zainteresowania. Bowiem zaburzenie równowagi proteolitycznej w drogach oddechowych niesie za sobą poważne konsekwencje. Oznaczanie aktywności proteaz
i ich inhibitorów jest jednak prowadzone
w warunkach doświadczalnych.
Immunoglobuliny należą do grupy
związków, które były szczególnie chętnie oznaczane w materiale z BAL zwłaszcza wspólnie ze stężeniami albumin
i białka całkowitego, które traktowano
jako podwójny układ odniesienia. Wykazano, że u chorych na astmę oskrzelową
z nasileniem objawów stężenie IgM, białka całkowitego i albumin jest wyższe niż
w okresie bezobjawowym, podobnie jak
po prowokacji alergenowej.
Cytokiny uwalniane z komórek
uczestniczących w procesie zapalenia
u chorych na astmę oskrzelową wpływają znacząco na przebieg choroby. Nie
Strona 9
jest więc zaskoczeniem, że stężenia interleukin 1 (IL-1), 6 (IL-6) i czynnika pobudzającego kolonizację neutrofilów
i makrofagów (GM-CSF) były podwyższone u chorych na astmę oskrzelową
w materiale z BAL. Z kolei czynnik ne-
Strona 10
krotyczny guza (TNF-γ — tumor necrosis factor-γ) był stwierdzany w późnej
fazie reakcji astmatycznej po prowokacji. Podobnie badania prowadzone nad
procesami zapalnymi w drogach oddechowych pozwoliły na określenie istotnej roli chemokin, zwłaszcza oznaczanych w miejscu zachodzącej reakcji, tj.
w drogach oddechowych — w materiale z BAL. Przydatność tych oznaczeń
w praktyce klinicznej mogłaby być
znaczna, zwłaszcza w procesie diagnostyki różnicowej i monitorowania immunoterapii, jednakże ich koszt uniemożliwia szerokie wykorzystanie.
Metaloproteinazy i ich inhibitory stanowią ostatnio przedmiot badań wielu
ośrodków zajmujących się tą problematyką. Wykazano, że po prowokacji alergenem w materiale z BAL stężenie metaloproteinazy 9 (MMP-9 — matrix metalloproteinase) ulega znacznemu
zwiększeniu po 18 godzinach od prowokacji i podobnie zachowuje się jej inhibitor tkankowy (TIMP-1 — tissue inhibitor of metalloproteinase). Wynika z tego, że zarówno MMP-9 jak i TIMP-1
uczestniczą w późnej fazie zapalnej.
Dodatkowym dowodem na to jest fakt,
że ich stężenia ściśle korelują z liczbą
eozynofilów i stężeniem eozynofilowego białka kationowego (ECP). Podobne
korelacje i zależności obserwowano
w materiale z biopsji oskrzelowych.
Zaburzenie równowagi między proteazami i ich inhibitorami jest przedmiotem wielu badań w patologii układu oddechowego. Wykonane badania u chorych na różne postacie astmy
oskrzelowej i inne patologie układu oddechowego wykazały, że istnieje pewna
dysproporcja między stężeniem MMP-9
a stężeniem TIMP-1 w materiale z BAL
u chorych na astmę ciężką. Wykazany
znaczny niedobór inhibitora proteazy
może być przyczyną ciężkiej nieodwracalnej astmy oskrzelowej. Podobne zaburzenia równowagi między proteazami
a ich inhibitorami tkankowymi wykazano w materiale z BAL oraz w materiale
bioptycznym tkanki płucnej.
W wyniku uszkadzającego działania
mediatorów uwalnianych z komórek
w procesie zapalenia dochodzi do rozległych zmian w ścianach oskrzeli.
Stwierdza się w warstwie pod błoną
podstawną stwierdza się nacieki z komórek zapalnych, zwłaszcza złożone
z neutrofilów, eozynofilów i limfocytów. Równocześnie dochodzi do pobudzenia myofibroblastów, które są odpowiedzialne za procesy naprawcze, wyrażone jako: regeneracja, hiperplazja,
metaplazja, hipertrofia lub atrofia.
Zniszczone włókna kolagenu znajdującego się pod błoną podstawną oskrzela
zostają zastąpione w procesie naprawczym grubszą warstwą niepełnowartościowego kolagenu, który nie posiada
zdolności elastycznego odkształcania. Ta
pogrubiała warstwa nieelastycznego kolagenu ogranicza możliwości odwracalności
obturacji oskrzelowej. Wytworzenie nowych komórek mięśni gładkich w wyniku
omawianych przemian dodatkowo nasila
stopień obturacji dróg oddechowych.
Łączny wynik powyższych przemian
określany jest jako przebudowa (remodeling). Przedstawione zmiany w budowie
ściany oskrzeli pozostają w bezpośredniej
zależności ze stopniem obturacji dróg oddechowych oraz możliwością jej odwracalności. Terapeutyczna ingerencja w zachodzące zmiany jest trudna, ale częściowo możliwa, m.in. poprzez hamowanie
działania uwolnionych z eozynofilów leukotrienów i innych mediatorów niszczących struktury ścian oskrzeli.
Piśmiennictwo:
Alam R.: Cytokines and bronchial hyperreactivity. Agents Actions, 1990, 31/suppl., 1475-1525.
Brewster C.E.P.,Howarth P.H., Djukanovic R. et al.: Myofibroblasts and subepithelial fibrosis in bronchial asthma.Am.J.Respir.Cell.Mol.Biol.,1990,3,507-11.
Canonica G.W.,Passalacqua G., Ciprandi G., Pesce G.P., Azzarone B.,Bagnasco M.: Adhesion molecules in allergic
inflammation: therapeutical perspectives of its modulation. — w — Progress in allergy and clinical immunology, 1997, 4, 17-21.
Chetta A.,Foresi A., Donno M.D. et al: Airway remodeling is a distinctive feature of asthma and is related to severity of asthma. Chest,1997,111,852-7.
Fahy J.V., Fleming S.J., Su J.Q. et al.: The effect of an anti-IgE monoclonal antibody on the early and late phase response to allergen inhalation in asthmatic subjects. Am.J.Respir.Crit.Care Med., 1997,155,1828-34.
Habre W., Loh R.K.S., Isidoro A., Sly P.: Eosinophil cationic protein and tryptase levels in bronchoalveolar lavage
fluid of children with and without asthma: correlation with lung function. (abstr.0766). Eur.Respir.J., 1998,
12/suppl. 28, 105s.
Grosset P., Lassale P., Molet S.,Delneste Y., Jeannin P., Tonnel A.B.: Interaction between endothelium and inflammatiory cells in allergic asthma. — w — Progress in allergy and clinical immunology, 1997, 4,22-26.
Haslett C., Chilvers E.R.: The neutrophil. - w –Allergy and allergic diseases (ed.Kay A.B.), Blackwell Science,1997, 198-213.
Henry M., i wsp.: Neutrophil collagenase (MMP-8) is the major contributor to elevated collagenase activity in bronchoalveolar fluids from emphysema patients.(abstr.0764). Eur.Respir.J., 1998, 12/suppl.28, 105s.
Holgate S.: Mediator and cytokine mechanisms in asthma. Thorax, 1993, 48, 103-9.
Holgate S.T.: The inflammation — repair cycle in asthma: the pivotal role of the airway epithelium. Clin.Exp.Allergy,
1998, 28/suppl.5, 97-103.
Jahnz-Różyk K.,Płusa T., Kuna P., Pirożyńska E.: Monocyte chemotactic and activating factor/monocyte chemoatractant protein in bronchoalveolar lavage fluid from patients with atopic asthma and chronic bronchitis. Relationship to lung function tests, bronchial hyper-responsiveness and cytology of bronchoalveolar lavage fluid. Immunology Letters,1997,58,47-52.
Kato T., Ishii Y., Kitamura S.: The effects of neutrophil elastase, hydrogen peroxide and their inhibitors on bronchial
epithelial cells. (abstr. P-2097).). Eur.Respir.J., 1998, 12/suppl.28, 3176s.
Kay A.B.: Cellular mechanisms — w — The role of inflammatory processes in airway hyperresponsiveness. Blackwell Scientific Publ.., Oxford London Edinburgh Boston Melbourne,1989,151-178.
Kunkel S.L., Strieter R.M.: Cytokines and chemokines in lung inflammation and injury. — w — Pulmonary diseases and disorders (ed. Fishman A.P.),McGraw-Hill,New York — Toronto,1998,315-324.
Laitinen L.A., Laitinen A., Haahtela T.: A comparative study of the effects of an inhaled corticosteroid, budesonide,
and a β2-agonist, terbutaline, on airway inflammation in newly diagnosed asthma: a randomised, double-blind, parallel-group controlled trial. J.Allergy Clin.Immunol.,1992,90,32-42.
Legros G., Erb K., Harris N. et al: Immunoregulatory networks in asthma. Clin.Exp.Allergy, 1998, 28/suppl.5, 123-127.
Nadel J.A.: Proteolytic enzymes and airway diseases. Eur/Respir.J.,1998,12,1250-1251.
O’Byrne P.M.: Airway inflammation and asthma. — w — Asthma as an inflammatory disease (ed.O’Byrne
P.M.),Marcel Dekker, Inc.,New York and Basel,1990,143-158.
Olivieri D., Chetta A., Bertorelli G.: BAL and bronchial biopsies in investigating bronchial inflammation. — w —
XVI European Congress of Allergology and Clinical Immunology EAACI’ 95’ — Proceedings I, Monduzzi Editore, 1995,503-10.
Płusa T.: Kliniczne znaczenie enzymów lizosomalnych i ich inhibitorów w chorobach układu oddechowego. Praca
habilitacyjna, CSK WAM, 1985
Płusa T.: Badanie immunobiochemiczne popłuczyn oskrzelowo-pęcherzykowych w stanach zapalnych układu oddechowego. Immunol.Pol.,1987,12,163.
Płusa T.: Płukanie oskrzelowo-pęcherzykowe u chorych na astmę oskrzelową. Pneumonol.Alergol.Pol.,1991, 59, 7.
Romagnani S.: Lymphokine production by human T cells in disease states. Ann.Rev.Immunol., 1994,12,227-57.
Smith L.J.: Leukotrienes in asthma. Arch.Int.Med., 1996, 156, 2181-9.
Smith L.J.: The prospects for long-term intervention in asthma with antileukotrienes. Clin.Exp.Allergy, 1998,
28/suppl.5, 17-26.
Venge P.: What is the role of the eosinophil? Thorax,1990,45,161-3 !
Strona 11
Andrzej Emeryk
Klinika Chorób Płuc
i Reumatologii,
Akademia Medyczna
w Lublinie
Strona 12
TEST PROWOKACJI NOSOWEJ (TPN)
W PRAKTYCE ALERGOLOGICZNEJ
Część I - Definicja, podział,
rys historyczny, uwarunkowania
fizjopatologiczne
Definicja, podział
Testami prowokacyjnymi lub ekspozycyjnymi dróg oddechowych nazywamy badania mające na celu wykrycie
nadwrażliwości (hyperresponsiveness)
oraz oszacowanie wielkości (nasilenia)
i charakteru reakcji na coraz silniejsze
bodźce, czyli nadreaktywności (hyperreactivity) górnych lub dolnych dróg
oddechowych. Testy prowokacyjne
znane były już od początku istnienia
alergologii [Kirkman 1862 r., cyt. wg 1].
W swoim pierwotnym zamierzeniu miały naśladować naturalną ekspozycję na
alergen i być dobrym (a niekiedy najlepszym) narzędziem diagnostycznym,
pozwalającym ustalić przyczynową rolę
podejrzanego alergenu w wywoływaniu objawów choroby alergicznej różnych narządów. Stąd też testy prowokacyjne stosuje się przede wszystkim
w diagnostyce chorób alergicznych
układu oddechowego, skóry (różne odmiany alergicznych testów skórnych)
oraz przewodu pokarmowego (np. test
prowokacji pokarmem z podwójnie ślepą próbą). Testy prowokacyjne znalazły
najszersze zastosowanie w chorobach
alergicznych układu oddechowego.
Tłumaczyć to może najczęstsza manifestacja chorób alergicznych właśnie
w tym układzie (alergiczny nieżyt nosa
— ANN, astma oskrzelowa) oraz stosunkowo łatwy dostęp substancji prowokującej (często alergenu) do błony
śluzowej nosa, spojówek lub oskrzeli.
Dysponujemy też prostymi i bezpiecznymi możliwościami oceny reakcji
z tych narządów.
W zależności od miejsca prowokacji
w drogach oddechowych można wyróżnić testy:
" spojówkowe,
" nosowe (test prowokacji nosowej —
TPN),
" oskrzelowe (test prowokacji oskrzelowej — TPO).
Współczesna definicja określa TPN jako technikę badawczą służącą do
sprawdzenia hipotezy, iż dany czynnik
podany donosowo powoduje mierzalne
efekty z błony śluzowej nosa [2]. A zatem w klasycznym rozumieniu tego problemu testem prowokacji nosowej nie
jest ocena reakcji z nosa po podaniu
bodźca, np. alergenu pokarmowego
drogą doustną, czy też badanie reakcji
nosa na oziębienie kończyn dolnych.
Również typowym TPN nie jest badaniem odpowiedzi z oskrzeli po donosowej aplikacji alergenu, aczkolwiek taka
analiza może dostarczyć szereg istotnych informacji o powiązaniach patofizjologicznych między górnymi a dolnymi drogami oddechowymi [3].
Nosowe testy prowokacyjne można
podzielić w zależności od charakteru
bodźca na:
" swoiste (specyficzne, alergenowe),
" nieswoiste (niespecyficzne).
W swoistych TPN substancją prowokującą są alergeny, głównie wziewne:
roztoczy, pyłków traw, drzew, chwastów, krzewów, pleśni, rzadziej sierści
zwierząt domowych. Rzadziej wykonuje
się TPN z alergenami zawodowymi, na
przykład z lateksem [4] czy niklem [5].
Podejmowano też udane próby TPN
z alergenami osy [6]. Badanie to stało się
też wygodnym narzędziem potwierdzającym nadwrażliwość na aspirynę,
szczególnie u dorosłych [7].
W TPN nieswoistych aplikuje się na
błonę śluzową nosa różne substancje
chemiczne wpływające bezpośrednio na
elementy śluzówki nosa. Najczęstsze
z nich to: histamina, metacholina, karbachol, serotonina, LTD4, PAF, substancja P,
PGD2, bombezyna, bradykinina, IL-4, endotelina, adenozynomonofosforan, kapsaicyna [3]. Wyjątkowo stosuje się bodźce
fizyczne, np. zimne powietrze [8].
Niekiedy badana jest odpowiedź ze
strony nosa po podaniu czynnika prowokującego doustnie, np. kwasu acetylosalicylowego [9] lub też gorących i ostrych
potraw (w tzw. nieżycie nosa „smakowym”) [10]. Jednak w świetle podanej
wyżej definicji nie można zakwalifikować tych prób do TPN sensu stricto.
Rys historyczny
Pierwsze TPN przeprowadzono w XIX
wieku, a ich celem było ustalenie przyczyn kataru siennego. Wykonywali je,
między innymi, Kirkman w 1862 r. oraz
Blackley w 1873 r. [cyt. wg 1]. Pierwszy
z wymienionych badaczy wywoływał
u siebie napady kataru siennego wdychając poza sezonem pylenia (!), tj. zimą, roztarte kwiaty tomki wonnej kwitnącej w cieplarni. Jednakże to Blackley
jest powszechnie uznawany za pierwszego badacza, który świadomie wykorzystywał alergiczne testy nosowe i spojówkowe w diagnostyce pyłkowicy. Po
raz pierwszy też spostrzegł, że wziewanie „alergenu” u osoby podatnej może
spowodować napad astmy oskrzelowej
[cyt. wg 11] i był też pierwszym, który
opisał kliniczne objawy wczesnej (EPR)
i późnej reakcji alergicznej (LPR) po
wprowadzeniu alergenu na błonę śluzową nosa. Większe zainteresowanie tą
metodą oceny nadwrażliwości nosa nastąpiło w latach 30. Prace Dean’a z 1937
r. i Harris’a z 1939 r. [cyt. wg 12],
a w Polsce Obtułowicza z 1939 r. [13]
doprowadziły do udoskonalenia techniki aplikacji alergenów i pierwszych
prób obiektywizacji wyników TPN.
Istotnym etapem w rozwoju TPN były
badania Pennington’a opublikowane
w roku 1941 [14]. Badacz ten jako jeden
z pierwszych przeprowadził analizę po-
równawczą między TPN, a wynikami
alergicznych testów skórnych (ATS).
W swoich badaniach wykonywał TPN
przez aplikację na małżowiny nosowe
wacików nasączonych pleśniami lub
przez rozpylenie wodnego wyciągu
z pleśni do „dróg nosowych”. Stwierdził
pozytywną reakcję kliniczną z nosa
u 35% badanych z dodatnimi wynikami
ATS. Opisał też możliwość wczesnej
i późnej „reakcji astmatycznej” po prowokacji nosowej alergenem.
Ważnym krokiem w rozwoju tej metody diagnostyki alergologicznej było
doniesienie Aschan i Drettnera przedstawione w 1958 r. [15]. Praca ta jest szeroko cytowana, bowiem wyżej wymienieni jako pierwsi użyli rosnących stężeń
standaryzowanych alergenów pyłkowych, podając je w postaci aerozolu do
obu jam nosowych. Mierzyli też ciśnienie w drogach nosowych łącznie z kliniczną oceną wyników TPN. Jednakże
dopiero w latach 1965-1995 opublikowano prace na temat wskazań do wykonywania i różnorodnych technik
przeprowadzania TPN, w tym szereg
doniesień dotyczących dzieci. Przede
wszystkim zaś wprowadzano i udoskonalano nowe metody obiektywizacji
TPN, zarówno inwazyjne jak i nieinwazyjne, a błona śluzowa nosa i różne odmiany TPN stały się „miejscem i narzędziem badawczym” nad mechanizmami
zapalenia alergicznego w drogach oddechowych, patogenezą nieżytów błony śluzowej nosa, w tym szczególnie
ANN [16, 17, 18, 19, 20, 21, 22].
Historia TPN w Polsce sięga lat 30.
ubiegłego wieku, kiedy to pierwsze testy wykonał prekursor polskiej alergologii, prof. Mieczysław Obtułowicz [13],
wykorzystując tę metodę w diagnostyce
pyłkowicy. Pod koniec lat 60. XX wieku
rozpoczęto doświadczenia z TPN w kilku ośrodkach warszawskich. Najważniejsze prace nad metodami prowadzenia i oceny TPN powstały w zespołach
prof. J. Kusia [23], prof. W. Droszcza [24]
oraz prof. E. Zawiszy [25, 26]. W ostatnich latach kontynuował te prace B. Samoliński, wprowadzając rynometrię
akustyczną do obiektywnej oceny wyników swoistych TPN [27]. W podobnym
okresie rozpoczęto wykonywanie TPN
w diagnostyce ANN w Bydgoszczy
Strona 13
w zespole prof. B. Romańskiego [28].
Jednakże najwięcej prac naukowych
i prób różnego zastosowania TPN
w alergologii powstało w Łodzi. W latach 80. ubiegłego stulecia P. Górski, M.
Kowalski, K. Buczyłko, a później C. Pałczyński i inni stosowali TPN w diagnostyce ANN i alergoz zawodowych [5,
29], w ocenie nadwrażliwości na aspirynę [30], w badaniach nad patofizjologią
ANN i mechanizmami zapalenia alergicznego [9, 31, 32].
Strona 14
Na początku lat 80. ubiegłego wieku rozpoczęto wykonywanie swoistych TPN w dwóch ośrodkach lubelskich. Zespół prof. M. Durdy wykorzystywał od 1983 r. TPN w diagnostyce
ANN u dorosłych, a A. Emeryk od
1986 r. w diagnostyce alergologicznej
u dzieci [33]. W latach 1990-1996 badano przydatność rynospirografii do
oceny wyników swoistych TPN
u dzieci [3]. Pod koniec lat 80. zeszłego wieku TPN zajął się zespół prof. R.
Kurzawy w Rabce, oceniając między
innymi przydatność tej metody diagnostycznej w ustalaniu przyczynowej
roli alergenu roztoczy w astmie
oskrzelowej u dzieci [34]. W latach 90.
w ośrodku krakowskim (prof. E. Niżankowska) rozpoczęto badania nad
wykorzystaniem TPN w diagnostyce
astmy aspirynowej, a w ośrodku katowickim nad metodologią TPN [35].
W kilku innych ośrodkach alergolo-
gicznych (Białystok, Gdańsk, Wrocław) okresowo wykorzystywano TPN
w diagnostyce alergologicznej.
Uwarunkowania fizjopatologiczne
Aby właściwie przeprowadzić TPN
i dobrze zinterpretować jego wynik, należy zdać sobie sprawę z różnych uwarunkowań fizjopatologicznych i metodologicznych.
Najczęstszą reakcją obserwowaną
z nosa podczas swoistych TPN jest natychmiastowe (po 3-15 minutach) lub
późne (po 2-8 godzinach) pogorszenie
jego drożności, czasami nakładające się
na fizjologiczne wahania drożności nosa. Fizjologiczna zmienność drożności
nosa jest uwarunkowana głównie przez
stopień wypełnienia naczyń pojemnościowych (duże zatoki żylne) w warstwie podśluzówkowej małżowiny noso-
wej dolnej i środkowej [36]. W mniejszym stopniu wahania te są uzależnione
od centralnie i miejscowo regulowanych
reakcji naczynioruchowych innych naczyń nosa, np. od poszerzenia anastomoz tętniczo-żylnych znajdujących się
na wejściu do zatok żylnych lub czynnej
i biernej zmiany ukształtowania przedsionka nosa i jego części przedniej [37].
Zatoki żylne są sinusoidalnymi naczyniami zawierającymi w swoim dystalnym końcu struktury zwane żyłami zaworowymi, których mięśnie gładkie kurczą i rozkurczają się cyklicznie pod
wpływem układu sympatycznego (centralna regulacja z okolicy oddechowej
pnia mózgu oraz lokalna regulacja sym-
patykomimetyczna) regulując w ten sposób objętość krwi w zatokach żylnych.
Patomechanizm skurczu tych mięśni zależy głównie od względnej przewagi
czynnościowej receptorów ß-adrenergicznych nad receptorami α1 i α2-adrenergicznymi w obrębie mięśni [38]. Wymienione powyżej mechanizmy prowadzą do zastoju krwi w naczyniach
pojemnościowych, kapilarach podnabłonkowych i gruczołowych oraz w anastomozach tętniczo-żylnych, zwiększając
wybitnie opór dróg nosowych (Nasal
Airway Resistance — NAR).
Aktywność sympatykomimetyczna jest
z reguły różna w lewej i prawej jamie nosowej w danym momencie. Wzmożona
aktywność układu sympatycznego w jednej jamie doprowadza do skurczu mięśni
gładkich w żyłach zaworowych naczyń
pojemnościowych i zmniejszenia ich przekroju, co z kolei zwiększa jej drożność
[39]. W tym samym czasie w sąsiedniej jamie nosowej zachodzi zjawisko odwrotne, tzn. zmniejsza się aktywność sympatykomimetyczna i pogarsza się drożność
nosa. Po ok. 3-8 godzinach obserwuje się
w jamach nosowych sytuację odwrotną.
Całość znana jest pod nazwą cyklu nosowego i występuje u 70-80% ludzi [40].
Cykl nosowy jest przejawem cyklicznej
aktywności mózgu. Wydaje się również,
że czas zmniejszonego przepływu powietrza przez daną jamę jest okresem jej odpoczynku i regeneracji. Wahania w oporach dróg nosowych związane z cyklem
nosowym, w zależności od metod oceny
sięgają od 80-200%, choć wartości ponad
100% występują rzadko (u ok. 10% ludzi)
[41]. Trudno jednoznacznie stwierdzić, czy
występuje cykl nosowy u chorych z ANN
lub chorujących na astmę oskrzelową
z ANN. Badania Wanga wskazują na możliwość naprzemiennych zmian w NAR
prawej i lewej jamy nosowej imitujących
cykl nosowy w tej grupie pacjentów,
a więc należy brać pod uwagę istnienie
cyklu nosowego przy wykonywaniu TPN,
a zwłaszcza w ocenie LPR [42].
Innym istotnym czynnikiem wpływającym na drożność nosa jest pozycja ciała. W pozycji leżącej na boku drożność
jamy nosowej leżącej aktualnie niżej jest
mniejsza od leżącej wyżej [43]. Z kolei
drożność jamy nosowej aktualnie mniej
drożnej pogarsza się dodatkowo w po-
zycji leżącej na wznak oraz poprawia
w pozycji siedzącej wyprostowanej. Wyżej wymienione zjawiska zależą od reakcji odruchowych układu autonomicznego indukowanych z różnych części
ciała poddawanego uciskowi [44].
Wydaje się, że chorzy z nieżytami nosa zarówno alergicznymi, jak i niealergicznymi, wykazują odmienną odpowiedź nosa na stymulację autonomiczną
w porównaniu do ludzi zdrowych [41].
Drożność dróg nosowych zależy również od fazy oddechu (podczas oddychania przez nos). NAR jest zazwyczaj
niższy podczas wdechu niż w fazie wydechu, pomimo zwiększenia udziału
przepływu turbulentnego w czasie wdechu. Na takie zachowanie się NAR ma
wpływ prawdopodobnie rozszerzenie
się przedsionka nosa podczas silnego
wdechu. Jednakże podczas bardzo silnego wdechu i przy bardzo wysokich
przepływach
wdechowych
(>500
l/min.) NAR może być większy podczas
wdechu niż wydechu, co wynika z zapadania się chrzęstnej części nosa podczas takiego manewru wdechowego.
Długotrwały bezdech prowadząc do
wzrostu ciśnienia parcjalnego CO2 powoduje z kolei spadek NAR (45- 478).
W Tabeli 1 zestawiono najczęściej występujące stany fizjologiczne i patologiczne, a także niektóre substancje chemiczne i leki wpływające na NAR (i drożność
dróg nosowych).
Strona 15
Tabela 1. Czynniki wpływające na opór dróg nosowych (wg 3)
Spadek NAR
Wzrost NAR
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
infekcyjny nieżyt nosa
alergiczny nieżyt nosa
idiopatyczny nieżyt nosa
skrzywienie przegrody nosa
wyrośla adenoidalne, guzy nosa
zimne powietrze
hyperwentylacja
pozycja leżąca
cykl nosowy
ból
intensywne bodźce fizyczne
i chemiczne
12. alkohol
13. NH3
14. leki (aspiryna, karbachol,
papaweryna, rezerpina
progestageny, estrogeny)
15. mediatory i cytokiny (histamina,
LTC4, LTD4, PGD2, PAF,
bradykinina, IL-4, VIP, substancja P,
NKA, CGRP, bombezyna)
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
zanikowy nieżyt nosa
wysiłek fizyczny
pozycja wyprostowana
wstrzymanie oddechu
ciepłe powietrze
cykl nosowy
PGE2
leki (α-sympatykomimetyki,
antyhistaminowe, bromek
ipratropium, glikokortykoidy,
antyleukotrienowe, tyroksyna)
PIŚMIENNICTWO
Strona 16
1. Collins-Williams C, Nizami RM, Lameza C, Chiu AW. Nasal provocative testing with molds in the diagnosis of perennial allergic rhinitis. Ann Allergy 1972; 30: 557-561.
2. Druce HM, Schumacher MJ. Nasal provocation challenge. Report of the Commitee on Upper Airway Allergy. J Allergy Clin Immunol 1990; 86: 261-264.
3. Emeryk A. Rynospirograficzna ocena testu prowokacji nosowej u dzieci chorych na astmę oskrzelową. Praca na
stopień doktora habilitowanego nauk medycznych. Lublin, PRIMOOFFSET S.C., 2000.
4. Pałczyński C, Stankiewicz J, Jakubowski J et al. Specific nasal provocation test in evaluation of latex-sensitized
patients. Allergy 1997; 52 (Suppl.): 71s.
5. Górski P, Gruchała J, Pałczyński C et al. Bronchial and nasal specific challenges — study in patients with nickel-induced asthma. Allergy 1997; 52 (Suppl.): 71s.
6. Hummel St, Beck E, Kurzeja A et al. Nasal provocation test in patients with WSAP allergy — results of pilot investigation. Eur Respir J 1996; 9 (Suppl.23): 18s.
7. Casadevall J, Mullol J, Picado C. Acoustic rhinometry in the diagnosis of aspirin-induced asthma by lysine-aspirin
challenge. Eur Respir J 1997; 10 (Suppl.25): 476s.
8. Le Merre C, Isber J, Chediak AJ et al. Effects of nasal stimulation on tracheal mucosal blood flow in humans. Eur
Respir J 1994; 7 (Suppl.18): 26s.
9. Kowalski ML, Śliwińska-Kowalska M, Igarashi Y et al. Nasal secretions in response to acetylsalicylic acid. J Allergy Clin Immunol 1993; 91: 580-598.
10. Raphael G, Hauptschein-Raphael M, Kaliner M. Gustatory rhinitis: a syndrome of food-induced rhinorrhea.
J Allergy Clin Immunol 1989; 83: 110-115.
11. Taylor G, Walker J. Charles Harrison Blackley 1820-1900. Clin Allergy 1973; 3: 103-108.
12. Ukai K, Sakakura Y, Miyoshi Y et al. Pathophysiological condition of the nose of asthmatic children with subclinical nasal allergy. Rhinology 1986; 24: 133-140.
13. Obtułowicz M. O nieżycie pyłkowym. Biologia Lekarska, 1939, zeszyt 3. Wydanie wznowione w 1996 r.
14. Pennington ES. A study of clinical sensitivity to airborne molds. J Allergy 1941; 21: 388-393.
15. Aschan G, Drettner B. Nasal obstruction at provocation experiments in patients with hay- fever. Acta Otolaryng
1958; 100 (Suppl.140): 91-100.
16. Durham SR, Ying S, Varney VA et al. Cytokine messenger RNA expression for IL-3, IL-4, IL-5, and granulocyte/macrophage-colony-stimulating factor in the nasal mucosa after local allergen provocation: relationship to tissue eosinophilia. J Immunol 1992; 148: 2390-2394.
17. Naclerio RM, Proud D, Peters SP Inflammatory mediators in nasal secretions during induced rhinitis. Clin Allergy 1986; 16: 101-110.
18. Person CGA, Cvensson C, Greiff L et al. The use of the nose to study the inflammatory response of the respiratory tract. Thorax 1992; 47: 993-1000.
19. Philip G, Sanico AM, Togias A. Inflammatory cellular influx follows capsaicin nasal challenge. Am J Respir Crit
Care Med 1996; 153: 1222-1229.
20. Raphael GD, Meredith SD, Baraniuk JN et al. The pathophysiology of rhinitis. II. Assessment of the sources of protein in histamine-induced nasal secretions. Am Rev Respir Dis 1989; 139: 791-800.
21. Raphael GD, Igarashi Y et al. The pathophysiology of rhinitis. V. Source of protein in allergen-induced nasal secretion. J Allergy Clin Immunol 1991; 88: 33- 42.
22. Baki A, Ucar B. Diagnostic value of the nasal provocation test with Dermatophagoides pteronyssinus in childhood asthma. Allergy 1995; 50: 751-754.
23. Kuś J. Możliwość zastosowania termografii do oceny reakcji alergicznej podczas nosowej próby prowokacyjnej
u chorych na astmę oskrzelową. Pneum Pol 1979; 67: 543-551.
24. Droszcz W. Badania mikrobiologiczne, immunologiczne, biochemiczne i alergologiczne. W: Droszcz W, Kowalski J, Pawlicka L, Szymański A, red. Diagnostyka chorób układu oddechowego. PZWL, Warszawa 1987; 207-258.
25. Gawin A, Zawisza E. Próby prowokacyjne w diagnostyce alergii górnych dróg oddechowych Otolaryngol Pol
1984; 38: 523-527.
26. Jankowski W, Bednarski W, Mikulewicz W. Measurement of the ph of the mucosa in allergic rhinitis in children.
Otolaryngol Pol 1969; 23: 493-498.
27. Samoliński B. Analiza wyników rynometrii akustycznej na potrzeby diagnostyki rynoalergologicznej. Praca habilitacyjna. Akademia Medyczna w Warszawie 1998.
28. Gniazdowski R. O ewolucji alergicznego nieżytu nosa. PTA, Bydgoszcz 1984; 1-241.
29. Górski P, Krakowiak A, Pazdrak et al. Nasal Challenge test in the diagnosis of allergic respiratory diseases in
subjects occupationally exposed to a high molecular allergen (flour). Occup Med (Lond) 1998; 48: 91-97.
30. Kowalski ML, Grzegorczyk J, Wojciechowska B et al. Intranasal challenge with aspirin induces cell influx and activation of eosinophils and mast cells in nasal secrection of ASA-sensitive patients. Clin Exp Allergy 1996; 26: 1-8.
31. Stankiewicz J, Ruta U, Górski P. Latex allergy. Int J Occup Med. Environ Health 1995; 8: 139-148.
32. Kuna P, Ruta U, Górski P. Wpływ chemokin RANTES na napływ granulocytów kwasochłonnych i zasadochłonnych oraz limfocytów do błony śluzowej nosa. Pneum Alergol Pol 1994; 62 (Supl.3): 67s.
33. Emeryk A. Rhinospirography as a new method estimation of the nasal provocation test in asthmatic children.
The Congress of Allergology and Clinical Immunology of the Socialist Countries (Abstracts). Warsaw-Jachranka
1988; 115s.
34. Mazurek H. Ocena przydatności wybranych sposobów wykrywania alergii na roztocze kurzu domowego u dzieci z astmą oskrzelową zewnątrzpochodną. Praca na stopień doktora nauk medycznych. Rabka 1992.
35. Bożek A, Brewczyński PZ. Wartość diagnostyczna wybranych wariantów techniki prowokacji donosowych
w porównaniu z wynikami testów skórnych w alergii na roztocza kurzu domowego. Alergia Astma Immunologia 2000;5: 267-273.
36. Schumacher MJ. Rhinomanometry. J Allergy Clin Immunol 1989; 83: 711-718.
37. Widdicombe J. Microvascular anatomy of the nose. Allergy 1997; 52 (Suppl.40): 7-11.
38. Fischer L, Auberson S, Bretton Ch et al. Adrenergic and nonadrenergic vasoconstrictor mechanisms in human
nasal mucosa. Rhinology 1993; 31: 11-15.
39. Enberg RN. The reproducibility of peak nasal inspiratory flow (PNIF). Ann Allergy 1989; 62: 247-250.
40. Eccles R. Sympathetic control of nasal erectile tissue. Eur J Respir Dis 1983; 64 (Suppl128): 150-154.
41. Jones AS. Autonomic reflexes and non-allergic rhinitis. Allergy 1997; 52 (Suppl.): 14-19.
42. Wang D, Clement P. Assessment of early- and late-phase nasal obstruction in atopic patients after nasal allergen challenge. Clin Otolaryngol 1995; 20: 368-373.
43. Betlejewski S, Wołyniec-Zawiślak E. Zmiany drożności nosa w zależności od ułożenia ciała. Otolaryng Pol
1987; 41: 69-75.
44. Hasegawa M. Nasal cycle and postural variations in nasal resistance. Ann Otolaryng 1982; 91: 112-116.
45. Strohl KP, O‘Cain CF, Slutsky AS. Alae nasi activation and nasal resistance on healthy subjects. J Appl Physiol
Respir Envir Ex Physiol 1982; 52: 1432-1436. !
Strona 17
Andrzej Bożek,
Piotr Z.
Brewczyński,
Barbara
Warkocka -Szołtysek
Wojewódzka Poradnia
Alergologiczna
w Katowicach
Strona 18
Ocena efektywności immunoterapii
swoistej przy pomocy prowokacji
donosowych u pacjentów uczulonych na
roztocza kurzu domowego
Wstęp
Metody oceny immunoterapii swoistej (SIT) pozostają nadal otwartym problemem. Wynika to z faktu, iż żadna ze
stosowanych i uznanych metod diagnostycznych stosowanych w alergologii
i immunologii nie spełnia kryteriów pozwalających uznać ją za całkowicie wiarygodną i w pełni oceniającą efekt terapeutyczny podawanej szczepionki.
W dobie tak powszechnej SIT staje się
koniecznym poszukiwanie nowych parametrów oceniających skuteczność metody, ale także wykorzystanie dotychczasowych zdobyczy diagnostycznych,
mając jednocześnie świadomość ich
ograniczenia. Do tych ostatnich należą
między innymi: ocena kliniczna pacjenta (w tym samoocena chorego — badania ankietowe), ocena testów skórnych
w różnych wariantach ich wykonania,
badania prowokacyjne alergenem,
w stosunku do którego prowadzona jest
SIT z donosową lub dooskrzelową drogą podania. Wszystkie te metody bazują na ocenie porównawczej w stosunku
do badań wyjściowych sprzed SIT. W dalszej kolejności możliwe do wykorzystania
są także wybrane badania in vitro: ocena
ewentualnej dynamiki zmian poziomu
alergenowo-swoistego IgE w surowicy
krwi, ocena wartości EPO czy wielu innych mediatorów reakcji alergicznej. Żaden z tych parametrów nie daje jednak
wystarczającej odpowiedzi na pytanie:
czy SIT jest skuteczna? Czy można ją zakończyć, czy należy kontynuować dalej?
Jak wspomniano, jednym ze stosowanych w tej dziedzinie i proponowanych
przez autorów pracy, są alergenowo swoiste prowokacje donosowe (NP),
pozwalające na symulację zbliżonego do
naturalnego narażenia na alergeny podawane w preparatach odczulających.
Prowokacje donosowe metodą rynomanometrii należą obecnie już do kanonu w diagnostyce nadwrażliwości na
alergeny inhalacyjne [1, 2, 3, 4]. Rynomanometria [5] jest techniką badania za-
burzeń drożności nosa, która polega na
ocenie wielkości przepływu powietrza
przez nos w zależności od ciśnienia wytwarzanego pomiędzy nozdrzami tylnymi, a przednimi (rynomanometria pasywna, aktywna: przednia i tylna) lub
poprzez akustyczną ocenę przestrzeni
wewnątrznosowych (rynomanometria
akustyczna). W próbach prowokacyj-
nych donosowych dochodzi do ewentualnej reakcji śluzówki nosa na badany
alergen, co powoduje jej obrzęk, a tym
samem spadek przepływu powietrza
przez przewody nosowe, wzrost w nich
oporu oraz całkowite zmniejszenie objętości jam nosa. Dynamika zmian tych
parametrów jest oceniania dzięki wspomnianym odmianom rynomanometrii.
Z uwagi na prosty sposób wykonania
i bezpieczeństwo pacjenta, prowokacje
donosowe metodą rynomanometrii aktywnej przedniej zostały wykorzystane
do próby oceny efektywności SIT u badanych pacjentów.
Cel badania
Celem pracy była próba oceny efektywności SIT po trzech latach odczulania preparatem Novo-Helisen Depot
(standardowa mieszanina alergenów
D. pteronyssinus i D. farinae firmy Allergopharma) u pacjentów z alergią na
roztocza kurzu domowego metodą porównania wyników prowokacji donosowych przed i po trzech latach prowa-
dzonego leczenia. W badaniu wzięło
udział 28 dorosłych pacjentów (średnia
wieku 25 ±4,6 lat) uczulonych na roztocza D. pteronyssinus (DP) i/lub D. farinae (DF). Wśród nich znalazło się 15
kobiet i 13 mężczyzn. Prezentowali oni
objawy alergicznego nieżytu nosa,
a część z nich objawy epizodycznej lub
łagodnej astmy atopowej. W wywiadzie
zwracała uwagę istotna zależność objawów chorobowych od ekspozycji na
kurz oraz nasilenie objawów chorobowych w sezonie jesienno-zimowym. Do
rozpoczęcia SIT zakwalifikowano 16 pacjentów (grupa A) z dodatnimi wynikami klasycznych, punktowych testów
skórnych (DTS), mianami alergenowo-swoistej IgE (sIgE) oraz wynikami NP
z alergenami roztoczy DP i/lub DF. Te
ostatnie wykonano przy użyciu rynomanometrii aktywnej przedniej aparatem
Rhinotest MP — 500 i z użyciem dostępnych handlowo roztworów alergenów
DP i DF o stężeniu 5000 BE/ml do prowokacji donosowych (Allergopharma).
Badanie wykonano w oparciu o protokół
badania zgodny z Międzynarodowym
Konsensusem Komisji d/s Rynomanometrii w modyfikiacji własnej [1, 2, 3]. Po
trzech latach prowadzonego odczulania
wykonano badania kontrolne oraz dokonano ich porównania z wynikami badań wyjściowych (DTS, sIgE, NP).
Wartość testów skórnych oceniano
przy pomocy klasyfikacji skandynawskiej (porównanie średnicy bąbla po
alergenie do bąbla histaminowego)
i wyrażono je w klasach. Alergenowo-swoiste IgE oznaczano metodą immunoenzymatyczną przy użyciu metody
ALAStat, a otrzymane wartości podano
w klasach wg zaleceń autorów metody.
Pozostała 12 osobowa grupa pacjentów z podobnymi wynikami badań
w kierunku roztoczycy, która pomimo
wskazań nie zdecydowała się na SIT,
utworzyła grupę kontrolną (grupa B). Po
trzech latach leczenia objawowego u pacjentów tych wykonano badania kontrolne (DTS, sIgE, NP) jak w grupie A.
Wyniki
Po trzech latach SIT zanotowano negatywny wynik (brak reakcji klinicznej
oraz zachowanie wyjściowej drożności
przewodów nosowych) NP u 9 (56%)
pacjentów z grupy A w stosunku do
przynajmniej jednego z dwóch analizowanych roztoczy (5 dla DP i 4 dla DF).
W podgrupie tej u 2 chorych zaobserwowano brak reakcji w NP na obydwa
alergeny. W grupie B wykazano tylko
jeden (8%) przypadek negatywnej NP
(dla roztocza DF). U 12 pacjentów poddanych SIT zaobserwowano istotną statystycznie redukcję objawów klinicznych w trakcie ekspozycji na co najmniej jeden z badanych alergenów –
średnio o 2 punkty wg międzynarodowej skali Bacherta [2] w stosunku do
próby wyjściowej (test chi — kwadrat
dla p<0.001). Jednocześnie zanotowano
redukcję średniego spadku sumarycznego przepływu nosowego po podanym
alergenie średnio o 23,1% w stosunku
do takiego spadku w badaniach wyjściowych (test chi-kwadrat, p<0.001).
W analizowanej grupie kontrolnej
(grupa B) uzyskano odpowiednio: brak
istotnego statystycznie spadku punktów
za objawy kliniczne po prowokacji alergenem (średnio o 0.35 pkt) oraz nieistotną statystycznie redukcję średniego
sumarycznego spadku przepływów nosowych (o ok. 9%) w stosunku do badania wyjściowego.
Z drugiej strony u 3 (19%) pacjentów
z grupy A nie zaobserwowano istotnej
statystycznie „poprawy” w kontrolnych
badaniach prowokacji donosowych
z obydwoma alergenami. W grupie B podobną relację zanotowano aż u 8 (67%)
badanych. Podgrupy te różniły się istotnie
statystycznie w zakresie wielkości (test
chi - kwadrat dla p<0.005).
W zakresie punktowych testów skórnych z alergenami DP i DF zanotowano
redukcję średnicy bąbla o co najmniej
25% (w stosunku do histaminy) odpowiednio w grupie A dla obydwu alergenów u 5 (32%) pacjentów oraz u 4 (25%)
pacjentów dla jednego alergenu,
a w grupie B dla obydwu alergenów u 3
(25%) chorych i dla jednego u 4 (33%)
badanych.
Nie zanotowano statystycznych różnic pomiędzy badanymi grupami w zakresie redukcji średnicy bąbla rumienia
(dla DP i DF) o co najmniej 25%
(p>0.001).
W zakresie wartości alergenowo-swoistego IgE zanotowano następujące wyniki:
Strona 19
" w grupie A spadek wartości IgE co
najmniej o 1 klasę w stosunku do
wyjściowej dla DP u 4 (25%) pacjentów, dla DF u 3 (19%) pacjentów,
" w grupie B odpowiednio sIgE dla DP
— spadek u 2 (17%) chorych, dla DF
— u 3 (25%).
Podobnie jak w przypadku testów
skórnych, nie obserwowano istotnych
statystycznie różnic pomiędzy badanymi
grupami w zakresie redukcji sIgE (dla
DP i DF) co najmniej o 1 klasę w stosunku do wyników wyjściowych
(p>0.001).
Dyskusja
Alergenowo-swoiste prowokacje na
roztocza kurzu domowego zajmują znaczącą pozycję we współczesnej diagnostyce alergologicznej [2, 3, 6, 7]. Wszechobecność tych alergenów powoduje, iż
standaryzowana symulacja ekspozycji
nań śluzówki nosa stanowi pomocniczy
fakt do potwierdzenia nadwrażliwości
na roztocza, a tym samym często do
podjęcia decyzji o odczulaniu. Należy
pamiętać, iż czułość i swoistość donosowych prób prowokacyjnych ma swoje
ograniczenia zależne często od wybranej techniki, możliwości skorzystania
z różnych stężeń badanego alergenu,
czy wreszcie od samej (bardziej skomplikowanej) patofizjologii schorzenia
błony śluzowej nosa badanego pacjenta. Nie bez wpływu na końcowe wyniki
jest przestrzeganie reżimu odstawienia
wielu leków, w tym antyhistaminowych, z uwagi na ich maskujące działanie. Wydaje się, że szczególnie wartościowa jest metoda śledzenia dynamiki
zmian wrażliwości śluzówki nosa na ba-
dany alergen w aspekcie czasowym
u tych leczonych pacjentów, którzy wykazali taką nadwrażliwość w procesie
wstępnej diagnostyki. W trakcie włączenia pacjentów do badania u 6 (19%)
chorych, — pomimo wywiadu, dodatnich testów skórnych oraz podwyższonego miana sIgE na badane roztocza —
prowokacje na roztocza wypadły negatywnie lub wątpliwie. U tych chorych,
pomimo próby odczulania ze znaczną
kliniczną poprawą, metoda monitorowania skuteczności SIT przy pomocy
NP była już wyjściowo nieużyteczna.
Problem wynikał z niedostatecznej wyjściowej drożności nosa, obecności dużej nadreaktywności śluzówki reagującej obrzękiem na roztwór kontrolny bez
alergenu, czy wreszcie ze zbyt niskiego
być może stężenia alergenu użytego do
prowokacji.
Z drugiej strony, w grupie pozostałych
pacjentów
obserwowaliśmy
w większości przypadków widoczne
klinicznie i mierzalne rynomanometrem
różnice w reagowaniu na podawany ten
sam alergen sprzed SIT. Istotna statystycznie różnica z grupą kontrolną
sprzyja postawieniu pozytywnej opinii
o sensie takiego monitorowania. Nie
pozwoliły nam na to w wystarczającym
stopniu analizy DTS i sIgE, co jest zgodne z piśmiennictwem światowym.
Wnioski
Alergenowo swoiste prowokacje donosowe stanowią istotne narzędzie
w ocenie klinicznego efektu SIT u dużej
grupy pacjentów z alergią na roztocza
kurzu domowego, przewyższając takie
metody oceny jak DTS i sIgE.
Piśmiennictwo:
Strona 20
1. Bachmann W.: The present status of rhinomanometry. Rhinology 1976, 14: 5-9.
2. Fernades R.F., Sole D., Naspitz Ch., Munoz - Lopez F.: Diagnostic value of nasal provocation testing nad
rhinomanometry in allergic rhinitis. J.Invest Allergol. Clin.Immunol. 1996, 6 (3): 184-188.
3. Bożek A., Brewczyński P.Z.: Wartość diagnostyczna wybranych wariantów techniki prowokacji donosowych w
porównaniu z wynikami testów skórnych w alergii na roztocza kurzu domowego. Astma Alergia Immunologia
2000 (4): 267 - 273.
4. Olive - Perez A.: The nasal provocation test in the diagnosis of allergic rhinitis. II. Comparison with other
diagnostic tests. Rhinology 1988, 26: 175-181.
5. Samoliński B.: Rynomanometria. W: Choroby nosa i zatok przynosowych. Red. A. Krzeski, G. Janczewski, Wyd.
1. Warszawa: Sanmedia 1997: 76- 86.
6. Small P., Barrett D.: Evaluation of dust and dust mite nasal provocation. Ann. Allergy 1995, 75: 501-506.
7. Ucar B., Baki A.: Diagnostic value of nasal provocation test with D. pteronyssinus in childhood asthma. Allergy
1996, 50:751-754. !
Białka transferowe lipidów
– nowy panalergen roślinny
Białka transferowe lipidów (lipid
transfer protein — LTP) zawierają 91-95
aminokwasów i charakteryzują się masą
cząsteczkową rzędu 9-10 kDa. Wykryto
je po raz pierwszy w liściach szpinaku.
Obecnie wiadomo, że występują w liściach lub warstwie epidermalnej kutynizowanych narządów wielu roślin,
m.in. w skórce owoców (jabłka, brzoskwinie). Uczestniczą one w transporcie
wewnątrz — i zewnątrzkomórkowym,
m.in. w przenoszeniu fosfolipidów z liposomów do mitochondriów oraz monomerów kutyny do warstwy kutikular-
Symbol alergenu
Zea m 14
Cor a 8
Mal d 3
Pru ar 3
Pru av 3
Pru d 3
Pru p 3
Vit v 1
Jug r 3
Cas s 8
nej liści i owoców. Ekspresja tych cząstek wzrasta również w razie ataku
bakterii lub grzybów. Są częścią systemu obronnego roślin, podobnie jak
alergen główny brzozy Bet v 1 i homologiczne do niego: Cor a 1 (leszczyna),
Mal d 1 (jabłko), Api g 1 (seler).
Alergen główny brzoskwini o masie
8-10 kDa, zlokalizowany w skórce owocu, został po raz pierwszy wykryty
w 1992 r. [12]. W 1999 r. potwierdzono,
że jest to LTP oraz opisano właściwości
alergenowe tego białka również w ekstrakcie jabłka i śliwki [14, 21].
W ostatnich latach występowanie LTP
opisano nie tylko w podrodzinach rodziny Rosaceae, takich jak Prunoideae
(brzoskwinia, śliwka, czereśnia i morela)
i Pomoideae (jabłko), ale również w wielu innych botanicznie niespokrewnionych pokarmach roślinnych z rodzin
J. Nizio-Mąsior
Nexter/ Allergopharma
Gramineae (zboża), Leguminosae
(orzeszki ziemne), Juglandaceae (orzech
włoski), Anacardiaceae (pistacje), Brassicaceae (brokuły), Umbelliferae (marchew, seler), Solanaceae (pomidor), Cucurbitaceae (melon), Actinidiaceae (kiwi) [3]. Nie we wszystkich przypadkach
została zbadana ich aktywność alergenowa.
Poniżej podajemy listę alergenów pokarmowych zidentyfikowanych jako
białka transferowe lipidów, obecnych
w aktualnym wykazie Podkomitetu Nazewnictwa Alergenów:
Pokarm
Kukurydza (Zea mays)
Orzech laskowy (Corylus avellana)
Jabłko (Malus domestica)
Morela (Prunus armeniaca)
Czereśnia (Prunus avium)
Śliwka (Prunus domestica)
Brzoskwinia (Prunus persica)
Winogrono (Vitis vinifera)
Orzech włoski (Juglans regia)
Kasztan jadalny (Castanea sativa)
Odrębności kliniczne alergii na LTP
W Europie Środkowej i Północnej
alergia na owoce z rodziny z Rosaceae
jest często skojarzona z uczuleniem na
pyłek brzozy. Najczęstszą manifestacją
kliniczną jest zespół anafilaksji miejscowej jamy ustnej (oral allergy syndrom —
OAS). U większości pacjentów stwierdza się sIgE dla alergenów pokarmowych homologicznych z alergenami
głównymi brzozy Bet v 1 i Bet v 2 (profilina). Przeciwciała dla LTP nie występują lub są obecne u znikomego odsetka pacjentów — jest to więc alergen minor [5, 22, 24].
W licznych badaniach pacjentów
z regionu śródziemnomorskiego, uczulonych na brzoskwinie, jabłka, czereśnie, orzechy laskowe, śliwki lub morele, swoiste IgE dla LTP występowały
u co najmniej 50% badanej grupy, ho-
Strona 21
mologi Bet v 1 i profilina stanowiły natomiast alergeny minor. Występowanie
przeciwciał dla LTP kojarzyło się ponadto z cięższym przebiegiem alergii; pacjenci zgłaszali reakcje systemowe, np.
pokrzywkę i/lub obrzęk naczynioruchowy, zaburzenia żołądkowo-jelitowe lub
wstrząs anafilaktyczny. Znamiennie rzadziej współistniała natomiast pyłkowica
[3, 4, 5, 7, 10, 11, 15, 16, 17, 18, 23, 24].
Kliniczny związek ciężkiego przebiegu alergii pokarmowej z brakiem objawów pyłkowicy obserwowano jeszcze
przed odkryciem aktywności alergenowej LTP [8].
Charakter objawów klinicznych wywoływanych przez LTP można wyjaśnić
dużą stabilnością tego białka. Nawet godzinne trawienie 0,35% pepsyną w roztworze o pH 2 nie wpływa na jego aktywność alergenową. W tych samych
warunkach alergen Bet v 1 traci zdolność wiązania IgE po 15 sekundach. Reakcja na niego zachodzi więc przed zadziałaniem soku żołądkowego, głównie
w błonie śluzowej jamy ustnej [3].
Strona 22
Diagnostyka uczulenia na LTP
Wykrywanie przeciwciał swoistych
dla LTP będzie z pewnością łatwiejsze
po wprowadzeniu do diagnostyki in vitro i in vivo alergenów rekombinowanych. Na razie są one szeroko wykorzystywane w badaniach klinicznych,
w których testuje się pacjentów zestawem rekombinantów obejmującym
alergen pokarmowy homologiczny
z Bet v 1, profilinę i LTP.
Nie oznacza to jednak braku przydatności testów skórnych z komercyjnymi
ekstraktami lub testów prick-prick. Asero przebadał grupę 36 pacjentów z objawami OAS po spożyciu owoców z ro-
dziny Rosaceae. U 18 osób ze współistniejącym uczuleniem na pyłek brzozy
stwierdził dodatnie testy skórne ze świeżym jabłkiem i brzoskwinią. Nie było reakcji w teście prick-prick ze skórką brzo-
skwini, bardzo słaba na wyciąg skórki
jabłka, w immunoblottingu nie znaleziono dla nich swoistych IgE. W grupie bez
pyłkowicy testy ze świeżymi owocami
dały zróżnicowane wyniki, wyciąg skórki brzoskwini wywołał natomiast silną
reakcję u wszystkich badanych.
Tak więc u osób uczulonych na pyłek
brzozy powinno się diagnozować alergię pokarmową przy pomocy świeżych
owoców. Jeśli nie ma objawów pyłkowicy, przydatny jest wyciąg ze skórki,
tym bardziej że w procesie ekstrakcji
dochodzi prawdopodobnie do inaktywacji alergenów homologicznych z Bet
v 1 i Bet v 2, pozostaje głównie LTP [4].
Ten sam autor wykonał testy skórne
z komercyjnymi ekstraktami śliwki
i orzecha włoskiego w grupie 298 osób
z objawami OAS wywoływanymi przez
owoce Rosaceae i/lub orzechy. Niewielki odsetek pacjentów reagujących dodatnio (11%-śliwka, 5%-orzech) wyróżniał się zwiększoną częstością reakcji
systemowych, niskim odsetkiem uczulenia na pyłek brzozy oraz obecnością sIgE dla LTP. Komercyjne ekstrakty owoców zawierają prawdopodobnie alergeny o dużej stabilności i pozwalają
zidentyfikować grupę pacjentów zagrożonych najcięższymi reakcjami [2].
Reaktywność krzyżowa białek transferowych lipidów
Struktura I-rzędowa białek LTP wykazuje zróżnicowany stopień homologii:
od 35% do 95%. Wysoka reaktywność
krzyżowa charakteryzuje owoce z podrodziny Prunoideae (brzoskwinia, morela, czereśnia, śliwka), których LTP są
do siebie bardzo podobne [20].
Potwierdzono również reakcje krzyżowe sIgE dla LTP brzoskwini z białkami
jabłka, orzechów włoskich, laskowych
oraz orzeszków ziemnych i ryżu [3].
Białko transferowe lipidów mąki kukurydzianej wykazuje znaczną homologię
z białkiem brzoskwini i ryżu, dużo niższą
z pszenicą i jęczmieniem. Alergen ten traci zdolność wiązania sIgE po gotowaniu
oraz trawieniu pepsyną i pankreatyną.
Po obróbce termicznej mąki aktywność
przejawia jedynie opisane niedawno
białko o masie 50kDa, prawdopodobnie
alergen główny kukurydzy [13, 20].
Najczęściej uczulającym pokarmem,
spośród zawierających LTP, jest brzoskwinia. Być może stanowi ona pierwotne źródło uczulenia.
Białka transferowe lipidów zidentyfikowano również w ekstraktach pyłków
roślin. Są to na ogół alergeny minor,
pozbawione znaczenia klinicznego, tylko Par j 1 i Par j 2 (Parietaria judaica)
mają charakter alergenów głównych.
Uzyskano nawet hypoalergenowe mutanty rekombinowanego alergenu Par j
1, nie wywołujące odpowiedzi w testach skórnych, ale z zachowaną aktywnością T-komórkową. U 95% uczulonych pacjentów stwierdza się swoiste
IgE dla Par j 1, rekombinowana postać
tego alergenu może więc być w przyszłości wykorzystana do immunoterapii
swoistej [6].
LPT owoców nie reagują krzyżowo
z białkami pyłku brzozy, traw, oliwki, niewielką reaktywność wykazano dla platana, ambrozji, parietarii i bylicy [23,24]. Pacjenci uczuleni tylko na LTP bylicy i brzoskwini nie mają objawów pyłkowicy, jest
to prawdopodobnie uczulenie wtórne do
alergii na brzoskwinię [19].
Inne źródła alergenu
Opisywano pokrzywkę kontaktową
oraz ciężką IgE-zależną anafilaksję wywoływaną przez piwo. Zidentyfikowano
dotychczas dwa alergeny pochodzące
z jęczmienia, jest to białko Z i LTP [9].
Inne doniesienie dotyczy 6 pacjentów
z astmą, anafilaksją i/lub pokrzywką
kontaktową po asparagusie. Z ekstraktu
wyizolowano dwie odmiany LTP asparagusa, homologiczne z białkiem brzoskwini. Obydwie wykazały nasiloną reaktywność in vivo i in vitro [1].
Aktywność białka transferowego lipidów ma również jeden z niedawno opisanych alergenów lateksu – Hev b 12.
Podsumowanie
1. Białko transferowe lipidów jest nowym
panalergenem roślinnym. Stanowi problem kliniczny przede wszystkim w
krajach basenu Morza Śródziemnego.
2. Alergia pokarmowa zależna od s IgE
dla LTP przebiega często bez objawów
pyłkowicy. Oprócz OAS towarzyszą jej
przeważnie objawy systemowe.
Strona 23
Piśmiennictwo
1. Al Tabar, Diaz-Perales A., Garcia BE. i wsp. Lipid-Transfer Proteins (LTPs) and asparagus allergy. J Allergy Clin
Immunol 2002; 109: 309
2. Asero R. Detection and clinical characterization of patients with oral allergy syndrome caused by stable allergens
in Rosaceae and nuts. Ann Allergy Asthma Immunol 1999; 83: 377-383
3. Asero R., Mistrello G., Roncarolo D. i wsp. Lipid transfer protein: a pan-allergen in plant-derived foods that is
highly resistant to pepsin digestion. Int Arch Allergy Immunol 2000; 122: 20-32
4. Asero R., Mistrello G., Roncarolo D. i wsp. Allergy to nonspecific lipid transfer proteins in Rosaceae: a
comparative study of different in vivo diagnostic methods. Ann Allergy Asthma Immunol 2001; 87: 68-71
5. Ballmer-Weber B., Scheurer S., Fritsche P. i wsp. Component-resolved diagnosis with recombinant allergens in
patients with cherry allergy. J Allergy Clin Immunol 2002; 110: 167-173
6. Bonura A., Amoroso S., Locorotondo G. i wsp. Hypoallergenic variants of the Parietaria judaica major allergen Par
j 1: a member of the non-specific lipid transfer protein plant family. Int Arch Allergy Immunol 2001; 126: 32-40
7. Diaz-Perales A., Garcia-Casado G., Sanchez-Monge R. i wsp. CDNA cloning and heterologous expression of the major
allergens from peach and apple belonging to the lipid-transfer protein family. Clin Exp Allergy 2002; 32: 87-92
8. Fernandez-Rivas M., van Ree R., Cuevas M. Allergy to Rosaceae fruits without related pollinosis. J Allergy Clin
Immunol 1997; 100: 728-733
9. Garcia-Casado G., Crespo JF., Rodriguez J. i wsp. Isolation and characterization of barley lipid transfer protein
and protein Z as beer allergens. J Allergy Clin Immunol 2001; 108: 647-649
10. Garcia-Selles FJ.,Diaz-Perales A.,Sanchez-Monge R. i wsp. Patterns of reactivity to lipid transfer proteins of plant
foods and Artemisia pollen: an in vivo study. Int Arch Allergy Immunol 2002; 128: 115-122
11. Gonzalez-Mancebo E., Rodriguez-Perez R., Alonso MD. i wsp. Peach allergy. Clinical characteristics and
allergen sensitization in 84 patients evaluated by DBPCFC. Allergy 2002; 57 (Suppl 73): 27
12. Lleonart R., Cistero A., Carreira J. i wsp. Food allergy: identification of the major IgE-binding component of
peach (Prunus persica). Ann Allergy 1992; 69: 128-30
13. Pasini G., Simonato B., Curioni A. i wsp. IgE-mediated allergy to corn: a 50 kDa protein, belonging to the
Reduced Soluble Proteins, is a major allergen. Allergy 2002; 57: 98-106
14. Pastorello E., Farioli L., Pravettoni V. i wsp. The major allergen of peach (Prunus persica) is a lipid transfer
protein. J Allergy Clin Immunol 1999; 103: 520-526
15. Pastorello E., D’Ambrosio FP., Pravettoni V. I wsp. Evidence for a lipid transfer protein as the major allergen of
apricot. J Allergy Clin Immunol 2000; 105: 371-377
16. Pastorello E., Farioli L., Pravettoni V. i wsp. The maize major allergen, which is responsible for food-induced
allergic reactions, is a lipid transfer protein. J Allergy Clin Immunol 2000; 106: 744-751
17. Pastorello E., Farioli L., Pravettoni V. i wsp. Characterization of the major allergen of plum as a lipid transfer
protein. J Chromatogr B Biomed Sci Appl 2001; 756: 95-103
18. Pastorello E., Vieths S., Pravettoni V. i wsp. Identification of hazelnut major allergens in sensitive patients with
positive double-blind, placebo-controlled food challenge results. J Allergy Clin Immunol 2002; 109: 563-570
19. Pastorello E., Pravettoni V., Farioli L. i wsp. Hypersensitivity to mugwort (Artemisia vulgaris) in patients with
peach allergy is due to a common lipid transfer protein allergen and is often without clinical expression. J Allergy
Clin Immunol 2002; 110: 310-317
20. Pastorello E., Pravettoni V., Calamari AM. i wsp. New plant-origin food allergens. Allergy 2002; 57 (Suppl 72):
106-110
21. Sanchez-Monge R., Lombardero M., Garcia-Selles FJ. i wsp. Lipid-transfer proteins are relevant allergens in fruit
allergy. J Allergy Clin Immunol; 103: 514-519
22. Scheurer S., Pastorello EA., Wangorsch A. i wsp. Recombinant allergens Pru av 1 and Pru av 4 and a newly
identified lipid transfer protein in the in vitro diagnosis of cherry allergy. J Allergy Clin Immunol 2001; 107: 724-731
23. Scheurer S., Haase T., Schocker F. i wsp. Prevalence of IgE-sensitization and cross-reactivity of Pru av 3, the
lipid transfer protein from cherry. J Allergy Clin Immunol 2002; 109: 306
24. Schocker F., Luetkopf D., Scheurer S. i wsp. Hazelnut LTP, Cor a 8: molecular cloning and clinical relevance.
J Allergy Clin Immunol 2002; 109: 302 !
Strona 24
Uogólniona reakcja alergiczna na insulinę
ludzką i protaminę – opis przypadku
Pacjentka L. E., lat 49, od dzieciństwa
choruje na astmę oskrzelową o ciężkim
przebiegu. Z powodu zaostrzeń astmy
była wielokrotnie hospitalizowana.
U pacjentki ciężkie napady duszności
pojawiają się po ekspozycji na środki
zapachowe — np. środki dezynfekujące
i odkażające — które są powodem występowania stanów bronchospastycznych podczas wizyt w placówkach służby zdrowia. Chora nie toleruje leków
wziewnych w postaci inhalatorków osobistych (pMDI); po ich zażyciu występuje kaszel i/lub duszność – w leczeniu,
z dobrym efektem stosowano inhalatorki suchego proszku. Wykonane w 1997
roku testy skórne punktowe wykazały
istotną reaktywność skóry na pyłki traw,
żyta, roztocza kurzu domowego, roztocze mączne i roztocza magazynowe.
W kwietniu/maju 1996 była hospitalizowana w oddziale chirurgicznym z powodu wstrząsu krwotocznego w przebiegu krwawiącego wrzodu żołądka —
leczona operacyjnie.
Od tego czasu rozpoznano u pacjentki cukrzycę i wdrożono leczenie insuliną
wieprzową: Maxirapid, Semilente i Ultralente, a od listopada 1996 insuliną ludzką — Mixtard* 30 i 40 HM (Novo Nordisk). Tolerancja podawanych preparatów insuliny — dobra. W kwietniu 2002
pacjentka została przyjęta do Oddziału
Wewnętrznego w Białogardzie z powodu dużych wartości glikemii. W Szpitalu
dokonano modyfikacji leczenia cukrzycy
— stosowano insulinę ludzką Insulatard** i Mixtard (Novo Nordisk).
Około dwie godziny po podaniu insuliny występowała silna duszność, uogólniona pokrzywka oraz obrzęk twarzy. Pacjentkę przekazano do dalszej diagnostyki
do Oddziału Wewnętrznego w Koszalinie.
Kontynuowano leczenie insuliną, ale preparatmi innej firmy — Insulina Humulin R
i Humulin M3 (Eli — Lilly)*** — nadal występowała silna duszność i obrzęk twarzy
po podaniu leku. Nad obu polami płucnymi stwierdzano liczne świsty i furczenia.
Związek objawów z wykonaniem iniekcji
z insuliny był wyraźny — przesunięcie
czasu podania leku np. o dwie godziny
powodowało odpowiednio późniejsze
wystąpienie duszności i obrzęku twarzy.
Epizody duszności były silnie wyrażone
— z tego powodu chora otrzymywała codziennie glikokortykosteroidy systemowe
— Fenicort 25-50mg dożylnie, podano
również jednorazowo Polcortolon 80mg
(forma depot).
Podczas hospitalizacji w Oddziale
Wewnętrznym w Koszalinie, w ramach
konsultacji alergologicznej wykonano
testy punktowe i śródskórne używając
do tego celu odpowiednich preparatów
insuliny (zawierających 100 jednostek
leku w 1ml).
Ze względu na konieczność szybkiej
diagnostyki, testy wykonano podczas
stosowania wysokich dawek glikokortykosteroidów układowych.
* Insulina Mixtard (Novo Nordisk) jest
mieszaniną insuliny izofanowej o pośrednim czasie działania i insuliny Actrapid
o krótkim okresie działania — zawiera
odpowiednio 10-20-30-40-50% insuliny
krótkodziałającej, a resztę insuliny o pośrednim czasie działania (izofanowej). Insulina izofanowa powstaje przez dodanie
siarczanu protaminy (protamina — białko
uzyskiwane ze spermy ryb; uczulenia na
protaminę występują niezmiernie rzadko). Powstają wtedy mieszane kryształy
złożone z cząsteczek insuliny i protaminy
w stałym stosunku 1:6 — izofania = stała
ilość, stała proporcja. Siarczan protaminy
dodaje się do insuliny w celu wydłużenia
czasu jej działania.
Zbigniew
Sankowski,
Maria J. Stanosz,
Elżbieta Murawska
PORADNIA
ALERGOLOGICZNA
Koszalin
Strona 25
** Insulatard (Novo Nordisk) – insulina izofanowa (protaminowa), o czasie
działania ok. 24 godz.
*** Humulin R (Eli – Lilly) – krótko
działająca insulina ludzka. Humulin M2
i M3 – mieszanina insulin: krótkodziałającej (Humulin R) i izofanowej, odpowiednio w stosunku 20:80 i 30:70.
Wszystkie wyżej wymienione preparaty insulin są produkowane metodą rekombinacji DNA.
Test punktowy (wyniki podane są
w mm — pierwsza cyfra oznacza stężenie bąbla, druga — rumienia) — bez
rozcieńczenia.
Do kontroli ujemnej użyto 0,9% roztworu NaCl:
Histamina
0/0
Kontrola
0/0
Insulina Humulin R.
0/0
Insulina Humulin M3
0/0, odczyt po 25 min.: 1/1
Insulina Mixtard 30
1/2, odczyt po 25 min.: 2,5/20
Strona 26
[5, 16, 17]. W 100 jednostkach insuliny
NPH (izofanowej) znajduje się od 0,3 do
0,5 mg protaminy [7]. Po trzech dniach
wykonano testy punktowe i śródskórne
z tym związkiem.
Test punktowy
Bąbel/rumień (mm)
Histamina
2/3
Kontrola
0/0
Protaminum sulfuricum
1,5/3
(10mg/ml - bez rozcieńczenia)
Test śródskórny
Bąbel/rumień (mm)
Protaminum sulfuricum
10×8mm/12×15mm
0,05 ml - rozcieńczenie 1:100
100mcg/ml (0,005mg = 5mcg)
Reaktywność skóry była wyraźnie
większa. Po ustaleniu właściwego rozpoznania odstawiono na kilka dni insulinę – objawy alergii ustąpiły, zaprzestano podawania glikokortykosteroidów.
Również podczas wykonywania testów
z siarczanem protaminy wystąpiła reakTest śródskórny (wyniki podane są cja bronchospastyczna – była ona silniej
w mm — pierwsza cyfra oznacza stęże- wyrażona niż uprzednio. Reakcję opanie bąbla, druga — rumienia):
nowano podając kolejno 0,3ml adrenaliny podskórnie, 2,5 mg salbutamolu
Kontrola
0/0
(Steri Neb Salamol) i 0,5mg budezonidu
Insulina Humulin R.
(Pulmicort) w nebulizacji oraz 125 mg
0,05 ml - rozcieńczenie 1:10 (0,5j) 4/6
aminofliliny dożylnie.
Insulina Humulin M3
Do testów śródskórnych nie powinno
0,05 ml - rozcieńczenie 1:10 (0,5j) 12,5/12,5 używać się protaminy w stężeniu wyżInsulina Mixtard 30
szym niż 10 — 100 mcg/ml — można
0,05 ml - rozcieńczenie 1:10 (0,5j) 6/7
wówczas spodziewać się działania drażniącego roztworu i nieswoistych reakcji
Zwraca uwagę fakt, że mimo znacz- skórnych [7, 11]. Trudno wytłumaczyć
nego stopnia zahamowania reaktywno- jest fakt, że reakcje alergiczne po podaści skóry (brak bąbla pohistaminowego) niu insuliny występowały u pacjentki
testy skórne były dodatnie. Podczas wy- około 2 godz. po iniekcji, a reakcje
konywania testów śródskórnych wystą- w czasie testów skórnych pojawiły się
piła silna reakcja bronchospastyczna, w ok.15 — 20 minut po ich wykonaniu.
którą przerwano podskórnym podaZe względu na to, że pacjentka wyniem 0,3ml adrenaliny. Ze względu na magała insulinoterapii (kilkudniowe odto, że chora otrzymywała codziennie stawienie insuliny było możliwe tylko
glikokortykosteroidy systemowe, do te- w warunkach szpitalnych — podczas
stów śródskórnych użyto nieco więk- ścisłej kontroli poziomu glikemii) podjęszych dawek insuliny niż zalecane w pi- to próbę odczulania na insulinę. Zastośmiennictwie. Testowanie śródskórne sowano schemat szybkiego odczulania
powinno się rozpoczynać od 0,04 — wg Mellona [13, 14].
0,25 j. insuliny [11, 16, 17].
Do odczulania wybrano insulinę HuInsulina M3 i Mixtard 30 zawierają mulin R, preparat, który w testach alersiarczan protaminy, który — choć rzad- gicznych wywołał najmniejszą reakcję
ko — może powodować objawy alergii skórną [17].
Jako roztworu wyjściowego do rozcieńczania użyto preparatu insuliny Humulin R o stężeniu 100j/ml; kolejne
dawki podawano podskórnie.
Dawka
Czas
się opisy nadwrażliwości na cynk oraz
na środki konserwujące np. m-krezol,
fenol, glicerol [15, 17]. W porozumieniu
z prowadzącym diabetologiem pacjent-
Objętość wstrzyknięcia
danego stężenia
0
10-5 j
0,1ml stężenia 10-4 j/ml
20min.
10-4 j
0,1 ml stężenia 10-3j/ml
40 min.
10-3 j
0,1 ml stężenia 10-2j/ml
60 min.
10-2 j
0,1 ml stężenia 10-1 j/ml
80min
10-1 j
0,1 ml stężenia 1 j/ml
100 min.
1j
120 min.
2j
140 min.
4j
160 min.
8j
Po podaniu dawki insuliny 10-4 j. wystąpiła duszność, zaczerwienienie skóry
twarzy oraz wodnisty katar. Objawy te
łatwo opanowano podając 2,5 mg salbutamolu (Steri Neb Salamol) oraz
0,5mg budezonidu (Pulmicort) w nebulizacji. Kontynuowano podawanie kolejnych dawek — nie występowały już
żadne reakcje uboczne. W sumie podano 15,11111 j insuliny. Tolerancja 2 —
5 j. insuliny upoważnia do rozpoczęcia
pełnej kuracji [6]. Następnego dnia podawano insulinę Humulin R i Humulin
U według zapotrzebowania pacjentki
— tolerancja leków bardzo dobra. Pacjentka została wypisana z oddziału z
zaleceniami: insulina Humulin R - 3 x
dziennie 8 jednostek, insulina Humulin
U - 8 jednostek wieczorem.
Po kilku dniach przyjmowania tych
dwóch preparatów insuliny pojawiła się
duszność i zaczerwienienie skóry twarzy — pacjentka wiązała te objawy
z iniekcjami preparatu Humulin U (preparat ten zawiera w swoim składzie tlenek cynku oraz konserwant — parahydroksybenzoesan metylu). Najprawdopodobniej objawy były związane
z nadwrażliwością na tlenek cynku lub
parahydroksybenzoesan metylu. Insulina Humulin R nie zawiera w swym składzie tych substancji, natomiast cynk występuje w insulinach Semilente i Mixtard, którymi pacjentka była leczona
wcześniej. W piśmiennictwie spotyka
ka przerwała podawanie insuliny Humulin U — obecnie przyjmuje tylko insulinę Humulin R 3 x dziennie, której
wstrzyknięcia bardzo dobrze toleruje.
Preparaty lecznicze insuliny produkowano do niedawna wyłącznie z trzustek
zwierzęcych, głównie wieprzowych
i wołowych. Insulina wołowa, różniąca
się od ludzkiej trzema aminokwasami,
jest o wiele bardziej alergizująca w porównaniu z insuliną wieprzową. Na
alergenowość insuliny wpływają też
białkowe substancje towarzyszące insulinie: peptyd trzustkowy, VIP, proinsulina, formy pośrednie i produkty degradacji insuliny, glukagon. Wymienione
białka są antygenami działającymi silniej
alergizująco niż sama insulina. Insuliny
wysokooczyszczone zawierają śladową
ilość tych substancji — mniej niż 1 ppm
(parts pro milion) PLI (substancji proinsulinopodobnych).
Z medycznego punktu widzenia
wszyscy chorzy powinni leczyć się wysokooczyszczoną insuliną ludzką, która
wykazuje wielokrotnie mniejszą antygenowość niż preparaty mniej oczyszczone [9]. Insuliny ludzkie stosowane są
w leczeniu cukrzycy od 1982 roku. Są
one produkowane na skalę przemysłową według kilku różnych technologii.
Metoda semisyntezy (półsyntetyczna)
polega na zastąpieniu aminokwasu alaniny w pozycji 30 łańcucha B insuliny
wieprzowej przez treoninę. Skład ami-
Strona 27
nokwasowy uzyskanej w ten sposób insuliny jest identyczny jak insuliny ludzkiej. Od kilku lat insulina produkowana
jest także metodą rekombinacji DNA —
przez komórki bakterii (Escherichia coli) lub drożdży (Saccharomyces cerevisiae) po wprowadzeniu do nich genu
proinsuliny ludzkiej lub genów łańcuchów A i B insuliny ludzkiej [10, 11].
Wyprodukowana w ten sposób wysokooczyszczona insulina (o identycznym
składzie aminokwasowym jak insulina
syntetyzowana w trzustce człowieka)
powinna być pozbawiona działania immunogennego — jej antygenowość pozostaje niespodzianką. W czasie procesów produkcyjnych insuliny ludzkiej
może dochodzić do zmian w jej strukturze przestrzennej, co może doprowadzić do powstania przeciwciał w klasie
IgE i tłumaczyć jej alergizujące działanie
[9,17]. Uogólnione rekcje na preparaty
ludzkiej insuliny są rzadkie [1, 3, 4], klinicznie mogą się manifestować w różny
sposób — od łagodnej pokrzywki do
wstrząsu anafilaktycznego. W przypadku wystąpienia takiej reakcji należy roz-
ważyć zmianę preparatu insuliny lub
odczulanie.
W ostatnim czasie pojawiły się również
doniesienia o zastosowaniu analogów insuliny — insuliny lispro oraz insuliny
aspart w leczeniu alergii na insulinę. Te
szybko działające analogi insuliny ludzkiej
produkowane są metodą rekombinacji
genetycznej poprzez zamianę aminokwasów w pozycji 28 łańcucha B cząsteczki
insuliny. W pozycji 28 i 29 łańcucha B insuliny ludzkiej znajdują się odpowiednio
prolina i lizyna. Insulina aspart w pozycji
28 zawiera kwas asparginowy (zamiast
proliny), a insulina lispro — w pozycji 28
— lizynę, a w pozycji 29 — prolinę. Taka
zamiana aminokwasów powoduje zmianę właściwości farmakokinetycznych
(szybsze działanie) oraz zmniejszenie antygenowości insuliny. Preparaty te z powodzeniem zastosowano u osób z uogólnionymi reakcjami alergicznymi na insulinę — były one dobrze tolerowane przez
tych pacjentów. Można przypuszczać, że
pozycja 28 łańcucha B jest częścią epitopu odrywającego kluczową rolę w powstaniu alergii na insulinę [2, 8, 19].
Piśmiennictwo:
Strona 28
1. Altman J.J. i wsp.: Three cases of allergic reaction to human insulin. Lancet, 1983, 524.
2. Airaghi L. i wsp.: The insulin analog Aspart: a safe alternative in insulin allergy – Diabetes Care, Vol. 24, No 11,
Nov. Lancet 2001; 24: 2000.
3. Altman J. J. i wsp.: Three cases of allergic reaction to human insulin. Lancet, 1983, 524.
4. Blandfort R.L. i wsp.: Generalised allergic reaction with synthetic human insulin. Lancet, 1992, 25
5. Bollinger M. E I wsp.: Protamine allergy as a complication of insulin hypersensivity: A case report - J. Allergy.
Clin. Immunol., 1999; 104: 462-65,
6. Carveth-Johnson A.O., Mylvaganam K-.: Generalised allergic reaction with synthetic human insulin. Lancet,
1992, 1287.
7. Dykewicz M. S. i wsp.: Immunologic analysis of anaphylaxis to protamine component in neutral protamine
Hadegorn human insulin - J. Allergy. Clin. Immunol. 1994; 93: 117-25.
8. Eapen S. S. Insuline desensitization with insulin lispro and an insulin pump in 5- year-old child – Ann Allergy
Asthma Immunol, 2000; 85: 395-7
9. Grammer R. i wsp.: IgE and IgE antibody against human (recombinant DNA) insulin in patient with systemic
insulin allergy – J. Lab. Clin. Med.,1985,105, 1, 108.
10. Hillson R.: Cukrzyca - praktyczne zasady opieki? – Media Press, Bielsko – Biała 1997.
11. Jäger L., Merk H.F.: Alergie lekowe, Wyd. Czelej, Lublin 1997.
12. Mark H. Beers i wsp.: The Merck Manual Podręcznik diagnostyki i terapii, Wrocław 2001.
13. Mellon. i wsp.: Drug Allergy w: Manual of Allergy and Immunology; Diagnosis and Therapy. Little Brown
Company, Boston 1981.
14. Patkowski J.: Desensybilizacja w alergii na leki. Pol. Tyg. Lek. 1989 T. XLIV, No27
15. Tatoń J.: Diabetologia Kliniczna, PZWL, Warszawa 1986
16. Tatoń J.: Insulina, glukagon i doustne leki przeciwcukrzycowe w: Leczenie hormonami i pochodnymi
hormonów pod reakcją M. Pawlikowskiego, PZWL 1988
17. Tokarska L. i wsp .: Alergia na insulinę. Pol. Tyg. Lek. 1994 T. XLIX, No 1-3: 39-42.
18. Wojtczak A. : Choroby wewnętrzne, PZWL, Warszawa 1995
19. Yasuda H. i wsp.: Human insulin analog insulin aspart does not cause insulin allergy - Diabetes Care 2001;
24; 2008-2009 i wsp. !
Immunoterapia praktyczna
W dniach 10 - 11. 05. 2002 r. w Ustroniu odbyło się IV Ogólnopolskie Sympozjum
„Immunoterapia swoista” zorganizowane przez Katedrę i Klinikę Chorób Wewnętrznych, Alergologii i Immunologii Klinicznej ŚAM. W ramach Sympozjum miała miejsce m.in. sesja interaktywna „Immunoterapia praktyczna”, w której dyskutowano
praktyczne problemy pojawiające się w trakcie odczulania i omawiano opisy przypadków.
Sesję prowadzili: prof. dr hab. med. Danuta Chmielewska-Szewczyk, prof. dr
hab. med. Piotr Kuna oraz dr hab. med. Bolesław Samoliński.
Poniżej publikujemy wybrane fragmenty dyskusji.
Pytanie 1
U 15-letniego chłopca w drugim roku
immunoterapii swoistej szczepionką
Novo-Helisen Depot, zawierającą roztocza kurzu domowego, pojawiło się łysienie plackowate. Czy będę kontynuować immunoterapię?
Prof. D. Chmielewska-Szewczyk:
Ja kontynuowałabym immunoterapię,
bo mechanizm łysienia plackowatego
może być różny. U dzieci często ma
podłoże psychogenne. Autoimmunologiczny mechanizm choroby raczej wyklucza immunoterapię. W swojej praktyce miałam 3 przypadki łysienia plackowatego - 3 chłopców, z czego jeden
niedawno. U ostatniego chłopca objawy
wystąpiły na podłożu psychogennym, z
poprawą po psychoterapii. Był odczulany przedsezonowo z powodu uczulenia
na pyłki już trzeci rok. Łysienie cofnęło
się w czasie immunoterapii.
Prof. P. Kuna:
Ja miałem tylko dwóch takich pacjentów. W jednym przypadku musiałem
przerwać odczulanie, ponieważ zażyczyła sobie tego matka chłopca, twierdząc, że łysieje z powodu immunoterapii. Patomechanizm tego schorzenia jest
generalnie nieznany, ale w części przypadków mówi się o podłożu autoimmunologicznym. Nie ma żadnych dowodów, by immunoterapia indukowała
powstanie tej choroby, więc jeżeli choroba alergiczna jest na tyle ciężka, a immunoterapia skuteczna (w tym przypadku nie wiemy czy skuteczna), to należy ją kontynuować. Oczywiście, jeśli
pacjent lub jego rodzice nie zgodzą się
na dalsze odczulanie, to jesteśmy zobowiązani do przerwania immunoterapii.
Dr hab. B. Samoliński:
Mechanizm łysienia jest zróżnicowany
— to jest objaw różnych schorzeń. Mogą
być zaangażowane komórki Th8 lub też
np. przeciwciała przeciwko śródbłonkowi naczyń, wówczas jest to choroba autoimmunologiczna i w tym wypadku, jeśli jesteśmy w stanie to udokumentować,
to jestem zdecydowanie przeciwnikiem
odczulania. Jest natomiast wiele przypadków, w których ten mechanizm
w ogóle nie wchodzi w rachubę i wówczas nie ma żadnych przeciwwskazań do
immunoterapii. Tak więc odpowiedź na
powyższe pytanie jest niejednoznaczna,
w części przypadków immunoterapię
można prowadzić, a w części przypadków jest to ryzykowne i wiązałoby się
z nasileniem dolegliwości.
Głos z sali: Nazywam się Barbara Szamer i jestem dermatologiem. Chcę powiedzieć, że część przypadków łysienia
plackowatego u dzieci jest związanych
z chorobą autoimmunologiczną tarczycy
i o tym należy pamiętać. U części pacjentów etiologia jest nieznana. Natomiast
roszczenia rodziców są tak wielkie, że
trzeba by się zastanowić z powodów
roszczeniowych, czy kontynuować, czy
zmienić sposób leczenia na jakiś czas,
dopóki sprawa się nie wyjaśni.
Pytanie 2
Pacjent w trakcie leczenia początkowego Allergovitem zgłasza się na kolejną wizytę z opryszczką wargi. Czuje się
dobrze, nie gorączkuje. Czy podam
szczepionkę?
Prof. P. Kuna:
Ilu spośród Państwa podałoby szczepionkę - ręka w górę, a ilu nie. ..
Rozkład głosów jest 50 na 50, więc
musimy to omówić bardziej szczegółowo. Opryszczka - teoretycznie mamy jakiś spadek odporności, może ten chory
ma początek przeziębienia, jeżeli zastosujemy Zovirax, to po dwóch dniach
przejdzie w fazę nieaktywną. Ja bym
zrobił tak: jeśli jest to pierwszy dzień, są
pęcherzyki i wysięk, odczekałbym 3 dni
Strona 29
Strona 30
z podaniem szczepionki, jeśli opryszczka jest już zaschnięta, podałbym.
Ja się zdecydowanie opowiadam za
niepodaniem szczepionki w aktywnej
fazie opryszczki.
Prof. P. Kuna:
Czy mogę prosić o opinię alergologa
i lekarza chorób zakaźnych, kierownika
Kliniki Chorób Infekcyjnych i Alergologii?
Prof. J. Kruszewski:
Zgadzam się ze wszystkim, co zostało już powiedziane. W okresie ostrych
objawów opryszczki (bolesne pęcherzyki, gorączka, objawy nieżytowe),
podobnie jak i w innego typu zakażeniach wirusowych, nie należy podawać
szczepionki. Po ich ustąpieniu, co zwykle następuje dość szybko (4-7 dni),
można szczepionkę podać. Należy pamiętać, że po pierwszym (pierwotnym),
często bezobjawowym zakażeniu wirus
opryszczki pozostaje w organizmie
w postaci latentnej. Uaktywnia się zwykle (zakażenie nawrotowe) w miejscu
zakażenia pierwotnego jako opryszczka
wargowa, gdy zadziała jakiś czynnik
nieswoisty (choroby gorączkowe, stres,
ekspozycja na światło słoneczne). Wystąpienie ostrych objawów opryszczki
należy zatem traktować jako krótkotrwałe, czasowe przeciwwskazanie do
podania szczepionki.
Pytanie 3
Czy podam kolejną dawkę szczepionki pacjentowi, który zgłasza się z jęczmieniem powieki?
Uważam, że jest to lokalna infekcja,
ograniczona do niewielkiej ilości tkanki
w obrębie twarzoczaszki, zapalenie
mieszka włosowego i jeśli nie mamy
żadnych objawów ogólnych nie wstrzymywałbym immunoterapii. Jeżeli są jakiekolwiek objawy ogólne, wstrzymałbym się od immunoterapii i podał pacjentowi antybiotyk.
Pytanie 4
Jaki zachowam odstęp do szczepienia
w trakcie całorocznej immunoterapii, jeśli pacjent przebył:
a. infekcję wirusową dróg oddechowych bez gorączki,
b. infekcję dróg oddechowych leczoną
antybiotykami,
c. chorobę zakaźną.
Prof. P. Kuna:
Punkt a - 14 dni
Myślę, że w pierwszym przypadku, tj.
punkt a — krócej tzn. tydzień. Natomiast w przypadku b i c, co najmniej
2 tygodnie.
W przypadku a i b w trakcie leczenia
podtrzymującego można zrobić dłuższy
odstęp — 2 tygodnie, w trakcie leczenia
początkowego uważam, że tydzień jest
wystarczający.
Prof. P. Kuna:
Teraz wytłumaczę, dlaczego powiedziałem 14 dni. Istotne jest pytanie —
jaki wirus? Rhinovirus powoduje wzrost
nadreaktywności oskrzeli. Jeżeli podamy w tym okresie szczepionkę, to mo-
że wywołać zaostrzenie astmy. Jeśli
chodzi o infekcję dróg oddechowych leczoną antybiotykami, to uważam, że od
zakończenia antybiotykoterapii. Kolejny
problem — choroba zakaźna. Jaka choroba zakaźna? Jeśli mamy WZW leczone
interferonem, to 1/2 roku przerwy lub
należy nawet przerwać immunoterapię.
W przypadku np. ospy po 14 dniach od
przyschnięcia strupków.
Pytanie 5
10-letni chłopiec z mukowiscydozą
(gł. objawy brzuszne) i ciężką alergią na
roztocza i pyłki, potwierdzoną testami
skórnymi i oznaczeniami sIgE. Czy podejmę immunoterapię swoistą?
Postąpię w zależności od tego, jak
ciężka jest to postać mukowiscydozy. Jeżeli są tylko objawy brzuszne i nie jest to
postać ciężka, zaryzykowałabym odczulanie. Układ immunologiczny w muko-
wiscydozie nie jest tak mocno wciągnięty w cały proces chorobowy, że można
zaryzykować jego stymulację. W przy-
padku postaci płucnej — na pewno nie.
W omawianej postaci brzusznej
szczepionka nie powinna być doustna.
Opis przypadku
Jakie będzie moje dalsze postępowanie?
a. Przerwę immunoterapię swoistą.
b. Wypiszę receptę na zestaw początkowy i postaram się podać jak najwięcej
dawek przed sezonem pylenia.
c. Wykorzystam możliwość sugerowaną w ulotce i rozpocznę drugi rok
odczulania od 5% osiągniętej w poprzednim roku dawki maksymalnej.
Pacjentka doszła do 1ml stężenia „3”
bez żadnych działań niepożądanych.
Podam więc 0,05ml stężenia „3”.
W trakcie głosowania prawie wszyscy
obecni na sali wybrali wariant c, zaakceptowany również jednogłośnie przez
prowadzących sesję. !
44-letnia pacjentka z 10-letnim wywiadem alergicznego nieżytu nosa
i spojówek w miesiącach od czerwca do
sierpnia, odczulana w 2001 r. przedsezonowo szczepionką
Novo-Helisen Depot 1, 2, 3 o składzie
015 Trawy/zboża
60%
106 Bylica
20%
109 Pokrzywa
20%
zgłosiła się w dniu 28.01.02 z preparatem o identycznym składzie, ale do leczenia podtrzymującego. Na skutek błędu apteki na indywidualne zamówienie
przygotowano wyłącznie stężenie „3”.
Czas oczekiwania na zestaw początkowy wynosi 4-5 tygodni.
Strona 31
Joanna
Nizio-Mąsior
Nexter/Allergopharma
Nagroda Allergopharmy po raz drugi
W trakcie XXI. Kongresu Europejskiej
Akademii Alergologii i Immunologii Klinicznej w Neapolu w dn. 1-5. 06. 2002 r.
przyznano po raz drugi nagrodę Allergopharmy za wybitną pracę naukową
w dziedzinie alergologii. Otrzymała ją Dr
Susanne Vrtala z Kliniki Patofizjologii
Akademii Medycznej w Wiedniu. Tematem jej pracy była analiza właściwości hypoalergenowego trimeru alergenu głównego brzozy, Bet v 1, otrzymanego
w drodze inżynierii genetycznej (publikacja w FASEB J 2001; 15(11): 2045-2047).
tów uczulonych na brzozę. Autorzy pracy uzyskali w drodze inżynierii genetycznej rekombinowane oligomery cząsteczki Bet v 1 (dimery i trimery), a następnie
scharakteryzowali
ich
właściwości molekularne i immunologiczne. Obydwa oligomery zawierały
kopie alergenu Bet v 1 połączone wiązaniami kowalencyjnymi. Do ekspresji
rekombinowanych alergenów wykorzystano komórki Escherichia coli.
Oligomery zachowały strukturę drugorzędową monomeru. Obecność epitopów B-komórkowych potwierdzono
badając wiązanie swoistych IgE od
uczulonych pacjentów i immunizowanych królików. Obydwie pochodne stymulowały też proliferację klonów limfocytów T - odpowiedź była porównywalna z działaniem monomeru.
Dr Susanne Vrtala, laureatka nagrody
Allergopharmy
Strona 32
Po raz trzeci nagroda Allergopharmy
w wysokości 10,000 Euro zostanie przyznana na kolejnym zjeździe Europejskiej
Akademii w Paryżu. O nagrodę może
ubiegać się osoba w wieku poniżej 40
lat, która prowadziła badania w europejskim ośrodku i opublikowała ich wyniki w postaci oryginalnej pracy w indeksowanym czasopiśmie w latach 2000
- 2002. Preferowane są badania z zakresu mechanizmów zapalenia alergicznego oraz immunoterapii swoistej. Warunkiem otrzymania nagrody jest przynależność do EAACI.
Publikację wraz z CV badacza można
nadsyłać do 31 grudnia 2001r. na adres:
The EAACI Executive Office, Allergopharma Award, c/o Ms. C. Öström, Linnegatan 89A, 10451 Stockholm, Sweden.
Szczegółowe informacje można uzyskać
na stronie internetowej:
www.allergopharma.com
Alergen główny brzozy Bet v 1 jest
jednym z najważniejszych alergenów
krzyżowych roślin, rozpoznawanym na
całym świecie przez ok. 100 mln pacjen-
od lewej: Prof. A.J.Frew (Sekretarz
Generalny EAACI), Dr S.Vrtala,
Prof. P.v.Cauwenberge (Prezydent
EAACI), J.Ganzer (Allergopharma)
Stwierdzono
natomiast
różnice
w profilu cytokin uwalnianych z komórek jednojądrzastych krwi obwodowej
pacjentów uczulonych na brzozę: trimer
indukował głównie uwalnianie IFN-γ
i innych cytokin typu Th1, monomer
wywoływał opowiedź Th2.
Obniżoną alergenowość oligomerów,
a zwłaszcza trimeru potwierdzono również w innych badaniach in vitro i in vivo. Po inkubacji bazofili uzyskanych od
uczulonych na brzozę pacjentów stwierdzono znamiennie niższe uwalnianie histaminy i leukotrienów w przypadku
oligomerów, w porównaniu do monomeru. Redukcja uwalniania dla trimeru
wynosiła ok. 100x.
Analogiczne wyniki uzyskano w testach skórnych punktowych (prick)
i śródskórnych. Jeżeli pacjenci byli poddawani badaniom bezpośrednio po sezonie pylenia, stężenie trimeru musiało
być nawet 10 000x wyższe od monomeru, by wywołać porównywalną reakcję
skórną. Trimer nie indukował fazy późnej reakcji, nie stwierdzono też reakcji
u atopików nieuczulonych na brzozę
i u osób bez cech atopii.
Iniekcje trimeru Bet v 1 zwierzętom laboratoryjnym (myszy, króliki) indukowały przeciwciała klasy IgG, reagujące nie
tylko z natywnym alergenem Bet v 1, ale
i z alergenami homologicznymi pyłku
drzew (olcha, leszczyna, dąb, grab) i pokarmów (jabłko, orzechy laskowe, seler,
marchew). Przeciwciała te hamowały
również wiązanie ludzkich IgE z alergenem Bet v 1 oraz alergenem głównym olchy (Aln g 1) i jabłka (Mal d 1).
Trimer Bet v 1 wydaje się więc dobrym
kandydatem do immunoterapii swoistej.
Jego hypoalergenowe właściwości umożliwiają podanie dużej dawki w niewielkiej liczbie iniekcji i przy zmniejszonym
ryzyku działań niepożądanych. !
Ocena alergenowości alergoidów i hypoalergenowych alergenów rekombinowanych
przy pomocy testu aktywacji bazofilów
Dział Naukowo-Badawczy firmy Allergopharma wykazał przydatność testu
aktywacji bazofilów w ocenie aktywności alergenowej modyfikowanych alergenów. Bazofile uzyskano z krwi pacjentów uczulonych na pyłek traw
i brzozy. Grupę kontrolną stanowiły
osoby nieatopowe. Komórki stymulowano następnie różnymi stężeniami
ekstraktu alergenowego pyłku traw
i brzozy, alergoidu traw i brzozy, natywnymi i rekombinowanymi alergenami
głównymi: Bet v 1, Phl p 1 i Phl p 5b
oraz hypoalergenowymi wariantami
rPhl p 5b i rBet v 1. Stanowiły je: KM1
— mutant kombinacyjny rPhl p 5b i rPhl
p 6; DM4 — mutant delecyjny Phl p 5b;
trimer i mieszanka fragmentów rBet v 1.
Po stymulacji analizowano ekspresję
markera CD203c na powierzchni bazofi-
lów metodą cytometrii przepływowej.
Uzyskano następujące wyniki:
Alergoidy miały znacznie zredukowaną zdolność aktywacji bazofilów w porównaniu do niemodyfikowanego ekstraktu. U pacjentów uczulonych na pyłek traw redukcja wynosiła 101-104razy,
dla alergoidu brzozy 5-103.
Redukcja aktywacji bazofilów w porównaniu do naturalnego alergenu Bet v
1 wynosiła 104-109 razy dla fragmentów
rBet v 1 oraz 10-106 razy dla trimerów.
Mutant delecyjny DM4 aktywował bazofile 90-104 razy słabiej w porównaniu
do oczyszczonego alergenu Phl p 5b.
Powyższe wyniki korelują z wcześniejszą oceną reaktywności IgE wariantów hypoalergenowych w teście uwalniania histaminy, testach prick, immunoblotting i teście hamowania EAST.
H. Kahlert,
B. Weber,
O. Cromwell,
H. Fiebig
Allergopharma Joachim
Ganzer KG
Praca przedstawiona w postaci posteru w trakcie XXI. Kongresu Europejskiej Akademii Alergologii i Immunologii
Klinicznej w Neapolu, 1-5.06.2002r.
H. Kahlert, B. Weber, O. Cromwell, H. Fiebig „Evaluation of the allergenicity of allergoids and hypoallergenic recombinant allergens using basophil activation by detection of CD203c”. !
Strona 33
P. A. Eng
M.Reinhold,
H.Gnehm
Długotrwały efekt immunoterapii
przedsezonowej pyłkowicy u dzieci
Materiał
Prospektywne badanie 13 dzieci 6 lat
po zakończeniu 3-letniej immunoterapii
przedsezonowej szczepionką Allergovit® trawy 100% w porównaniu do grupy kontrolnej 10 dzieci leczonych wyłącznie objawowo.
Obydwie grupy były zrównoważone
pod względem wieku, czasu trwania
dolegliwości, manifestacji klinicznej i reaktywności skóry na pyłek traw.
Metody
Rejestracja objawów nosowych,
ocznych i oskrzelowych oraz zużycia leków objawowych przez 13 tygodni
w sezonie pylenia traw. Pacjenci oceniali również swoje samopoczucie na skali
analogowej.
Wykonano testy skórne prick z alergenami sezonowymi i całorocznymi
oraz test prowokacji dospojówkowej.
Wyniki
W trakcie 13-tygodniowej obserwacji
punktacja dla wszystkich objawów pyłkowicy (p<0.004) oraz oddzielnie objawów ocznych (p<0.02), nosowych
(p<0.04) i oskrzelowych (p<0.01), a także wspólny score objawów i zużycia leków (p<0.002) pozostały niższe w grupie uprzednio odczulanej. W grupie tej
tylko 23% pacjentów z rozpoznaną
Opracowano na podstawie:
Strona 34
uprzednio astmą pyłkową miało objawy
ze strony dolnych dróg oddechowych,
w porównaniu do 70% z grupy kontrolnej (p<0.05). Nie było istotnej różnicy
w zużyciu leków objawowych w sezonie pylenia, z wyjątkiem leków przeciwastmatycznych. Średnia wskazań na skali analogowej była niższa w grupie po
immunoterapii (p<0.05). 6 lat po zakończeniu odczulania bezpośrednia odpowiedź skóry pozostała obniżona w porównaniu do grupy kontrolnej (p<0.01).
Zarysowała się również tendencja do
wyższych stężeń alergenu potrzebnych
do wywołania odpowiedzi spojówkowej, ale bez istotności statystycznej.
W grupie odczulanej u 61% dzieci uczulonych początkowo tylko na pyłki pojawiły się uczulenia na alergeny całoroczne, w grupie kontrolnej 100% uczuliło
się na nowe grupy alergenów (p<0.05).
Wnioski
6 lat po zakończeniu immunoterapii
przedsezonowej pyłkami traw u dzieci
utrzymuje się nadal istotny efekt kliniczny szczepionki Allergovit®. Immunoterapia u dzieci z pyłkowicą zmniejsza ryzyko nowych uczuleń oraz częstość objawów astmatycznych, działa więc
modyfikująco na naturalny przebieg
choroby alergicznej.
Eng P.A., Gnehm H.E., Reinhold H. Long-term effcacy of preseasonal grass pollen immunotherapy in children.
Allergy 2002; 57: 306-312
Nowelizacja prawo farmaceutycznego
– czy w słusznym kierunku?
W dniu 1 października b. r. weszła w życie znowelizowana ustawa z dnia 6 września 2001 roku „prawo farmaceutyczne”. Zmiany, dokonane
ustawą z dnia 30 sierpnia
2002 roku, wskazują na
pewne tendencje, które
– jak się wydaje – nie
zostały
dokonane
w dobrym kierunku.
W szczególności krytyczne uwagi nasuwają
się w odniesieniu do:
wyraźnego zwiększenia
kompetencji
ministra
zdrowia. Ministrowi
temu podporządkowano kwestie
związane z wydawaniem pozwoleń dopuszczania do obrotu produktów
leczniczych dla
ludzi i w pewnym zakresie dla
zwierząt, zezwoleń
na wytwarzanie leków, powierzono mu
kompetencje w zakresie
nadzoru nad działalnością
hurtowni farmaceutycznych.
Ministrowi zdrowia powierzono
również nadzór nad prowadzeniem
specjalizacji farmaceutów oraz
nad Inspekcją Farmaceutyczną. Wskazana wyżej
nowelizacja w bardzo szerokim zakresie
zwiększa
kompetencje ministra
zdrowia, prowadzi do
centralizacji wielu istotnych
decyzji, zmierza z konieczności
do rozbudowania aparatu biurokratycznego, wydłuża też czas załatwiania spraw.
Z tych względów zrealizowany kierunek
zmian legislacyjnych jest niekorzystny. Innym mankamentem nowelizacji są kolejne
delegacje ustawowe, przewidziane dla ministra zdrowia. Przewidują one obowiązek
wydania aktów wykonawczych, a przecież
nie wszystkie niezbędne do tej pory zostały sporządzone. Grozi to paraliżem funkcjonowania tej ustawy.
Ponadto nie zostały poprawione
uregulowania
prawne dotyczące kwestii reklamy. Dotyczący tego zagadnienia
artykuł 52 został „poprawiony” w ten sposób, iż w ust.2 pkt 6 wykreślono zapis, „a zwłaszcza
pokrywanie kosztów podróży
i pobytu”. Treść powołanego przepisu
w zestawieniu z treścią artykułu
128, przewidującego odpowiedzialność karną za udzielanie
lub obietnicę udzielenia
korzyści materialnej, będzie w praktyce prowadzić do trudności
interpretacyjnych.
Stwarzać będzie
z jednej strony
możliwość i prawdopodobieństwo
penalizowania lekarzy i farmaceutów za przekroczenie granicy „znikomości
wartości
materialnej”, z drugiej
zaś — wobec płynności
tego kryterium — bezkarne mogą pozostać
rzeczywiste naruszenia
prawa. Artykuł 128 został wprawdzie znowelizowany, jednakże jego
redakcja budząca zasadnicze wątpliwości interpretacyjne nie została poprawiona.
Celowe jest w tym miejscu wskazanie, że nowelizacja wprowadza
przepis przewidujący karalność wprowadzenia do obrotu lub stosowanie produktów leczniczych weterynaryjnych nie
wpisanych do Rejestru Produktów Leczniczych Dopuszczonych do Obrotu.
„Puls Medycyny” nr 16 (43) zamieścił informację o braku rozporządzeń do ustaw
farmaceutycznych. Według przedstawio-
adw.
Andrzej Różyk
Strona 35
nych danych aktualnie brakuje kilkudziesięciu rozporządzeń. Uwagę zwraca też
fakt braku zainteresowania Naczelnej Rady Lekarskiej treścią opracowywanych
rozporządzeń. Jak pisze bowiem autorka
artykułu, Naczelna Rada Lekarska do opracowywanych projektów ministerialnych
rozporządzeń w toku procesu legislacyjnego nie zgłosiła uwag. Źle to świadczy
o dbałości lekarzy o interes środowiska. !
Zapraszamy Państwa serdecznie
na naszą stronę internetową:
http:/www.nexter.pl
Strona 36

Pobierz plik - Nexter Sp. z oo

Transkrypt

Podobne dokumenty

Pobierz plik - Nexter Sp. z oo