02 Baranowska.p65

Aneta Baranowska1 , Michał Ogórek1, Jarosław Drożdż 2
1Oddział
2II
Kardiologiczny Samodzielnego Szpitala Wojewódzkiego w Piotrkowie Trybunalskim
Katedra i Klinika Kardiologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi
Patofizjologia ostrych
zespołów wieńcowych
Patophysiology of acute coronary syndromes
In the last years there is a substantial progress in the
understanding of the acute coronary syndromes. We
are able to recognize the causes as well as the mechanisms of the entity. This enables the introduction
of early diagnosis, and, from the other hand, early
treatment directed at the key points of the pathogenesis. This results in observed substantial improvement of the management results and the prognosis
of patients with acute coronary syndromes.
Key words: acute coronary syndromes,
ischemic heart disease, patophysiology
Podłożem anatomicznym ostrych zespołów wieńcowych jest niestabilna blaszka miażdżycowa. Pojawienie
się pierwszych zmian w naczyniach na wiele lat poprzedza wystąpienie objawów klinicznych. Jednym z głównych czynników powodujących rozwój miażdżycy jest
dysfunkcja śródbłonka naczyniowego. Zaburzona czynność śródbłonka przejawia się między innymi:
• zmniejszoną produkcją i nieprawidłową reakcją na
tlenek azotu;
• osłabieniem potencjału fibrynolitycznego i przeciwzakrzepowego (zmniejszone uwalnianie NO, prostacykliny, trombomoduliny, tkankowego aktywatora
plazminogenu);
• zwiększoną ekspresją czynników odpowiedzialnych
za chemotaksję (białko chemotaktyczne monocytów
MCP-1) i adhezję komórek zapalnych (ICAM-1,VCAM-1,
E-selektyny).
Proces aterogenezy nie ma przebiegu liniowego. Inicjuje go akumulacja lipoprotein w ścianie naczynia i ich
Adres do korespondencji: dr hab. med. Jarosław Drożdż
II Katedra i Klinika Kardiologii
Uniwersytet Medyczny w Łodzi, Szpital Biegańskiego
ul. Kniaziewicza 1/5, 91–347 Łódź
e-mail: [email protected]
Forum Kardiologów 2005, 10, 2, 56–58
Copyright © 2005 Via Medica, ISSN 1425–3674
56
następcza modyfikacja w mechanizmie oksydacji, glikacji lub wbudowywania w kompleksy immunologiczne.
Okresy względnej stabilizacji występują naprzemiennie
z epizodami szybkiej progresji zmian miażdżycowych,
z których większość przebiega w sposób klinicznie niemy.
W odcinkach naczyń objętych miażdżycą zachodzi
proces przebudowy. W części przypadków wczesnym
zmianom miażdżycowym towarzyszy remodeling skierowany odśrodkowo, pozwalający na zachowanie prawidłowego światła naczynia [1].
Zaawansowane stadia rozwoju blaszki miażdżycowej
charakteryzują się włóknieniem i istotnym hemodynamicznie zawężeniem światła naczynia. Zmiany takie są
mniej podatne na uszkodzenia i częściej powodują objawy stabilnej choroby wieńcowej. Podatna na uszkodzenia blaszka miażdżycowa charakteryzuje się obfitym,
bogatym w estry cholesterolu i nadtlenki lipidów rdzeniem oraz cienką otoczką włóknistą. Uszkodzenie blaszki
miażdżycowej zachodzi w mechanizmie pęknięcia lub
owrzodzenia. Ten drugi mechanizm częściej występuje
u kobiet, osób w młodszym wieku, palaczy, chorych
z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą oraz w przypadkach
zmian istotnie zwężających naczynie [2, 3].
Pasywne uszkodzenie blaszki miażdżycowej uwarunkowane jest działaniem miejscowych sił fizycznych.
W miejscach, w których przepływ krwi ma charakter turbulentny oraz w miejscach nacieczenia zapalnego, dochodzi do indukcji apoptozy. Komórki śródbłonka, podlegające apoptozie, cechuje obecność na powierzchni
błony komórkowej fosfatydyloseryny, co bezpośrednio
wiąże się również ze wzrostem aktywności prozakrzepo-
Patofizjologia ostrych zespołów wieńcowych
wej [4]. W blaszkach ekscentrycznych uszkodzenie najczęściej następuje między ramionami blaszki i sąsiednią
ścianą naczynia. W procesie aktywnego pęknięcia blaszki
miażdżycowej decydującą rolę odgrywa zapalenie. Za
czynnik uruchamiający kaskadę zapalenia uznaje się czynnik jądrowy kB (NF-kB, nuclear factor kB) dla cytokin,
chemokin i cząsteczek adhezyjnych. Czynnik NF-kB uwalniany jest ze śródbłonka naczyniowego w wyniku jego
uszkodzenia spowodowanego niedotlenieniem lub jego
nadmierną ekspozycją na tlen, stresem oksydacyjnym,
działaniem angiotensyny II lub zakażeniem [5].
W badaniach angiograficznych wykazano, aż w około
70% przypadków ostre zespoły wieńcowe rozwijają się na
podłożu zmian nieistotnych hemodynamicznie [6]. W destabilizacji blaszki miażdżycowej uczestniczą liczne czynniki,
takie jak: krążące makrofagi i uwalniane z nich metaloproteinazy, płytki krwi, aktywowane limfocyty, cytokiny pozapalne, aktywacja współczulna, zmiana warunków hemodynamicznych (rozciąganie, siły ścinające) i prawdopodobnie zakażenie. Naciek zapalny tworzą makrofagi i aktywowane limfocyty T wykazujące ekspresję powierzchniowej
cząsteczki wiążącej CD40. Stopień nacieczenia koreluje
z niestabilnością blaszki miażdżycowej oraz zagrożeniem
pojawienia się ostrego zespołu wieńcowego.
Mediatorami adhezji komórek zapalnych i ich następczego przechodzenia przez ścianę naczynia są molekuły
adhezyjne (E-selektyny, P-selektyny, VCAM-1, ICAM-1).
Synteza tych protein i redystrybucja na powierzchnię
komórek śródbłonka zachodzi pod wpływem stymulacji cytokinami zapalnymi, takimi jak interleukina-1 (IL-1,
interleukin-1) i czynnik martwicy nowotworów a (TNF-a,
tumor necrosis factor a). U chorych z ostrymi zespołami
wieńcowymi ostatnio wykazano zwiększenie liczby specyficznej subpopulacji limfocytów o fenotypie CD4,
CD 28 null. W jednym z badań prospektywnych obejmujących chorych z niestabilną dławicą piersiową wzrost ten
wiązał się z 3-krotnym wzrostem ryzyka zgonu w ciągu
roku. Limfocyty CD4 CD28 null cechują się dużym potencjałem cytotoksycznym skierowanym przede wszystkim
przeciwko komórkom śródbłonka i mięśniom gładkim
oraz zwiększonym uwalnianiem interferonu g [2, 7]. Wykazano, że czynnikiem uczulającym komórki śródbłonka na działanie cytotoksyczne limfocytów jest białko
C-reaktywne (CRP, C-reactive protein) [2]. Interferon g,
w związku z hamującym wpływem na komórki mięśni
gładkich, jest jednym z czynników zaburzających równowagę między procesami syntezy i rozkładu kolagenu.
Jednak kluczową rolę w degradacji kolagenu i innych
protein tworzących otoczkę włóknistą blaszki miażdżycowej przypisuje się obecnie metaloproteinazom. Jest to
rodzina enzymów proteolitycznych syntetyzowanych
przez różne komórki, przede wszystkim makrofagi,
w postaci zymogenów. Na drodze rozkładu proteolitycznego lub pod wpływem stresu oksydacyjnego przekształwww.fk.viamedica.pl
cane są w postaci aktywne. Metaloproteinazy (MMP)
wykazują wielokierunkowe działania, a ich udział opisano w patogenezie zawału serca, restenozy, zastoinowej
niewydolności krążenia i tętniaka aorty [8, 9]. W patogenezie miażdżycy największe znaczenie odgrywają MMP-1,
MMP-2, MMP-3 i MMP-9. W ostatnich badaniach wskazano na wpływ metaloproteinaz na agregację płytek
i wazokonstrykcję [8, 10].
W wyniku uszkodzenia osłonki blaszki miażdżycowej
dochodzi do ekspresji czynnika tkankowego (TF, tissue
factor). Powstanie kompleksu TF z krążącym czynnikiem
VII uruchamia kaskadę krzepnięcia. U chorych z niestabilną dławicą piersiową prowadzi to do przejściowych,
trwających prawdopodobnie około 10–20 minut epizodów okluzji tętnicy wieńcowej, potęgowanych przez
skurcz naczynia wtórny do dysfunkcji rozkurczowej śródbłonka naczyniowego oraz uwalniania przez płytki krwi
czynników wazokonstrykcyjnych. W przypadku zawału
bez przetrwałego uniesienia odcinka ST czas trwania zamknięcia naczynia jest dłuższy. Obecność krążenia obocznego, ustąpienie skurczu naczyniowego oraz spontaniczna tromboliza zapobiegają szerzeniu się niedokrwienia
mięśnia sercowego i wystąpieniu zawału z przetrwałym
uniesieniem odcinka ST [11].
Szereg badań eksperymentalnych sugeruje, że
miażdżyca jest procesem autoimmunologicznym, wyzwalanym przez czynniki infekcyjne przede wszystkim
Chlamydia pneumoniae. Chlamydia replikuje w ludzkich
makrofagach, komórkach śródbłonka naczyniowego
oraz komórkach mięśni gładkich ściany aorty, obecna jest
również w strukturach blaszki miażdżycowej. Zakażenie
wywołuje miejscową i ogólnoustrojową reakcję zapalną,
czego wyrazem jest uwalnianie cytokin prozapalnych,
takich jak: TNF-a, IL-1, IL-6. Nie wykazano zależności między obecnością przeciwciał przeciwko Chlamydia pneumoniae a stopniem zaawansowania zmian miażdżycowych [2, 12, 13]. Istotny wpływ na rozwój miażdżycy ma
natomiast bytowanie i namnażanie się patogenu w blaszkach. Jego obecność w naczyniach nasila ekspresję czynnika tkankowego, adhezję trombocytów i miejscową aktywność prozakrzepową (wzrasta stężenie fibrynogenu)
oraz peroksydację lipidów. W próbach z zastosowaniem
u osób seropozytywnych antybiotyków makrolidowych
(WIZARD, AZACS) obserwowano wprawdzie obniżenie
wskaźników stanu zapalnego, nie wykazano jednak znaczącego klinicznie wpływu na redukcję ostrych incydentów wieńcowych [2, 12]. Dane dotyczące udziału innych
patogenów, takich jak Cytomegalowirus czy Helicobacter pylori są mniej przekonujące.
Równolegle z toczącym się miejscowo procesem dochodzi do zwiększenia stężenia krążących wskaźników
stanu zapalnego, takich jak: P-selektyny, IL-6, TNF-a, cząsteczek przylegania międzykomórkowego czy białka
C-reaktywnego.
57
Forum Kardiologów 2005, tom 10, nr 2
Jak wynika z licznych obserwacji białko C-reaktywne
jest nie tylko wskaźnikiem, ale pełni również w procesie
zapalenia i destabilizacji blaszki miażdżycowej wiele innych funkcji, takich jak: stymuluje monocyty do uwalniania cytokin zapalnych IL-1b, IL-6, TNF-a, odpowiada za
zwiększoną ekspresję molekuł adhezyjnych, poprzez
opsonizację LDL zwiększa ich wychwytywanie przez makrofagi. Białko C-reaktywne odpowiada również za aktywacją komplementu oraz stymulację fagocytów po
związaniu z FcRII receptorem. Podwyższone stężenie CRP
koreluje z dysfunkcją śródbłonka naczyniowego, zmniejszoną syntezą i odpowiedzią na tlenek azotu [2, 14]. Synteza CRP, podobnie jak pozostałych wskaźników zapalnych, indukowana przez IL-6, zachodzi głównie w wątrobie. Mogą one być również w mniejszym zakresie
uwalnianie z innych tkanek w tym z komórek śródbłonka naczyniowego. Wiele prób klinicznych jest obecnie
ukierunkowanych na wykorzystanie wskaźników stanu
zapalnego w stratyfikacji ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych. Spośród wskaźników stanu zapalnego
najlepiej zbadano białko C-reaktywne, wykazując jego
ścisły związek z przyszłym zagrożeniem zarówno u osób
zdrowych, jak i u chorych ze stabilną i niestabilną chorobą
wieńcową [15–18]. Szczególną wartość prognostyczną
ma stężenie CRP w ostrych zespołach wieńcowych przebiegających bez cech uszkodzenia kardiomiocytów, czyli
u chorych z prawidłowymi stężeniami troponin sercowych.
W ostrych zespołach wieńcowych CRP obecnie uznaje się
za wskaźnik potencjalnej niestabilności [19].
W długoterminowej obserwacji chorych objętych
badaniem Fragmin During Instability In Coronary Artery
Disease (FRISC) wykazano korelację między stężeniem
CRP a ryzykiem zgonu (odsetki zgonów u chorych ze steżeniami CRP < 2 mg/l i > 10 mg/l, odpowiednio: 5,7%
i 16,5%) [19]. Podwyższone stężenie CRP w momencie
wypisu ze szpitala było silnym, niezależnym predykatorem nawrotu dławicy, zawału serca i zgonu w ciągu
3-miesięcznej obserwacji.
W obserwacjach klinicznych i prospektywnych badaniach epidemiologicznych wykazano prognostyczną
wartość interleukiny-6 i fibrynogenu. W przypadku IL-6
poważnym ograniczeniem są dobowe wahania stężenia
cytokiny. Stężenie fibrynogenu uwarunkowane czynnikami genetycznymi i środowiskowymi, pozostaje w korelacji z innymi wykładnikami ryzyka sercowo-naczyniowego,
takimi jak: palenie tytoniu, wiek, cukrzyca, otyłość, cholesterol frakcji LDL oraz całkowitą liczbą leukocytów [2].
W ostatnich latach nastąpił postęp w rozumieniu
podstaw patofizjologicznych ostrych zespołów wieńcowych. Coraz lepiej znane są zarówno przyczyny, jak
i mechanizmy tej jednostki chorobowej. Z jednej strony umożliwia to wcześniejszą diagnostykę, z drugiej
58
— wczesne leczenie skierowane na kluczowe elementy patogenezy. Efektem tego postępu jest obserwowana znaczna poprawa efektów leczenia i rokowania u chorych z ostrymi zespołami wieńcowymi
Słowa kluczowe: ostre zespoły wieńcowe,
choroba niedokrwienna serca, patofizjologia
PIŚMIENNICTWO
1. Schoenhagen S., Nissen S.E., Murat Tuzcu E. Przebudowa
tętnic wieńcowych od teorii do praktyki. Kardiologia po
Dyplomie 2004; 3: 22–30.
2. Zebrach J.S., Anderson J.L. Rola zapalenia i zakażenia
w patogenezie i rozwoju choroby wieńcowej. Kardiologia
po Dyplomie 2003; 3: 8–21.
3. Farb A., Burke A.P., Tang A.L. i wsp. Coronary Plaque Erosion Without Rupture Into a Lipid Core A Frequent Cause
of Coronary Thrombosis in Sudden Coronary Death. Circulation 1996; 93: 1354–1363.
4. Mallat Z., Tedgui A. Current perspective on the role of apoptosis in atherotrombotic disease. Circulation 2001; 88: 998–1008.
5. Ritchie M. NFkB is selectively and markedly activated in
humans with unstable angina pectoris. Circulation 1998;
98: 1707–1713.
6. Bertrand M.E., Simoons M.L., Fox K.A. i wsp. Management
of acute coronary syndromes in patients presenting without
persistent ST — segment elevation. Eur. Heart J. 2002; 23:
1809–1840.
7. Nakajima T., Goek O., Zhang X. i wsp. De novo expression
of killer immunoglobulin-like receptors and signaling proteins regulates the cytotoxic function of CD4 T cells in acute coronary syndromes. Circulation Research 2003; 93: 106–122.
8. Messerli F.H. TIMPs, MMPs and cardiovascular disease. Eur.
Heart J. 2004; 25: 1475–1476.
9. Lindsay M.M., Maxwell P., Dunn F.G. TIMP-1: a marker of
left ventricular diastolic dysfunction and fibrosis in hypertension. Hypertension 2002; 40: 136–141.
10. Wang W., Schulze C.J., Suarez-Pinzon W.L., Dyck J., Sawicki G., Schulz R. Intracellular action of matrix metalloproteinase-2 accounts for acute myocardial ischemia and reperfusion injury. Circulation 2002; 106: 1543–1557.
11. Theroux P., Fauster V. Acute coronary syndromes: unstable
angina and non-Q wave myocardial infarction. Circulation
1998; 97: 1195–1206.
12. Szyguła B., Kłuciński P., Wrębiak-Trznadel M., Poloński L. Czy
zakażenie Chlamydia pneumaniae jest czynnikiem ryzyka
niestabilnej dusznicy bolesnej? Polskie Archiwum Medycyny Wewnętrznej 1999; 3: 825–830.
13. Ericson K., Saldeen T.G, Lindquist O., Pahlson C., Mehta J.L.
Relationship of Chlamydia pneumoniae infection to severity of human coronary atherosclerosis. Circulation 2000;
101: 2568–2578.
14. Shah P.K. Circulating marker of inflammation of vascular risk
prediction: are they ready for prime time. Circulation 2000;
101: 1758–1759.
15. James S.K., Armstrong P., Barnathan E. i wsp. Troponin and
C-reactive protein have different relations to subsequent
mortality and myocardial infarction after acute coronary
syndrome: A GUSTO-IV substudy. J. Am. Coll. Cardiol. 2003;
41: 916–924.
16. Morrow D.A., Rifai N., Antman E.M. i wsp. C-reactive protein
is a potent predictor of mortality independently and in combination with troponin T in acute coronary syndromes: A TIMI
11A substudy. J. Am. Coll. Cardiol. 1998; 31: 1460–1465.
17. de Winter R.J., Bholasingh R., Lijmer J.G. i wsp. Independent
prognostic value of C-reactive protein and troponin I in
patients with unstable angina or non-Q-wave myocardial
infarction. Cardiovasc. Res. 1999; 42: 240–254.
18. Ferreiros E.R., Boissonnet C.P., Pizarro R. Independent prognostic value of elevated C-reactive protein in unstable
angina. Circulation 1999; 100: 1958–1963.
19. Lindahl B., Toss H., Sieghbahn A. i wsp. Markers of myocardial damage and inflammation in relation to long-term
mortality in unstable coronary artery disease. N. Eng. J. Med.
2000; 343: 1139–1147.
www.fk.viamedica.pl