01 Moga.p65 - Via Medica

Marek Moga1, Henryk Wysocki2
1Oddział
2Klinika
Kardiologiczny Szpitala Zespolonego im. L. Perzyny w Kaliszu
Intensywnej Terapii Kardiologicznej Akademii Medycznej im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu
Aktualne koncepcje rozwoju
blaszki miażdżycowej
Current concepts of atherosclerotic plaque growth
In recent years the results of investigations carried
out by numerous laboratories and hospitals in the
world have contributed to the change of opinions
about the pathogenesis of atherosclerosis. The role
of endothelial cell dysfunction, smooth muscle cell
apoptosis, as well as significance of cytokines and
adhesion molecules have been well established. The
concept of atherosclerotic plaque stabilization is
currently widely accepted and the role of that phenomenon in acute coronary syndromes is now well
defined. The role of coagulation and fibrinolysis disorders in vascular lesion formation was appreciated
and the clinical potential of modification of these
processes was confirmed. The presence of inflammatory reaction was acknowledged as a constant factor of atherosclerotic vascular damage.
The progress in basic sciences proved to be helpful
in elaborating principles of prophylaxis and treatment of atherosclerotic cardiovascular disease.
Key words: atherosclerosis, atherosclerotic
plaque, plaque stabilization
WPROWADZENIE
Choroba niedokrwienna serca (IHD, ischemic heart disease), ze względu na dużą zapadalność i śmiertelność, stanowi wyzwanie epidemiologiczne obecnych czasów [1].
W przeważającej większości przypadków (około 80%),
przyczyną IHD jest miażdżycowe przewężenie nasierdziowych tętnic wieńcowych uwarunkowane stopniowym
powstawaniem blaszki miażdżycowej. W początkowej
fazie tworzenia blaszki miażdżycowej kompensacyjny
mechanizm przebudowy ściany naczyniowej (arterial remodeling) [2] przeciwstawia się zwężeniu tętnicy wieńcowej. Blaszka obejmująca do 40% powierzchni zwężenia zwykle nie zmienia pola powierzchni przekroju światła tętnicy wieńcowej, co warunkuje brak zmian w koronarografii [3, 4]. Przy niedostatecznym remodelingu
masy blaszki wrastają do światła naczynia, powodując
istotne zwężenie ujawniające się w badaniu angiograficznym. Cech niedokrwienia mięśnia sercowego nie stwierdza się aż do momentu, gdy stopniowo zwężające się
światło naczynia zaczyna upośledzać dopływ krwi [5, 6].
Ten objawowy okres miażdżycy tętnic wieńcowych określa się wówczas mianem choroby wieńcowej.
ZMIANA KLASYCZNEGO MODELU
CHOROBY NIEDOKRWIENNEJ SERCA
Przedstawiony klasyczny model IHD zmienił się
w ostatnich latach w wyniku konfrontacji stwierdzonych
objawów klinicznych i badań angiograficznych. Punktem
wyjścia były obserwacje świadczące, że zawał serca często nie powstaje w obszarze zaopatrywanym przez najbardziej zwężoną tętnicę wieńcową [7, 8]. Istotnym elementem odpowiedzialnym za gwałtowne narastanie
zwężenia tętnic wieńcowych często jest nagłe pęknięcie
blaszki miażdżycowej. Nawet niewielka zmiana miażdżycowa, przez wywoływanie zmian zakrzepowych w sąsiedztwie odsłoniętych struktur podśródbłonkowych, z towarzyszącym kurczem naczyniowym, może prowadzić do przerwania przepływu krwi [9, 10]. Następstwa kliniczne zakrzepu uwarunkowane są lokalizacją i stopniem niedrożności
naczynia oraz szybkością endogennej lub farmakologicznej fibrynolizy. Istotne znaczenie ma również obecność krą-
Adres do korespondencji: dr med. Marek Moga
Oddział Kardiologiczny Szpitala Zespolonego im. L. Perzyny
ul. Poznańska 79, 62–800 Kalisz
tel.: (0 62) 765 17 56, faks: (0 62) 767 72 45; e-mail: [email protected]
Forum Kardiologów 2004, 9, 2, 41–46
Copyright © 2004 Via Medica, ISSN 1425–3674
[email protected]
41
Forum Kardiologów 2004, tom 9, nr 2
żenia obocznego zaopatrującego obszar mięśnia sercowego, położony dystalnie od miejsca blokady.
Z powyższych obserwacji wynika, że przebieg IHD
tylko w pewnym stopniu jest uwarunkowany stopniem zaawansowania zmian miażdżycowych w tętnicach wieńcowych. Czynniki, które pośrednio oddziałują na śródbłonek i blaszkę miażdżycową, mogą być odpowiedzialne za
całkowite lub subtotalne zamknięcie naczynia wieńcowego, klinicznie objawiające się ostrym zespołem wieńcowym. Do tego zespołu zalicza się: niestabilną chorobę
wieńcową, zawał serca i nagły zgon sercowy.
Badania angiograficzne u pacjentów ze stabilną dławicą piersiową często wykazują rozległe zmiany miażdżycowe, którym towarzyszy rozwinięte krążenie oboczne.
Schorzenie ma bowiem charakter przewlekły; trwa wiele lat. Uruchomione mechanizmy kompensacyjne w postaci rozszerzenia naczyń oporowych oraz rozwoju krążenia obocznego zwiększają rezerwę wieńcową, która do
pewnego czasu zabezpiecza podstawowe potrzeby
metaboliczne serca, zazwyczaj jednak tylko w spoczynku lub przy niewielkim wysiłku.
MIAŻDŻYCA I CZYNNIKI JEJ RYZYKA
Miażdżyca jest długotrwałym procesem zapalno-immunologicznym toczącym się w ścianie tętnic. Wśród
czynników warunkujących jej rozwój wymienia się: oksydowane lipoproteiny niskiej gęstości (ox–LDL [low-density lipoprotein]), palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze,
cukrzycę, wolne rodniki tlenowe, naprężenie ścinające,
wynikające z przepływu krwi (shear stress), infekcje bakteryjne i wirusowe, hiperhomocysteinemię, podeszły
wiek, menopauzę, otyłość, brak aktywności fizycznej czy
stres psychiczny [11–13].
ETAPY ROZWOJU BLASZKI MIAŻDŻYCOWEJ
W zapoczątkowaniu zmian miażdżycowych decydującą rolę odgrywa dysfunkcja śródbłonka naczyniowego
będąca reakcją komórkową na jego lokalne uszkodzenie
[14] albo na obecność utlenionych lipoprotein niskiej
gęstości w warstwie podśródbłonkowej [15]. Ogniskowo nagromadzone cząstki lipoprotein tworzą naciek
tłuszczowy, który stanowi wstępną zmianę miażdżycową. Utlenione cząstki LDL uszkadzają śródbłonek, który
zwiększa przepuszczalność dla komórek zapalnych i kolejnych cząstek LDL.
Śródbłonek naczyniowy to ważny narząd parakrynny
i endokrynny, którego funkcję zmienia proces miażdżycowy. Komórki zdrowego śródbłonka biorą udział w modulowaniu lokalnego napięcia naczyń przez uwalnianie szeregu mediatorów. Jednym z nich jest tlenek azotu (NO,
nitric oxide), który rozszerza tętnice, wykazuje działanie
antyproliferacyjne w stosunku do komórek mięśni gładkich naczyń oraz właściwości antykoagulacyjne (inhibitor
42
adhezji i agregacji płytek krwi) [16]. Natomiast endotelina-1 (ET-1, endothelin-1) wydzielana przez komórki śródbłonka odznacza się silnym działaniem naczynio-skurczowym w stosunku do tętnic i żył oraz właściwościami mitogennymi [17].
W tętnicach wieńcowych z dysfunkcją śródbłonka
obserwuje się zmniejszoną biodostępność NO [16] i obniżone stężenie prostacykliny (PGI2, prostaglandin I2)
[18], a jednocześnie — zwiększone uwalnianie ET-1
i tromboksanu A2 (TxA2, tromboxane A2). Zaburzenia te
prowadzą do nadmiernej reakcji wazokonstrykcyjnej
naczyń, powstawania w ich świetle skrzeplin oraz proliferacji komórek mięśni gładkich [16]. Przyczyną zmniejszonej biodostępności NO jest zarówno zmniejszenie
jego miejscowej sekrecji przez komórki śródbłonka, jak
i nadmierna produkcja anionów ponadtlenkowych degradujących tlenek azotu, zanim dotrze on do komórek
efektorowych [19]. Quyyumi i wsp. potwierdzili zmniejszenie aktywności biologicznej NO u człowieka w krążeniu wieńcowym z upośledzoną funkcją śródbłonka [20].
Do badania czynności śródbłonka naczyniowego służy ocena reakcji tętnic wieńcowych na podanie acetylocholiny [21–23]. Prawidłowo funkcjonujący śródbłonek
w odpowiedzi na infuzje acetylocholiny prowadzi do
rozkurczu naczynia, poprzez zwiększenie uwalniania
tlenku azotu.
W przypadku dysfunkcji śródbłonka zbyt mała ilość
dostarczonego NO, wobec przewagi czynników o działaniu wazokonstrykcyjnym, nie jest w stanie pośredniczyć
w rozkurczowym działaniu acetylocholiny i efektem końcowym jest skurcz naczyń [21]. Acetylocholina działa
również konstrykcyjnie na naczynia oporowe krążenia
wieńcowego [15]. Właściwa funkcja śródbłonka naczyń
oporowych pełni zasadniczą rolę regulacyjną w przepływie wieńcowym krwi przy zwiększonym zapotrzebowaniu metabolicznym mięśnia sercowego [24]. Obserwacje te świadczą, że o prawidłowym ukrwieniu serca
w zasadniczym stopniu decyduje czynnościowo i strukturalnie sprawny śródbłonek naczyń wieńcowych.
Dysfunkcja endotelium to proces systemowy poprzedzający wystąpienie zmian miażdżycowych [25] i towarzyszący wszystkim fazom rozwoju miażdżycy [26]. Lokalne upośledzenie funkcji śródbłonka naczyniowego
powoduje rozwój zmian miażdżycowych o charakterze
ogniskowym w rozgałęzieniach i zakrzywieniach tętnic,
w miejscach turbulentnego przepływu krwi i zwiększonego naprężenia ścinającego [27]. Dochodzi tam do ekspresji na powierzchni śródbłonka molekuł adhezyjnych:
selektyn P i E, ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1),
VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1). Struktury te wywołują adhezję monocytów oraz limfocytów T
do ściany naczyniowej [9]. Aktywowane białko chemotaktyczne dla monocytów (MCP-1, monocyte chemotactic
[email protected]
Aktualne koncepcje rozwoju blaszki miażdżycowej
protein-1) oraz czynnik aktywacji kolonii makrofagów
(MCSF, macrophage colony-stimulating factor) sprzyjają
penetracji monocytów w głąb ściany naczynia i ich gromadzeniu się w błonie wewnętrznej. Pobudzone przez
infiltrację monocytów i limfocytów T komórki śródbłonka produkują wolne rodniki tlenowe odpowiedzialne za
uogólniony stres oksydacyjny, słabo hamowany przez
naturalne antyoksydanty. Czynniki wydzielane przez
komórki śródbłonka powodują różnicowanie monocytów w makrofagi, z których, po fagocytozie utlenionych
cząstek LDL, powstają metabolicznie aktywne komórki
piankowate. Usuwanie i sekwestracja utlenionych cząstek LDL jest przejawem znaczącej roli protekcyjnej makrofagów w reakcji zapalnej.
Obecnie wiadomo, że nadmiernie obładowane lipoproteinami komórki piankowate obumierają w mechanizmie apoptozy. Ich uwolniona zawartość przedostaje
się do przestrzeni pozakomórkowej, tworząc półpłynny
rdzeń lipidowy blaszki miażdżycowej. Stwierdzono również bezpośrednie wbudowywanie lipoprotein do wnętrza rdzenia blaszki [28]. Jeżeli rdzeń lipidowy stanowi
ponad 40% masy blaszki, a w jej składzie przeważają
półpłynne estry cholesterolu, blaszkę taką określa się
mianem „niestabilnej”, ponieważ jest ona szczególnie
narażona na pęknięcie [29, 30].
Dalszy proces miażdżycowy przebiega z udziałem
komórek linii monocytarno-makrofagowej. Obecne
w błonie wewnętrznej oprócz makrofagów liczne limfocyty T aktywują komórki piankowate, które z kolei wydzielają wolne rodniki tlenowe oraz czynniki wzrostowe:
czynnik wzrostu fibroblastów (FGF, fibroblast growth
factor), insulinopodobny czynnik wzrostu (IGF-1, insulin
growth factor-1), transformujący czynnik wzrostu (TGF,
transforming growth factor), interleukinę 1 (IL-1, interleukin-1) oraz czynnik martwicy nowotworów (TNF-a,
tumor necrosis factor-a). Mediatory te stymulują komórki
mięśni gładkich do migracji z warstwy mięśniowej do
ogniska miażdżycowego. Komórki ulegają tam proliferacji i częściowemu przekształceniu w histiomiocyty produkujące elementy włókniste tkanki łącznej w postaci
kolagenu oraz elastyny [9]. Komórki mięśni gładkich naczyń i elementy włókniste tkanki łącznej stopniowo wrastają oraz otaczają rdzeń lipidowy blaszki, tworząc
utwardzony zrąb łącznotkankowy, który zmniejsza podatność blaszki na pęknięcie [10, 31]. Proces ten ma zasadnicze znaczenie w hamowaniu postępu zmian
miażdżycowych.
Ukształtowana blaszka miażdżycowa jest zbudowana z włóknistej pokrywy, która zamyka centralnie położony rdzeń. Pokrywa zapewnia strukturalną integralność zmiany miażdżycowej, natomiast jej rdzeń złożony z pozakomórkowych lipidów jest miękki i silnie trombogenny [32].
[email protected]
PROCESY DESTABILIZACYJNE
BLASZEK MIAŻDŻYCOWYCH
Aktywacja komórek zapalnych może w przeważającym stopniu destabilizować ogniska miażdżycowe, czego wyrazem są rozpoczynające się destrukcyjne procesy
z udziałem tych komórek, szczególnie w obszarze brzeżnym zmiany miażdżycowej, mogące osłabiać pokrywę
blaszki [33]. Aktywowane limfocyty T wydzielają interferon g (INF-g, interferon-g), który hamuje wytwarzanie
kolagenu przez komórki mięśni gładkich naczyń, a także ich proliferację [10, 34, 35]. Uwalniane zapalne cytokiny jak: INF-g, TNF-a, IL-1, czynnik stymulujący powstawanie kolonii makrofagów i utlenione cząstki LDL silnie
aktywują makrofagi oraz komórki mięśni gładkich. Aktywowane komórki uwalniają metaloproteinazy (MMP,
matrix metalloproteinase), spośród których żelatynaza B
(MMP-9) rozkłada kolagen i elastynę [21, 36, 37]. Zwiększona aktywność komórek zapalnych stymuluje w blaszce zjawisko apoptozy prowadzące do obumierania komórek mięśni gładkich, które zmniejszają mechaniczną
odporność współtworzącej blaszkę miażdżycową pokrywy. Wszystkie te czynniki destabilizują pokrywę łącznotkankową zmiany miażdżycowej, czyniąc ją bardziej podatną na pękanie. Produkowane przez makrofagi metaloproteinazy rozkładające włókna kolagenu ludzkiej pokrywy blaszki miażdżycowej są blokowane in vitro przez ich
inhibitory [10].
W przebiegu miażdżycy występują okresy stabilizacji i destabilizacji zmian w tętnicach. Pęknięcie blaszki
miażdżycowej będące objawem destabilizacji inicjuje
gwałtowne i trudne do przewidzenia zmiany objawów
klinicznych. Blaszka może pękać w wyniku aktywnego
procesu działania enzymów proteolitycznych uwalnianych z makrofagów na pokrywę włóknistą [36]. Natomiast bierne pękanie blaszki miażdżycowej wiąże się
z naprężeniami okrężnymi i podłużnymi, działającymi na
najcieńsze miejsce otoczki włóknistej, w punkcie przylegania blaszki do „prawidłowej” ściany naczynia [38].
Poza pękaniem blaszki miażdżycowej, owrzodzenie
jej powierzchni z powstawaniem przyściennej skrzepliny może być kolejnym mechanizmem prowadzącym do
wystąpienia ostrego zespołu wieńcowego. Do owrzodzeń najczęściej dochodzi u kobiet, w przebiegu cukrzycy
i nadciśnienia tętniczego [39, 40]. Anatomicznie ograniczają się zwykle do prawej tętnicy wieńcowej i istotnych
zwężeń w tętnicach wieńcowych [41, 42].
USZKODZENIA BLASZEK MIAŻDŻYCOWYCH
Z ICH ZAKRZEPOWYMI POWIKŁANIAMI
W miejscu pęknięcia blaszki miażdżycowej, poprzez
adhezję i agregację płytek oraz krzepnięcie krwi, dochodzi do powstania skrzepliny [33]. Makrofagi blaszki
w miejscu jej pęknięcia produkują duże ilości czynnika
43
Forum Kardiologów 2004, tom 9, nr 2
tkankowego (TF, tissue factor) [33, 43, 44], który przez
aktywację trombiny dodatkowo zwiększa adhezję i agregację płytek. Czynnik tkankowy z czynnikiem VII wywołują z kolei aktywację zewnątrzpochodnej drogi krzepnięcia krwi [45]. Powstały zakrzep lokalizuje się początkowo w obrębie rdzenia lipidowego. Dalszy rozwój zakrzepu może ulec zahamowaniu na tym etapie, a uruchomione procesy naprawcze mogą powodować wbudowanie nowej struktury w skład istniejącej zmiany miażdżycowej [46]. Powiększenie objętości blaszki zwiększa
wówczas stopień zwężenia światła tętnicy wieńcowej,
nasilając dynamikę rozwoju stabilnej choroby wieńcowej.
W przypadku owrzodzenia blaszki miażdżycowej powstały zakrzep przylega tylko do jej powierzchni bez
penetracji do głębszych warstw, jak to się dzieje w przypadku pęknięcia blaszki.
Powstały zakrzep na pękniętej lub owrzodziałej blaszce miażdżycowej może ulec rozdrobnieniu na mniejsze
części. Utworzony materiał zatorowy przemieszcza się
z prądem krwi do drobniejszych tętnic wieńcowych i naczyń włosowatych. Mikroembolizacja tych naczyń przyczynia się do powstania małych ognisk martwicy mięśnia
sercowego [40].
Wyniki badań anatomopatologicznych chorych
zmarłych z powodu ostrych zespołów wieńcowych potwierdzają, że nie każde uszkodzenie blaszki wywołuje
ogniskowe wykrzepianie krwi [47]. W badaniach autopsyjnych wykazywano uszkodzone blaszki w tętnicach
wieńcowych, z których na ogół tylko w jednej obecna była
skrzeplina, istotnie zwężająca światło naczynia. Natomiast u 10% pacjentów z chorobą wieńcową zmarłych
z przyczyń pozasercowych stwierdzano pęknięte blaszki bez znamion wykrzepiania krwi.
Nie zawsze powstanie przyściennej skrzepliny w tętnicy wieńcowej wiąże się z pęknięciem blaszki, co potwierdzono w badaniach anatomopatologicznych u pacjentów z nawracającymi epizodami niedokrwienia.
U tych chorych dochodziło do powtarzającego nakładania się na siebie kolejnych skrzeplin. Brak pęknięć pod
przyściennymi skrzeplinami mógł wskazywać na uogólnioną aktywację śródbłonka naczyń wieńcowych, co jest
cechą niestabilności wieńcowej inicjowanej przez nieswoisty proces zapalny lub, prawdopodobnie, przez jeszcze inne, niepoznane czynniki.
PROCESY REPERACYJNE
W STABILIZACJI BLASZEK
Po uszkodzeniu blaszki rozpoczynają się także procesy
reperacyjne. Udział komórek zapalnych w tych procesach
przyczynia się do stabilizacji ognisk miażdżycowych.
Komórki uszkodzonego śródbłonka, płytki krwi i makrofagi uwalniają płytkopochodny czynnik wzrostu (PDGF,
platelet-derived growth factor) wywołujący silne właści-
44
wości proliferacyjne. Wszystkie wymienione czynniki
wzrostowe rozpoczynają procesy naprawcze, które przeważają w tym okresie rozwoju blaszki.
Zgodnie z obecnymi poglądami o stabilności blaszek
miażdżycowych decyduje przewaga procesów reperacyjnych nad zapalnymi [48]. W wyniku procesów reperacyjnych blaszka zwiększa swoją całkowitą objętość, ale dzięki uzyskanej sztywności i stłumieniu odczynu zapalnego
może wykazywać mniejszą skłonność do pękania.
WTÓRNE ZMIANY BLASZEK MIAŻDŻYCOWYCH
Wraz z rozwojem zmian miażdżycowych w obrębie
blaszki powstają liczne siatki drobnych naczyń krwionośnych połączonych z vasa vasorum tętnic. Przez te naczynia leukocyty penetrują i opuszczają ogniska miażdżycowe. Naczynia są również źródłem krwotoków do wnętrza blaszki.
Utworzone blaszki miażdżycowe często gromadzą
wapń. Za jego akumulację są odpowiedzialne wyspecjalizowane białka wiążące wapń, takie jak: osteokalcyna,
osteopontyna i morfogenetyczne białka, które, podobnie jak w kości, lokalizują się w zmianie miażdżycowej.
MORFOLOGIA STABILNYCH I NIESTABILNYCH
BLASZEK MIAŻDŻYCOWYCH
Blaszki miażdżycowe u pacjentów ze stabilną dławicą
piersiową są zazwyczaj nieaktywne biologicznie z przewagą liczbową komórek mięśni gładkich nad makrofagami, limfocytami T i komórkami tucznymi [48]. Ryzyko
ich pęknięcia bądź owrzodzenia i wytworzenia skrzepliny jest małe. W większości przypadków w tej postaci
choroby występują blaszki miażdżycowe koncentrycznie
zwężające światło naczynia.
Natomiast blaszki miażdżycowe w ostrych zespołach
wieńcowych cechują się zwiększoną aktywnością biologiczną, z gromadzeniem licznych komórek zapalnych
i dużą gotowością do gwałtownego zamknięcia światła
naczynia [49]. W ostrych zespołach najczęściej dochodzi
do zmian miażdżycowych ekscentrycznie zwężających
tętnice wieńcowe.
Wyniki badań z ostatnich lat, przeprowadzonych
w licznych laboratoriach i placówkach leczniczych całego świata, istotnie przyczyniły się do zmiany poglądów dotyczących patogenezy miażdżycy. Doceniono
rolę dysfunkcji komórek śródbłonka, proliferacji
i apoptozy komórek mięśni gładkich, znaczenie sieci
uwalnianych cytokin i molekuł adhezyjnych. Ugruntowało się pojęcie stabilizacji blaszki miażdżycowej
i określenie roli tego zjawiska w rozwoju ostrych zespołów wieńcowych. Doceniono udział zaburzeń
procesów krzepnięcia i fibrynolizy w powstawaniu
[email protected]
Aktualne koncepcje rozwoju blaszki miażdżycowej
uszkodzeń naczyniowych i kliniczne znaczenie ich
modyfikacji. Uznano obecność odczynu zapalnego
jako elementu nieodłącznie towarzyszącego procesom miażdżycowej destrukcji naczyń. Postęp wiedzy,
który dokonał się w znacznej mierze dzięki osiągnięciom przedstawicieli nauk podstawowych, umożliwił
opracowanie zasad profilaktyki miażdżycy, a także
terapii miażdżycowych schorzeń układu sercowo-naczyniowych.
Słowa kluczowe: miażdżyca, blaszka miażdżycowa,
stabilizacja blaszki
PIŚMIENNICTWO
1. Rywik S. Epidemiologia choroby niedokrwiennej serca.
Przeg. Lek. 1990; 12: 804–811.
2. Ward M.R., Pasterkamp G., Yeung A. i wsp. Aterial remodeling — mechanisms and clinical implications. Circulation
2000; 102: 1186–1191.
3. Glagov S., Weisenberg E., Zarins C.K., Stankunavicius R., Kolettis G.J. Compensatory enlargement of human atherosclerosis coronary arteries N. Engl. J. Med. 1987; 316: 1371–1383.
4. Hermiller J.B., Tenaglia A.N., Kisslo KB. i wsp. In vivo validation of compensatory enlargement of atherosclerotic coronary arteries. Am. J. Cardiol. 1993; 71: 665–668.
5. Detry J.M.R., Kapita B., Cosyns J. i wsp. Diagnostic valvue
of history and maximal exercise electrocardiography in
women and men suspected of coronary heart disease. Circulation 1977; 56: 756–761.
6. Linhart J., Laws J., Satinsky J. Maximum treadmill exercise
electrocardiography in female patients. Circulation 1974;
50: 1173–1178.
7. Alderman E.L., Corley S.D., Fisher L.D. i wsp. Five-years angigrafic follow-up of factors associated with progression of
coronary artery disease in the Coronary Artery Surgery Study
(CASS) J. Am. Coll. Cardiol. 1993; 22: 1141–1154.
8. Little W.C., Constantinescu M., Applegate R.J. i wsp. Can
coronary angiography predict the site of subsequent myocardial infarction in patients with mild-to-moderate coronary artery disease? Circulation 1988; 78: 1157–1166.
9. Fuster V., Badimon L., Badimon J. i wsp. The pathogenesis
of coronary artery diease and the acute coronary syndromes. N. Engl. J. Med. 1992; 326: 310–318.
10. Libby P. Molecular bases of the acute coronary syndromes.
Circulation 1995; 91: 2844–2850.
11. Ross R. Atherosclerosis — an inflammatory disease. N. Engl.
J. Med. 1999; 340: 115–126.
12. Verma S., Anderson T.J. Fundamentals of endothelial function
for the clinical cardiologist. Circulation 2002; 105: 546–549.
13. Vita J.A., Loscalzo J. Shouldering the risk factor burden:
infection, atherosclerosis, and the vascular endothelium.
Circulation 2002; 106: 164–166.
14. Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis — a perspective for the 1990s. Nature 1993; 362: 801–809.
15. Williams K.J., Tabas I. The response-to-retention hypothesis of early atherogenesis. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.
1995; 15: 551–561.
16. Chester A.H., O Nell G., Monacada S. i wsp. Low basal and
stimulated release of nitric oxide in atherosclerosis epicardial coronary arteries. Lancet 1990; 336: 897–900.
17. Haynes W.G., Ferro C.J., O’Kane K.P.J. i wsp. Systemic endothelin receptor blockade decreases peripheral vascular
resistance and blood pressure in humans. Circulation 1996;
93: 1860–1870.
[email protected]
18. Anderson T.J., Meredith J.T., Yeung A.G. i wsp. The effect
of cholesterol-lowering and antioxidant therapy on endothelium-dependent coronary vasomotion. N. Engl. J. Med.
1995; 332: 488–493.
19. Opolski G., Filipiak K.J. Jak optymalnie leczyć współistnienie choroby wieńcowej i niewydolności krążenia? Kardiol.
Pol. 2001; 55: 225–232.
20. Quyyumi A.A., Dakak N., Mulcahy D. i wsp. Nitric oxide activity in atherosclerotic human coronary circulation. J. Am.
Coll. Cardiol. 1997; 29: 308–317.
21. Libby P., Ross R. Cytokines and growth regulatory molecules. Fuster V., Ross R., Topol E.J. red. Atherosclerosis and
coronary artery disease. Tom 1. Philadelphia, Lippincott-Raven 1996: 585–594.
22. Quyyumi A.A., Cannon R.O. III, Panza J.A. i wsp. Endothelial dysfunction in patients with chest pain and normal coronary arteries. Circulation 1992; 86: 1864–1871.
23. Vita J.A., Treasure Ch.B., Nabel E.G. i wsp. Coronary vasomotor response to acetylcholine relates to risk factors for
coronary artery disease. Circulation 1990; 81: 491–497.
24. Zeiher A.M., Drexler H., Wollschlager H., Just H. Modulation
of coronary vasomotor tone in humans: progressive endothelial dysfunction with different early stages of coronary
atherosclerosis. Circulation 1991; 83: 391–401.
25. Chowienczyk P.J., Watts G.F., Cockcroft J.M., Ritter J.M.
Impaired endothelium-dependet vasodilation of forearm
resistance vessels in hypercholesterolaemia. Lancet 1992;
340: 1430–1432.
26. Anderson T.J., Gerhard M.D., Meredith I.T. i wsp. Systemic
nature of endothelial dysfunction in atherosclerosis. Am.
J. Cardiol. 1995; 75: 71B–74B.
27. Malek A.M., Alper S.L., Izumo S. Hemodynamic shear stress
and its role in atherosclerosis. JAMA 1999; 282: 2035–2042.
28. Falk E., Shah P.K., Fuster V. Coronary plaque disruption.
Circulation 1995; 92: 657–671.
29. Davies M.J., Richardson P.D., Woolf N. i wsp. Risik of thrombosis in human atherosclerotic plaques; role of extracellular lipid; macrophage, and smooth muscule cell content.
Br. Heart J. 1993; 69: 377–381.
30. Gertz S.D., Roberts W.W. Hemodynamic shear force in rupture of coronary arterial atherpsclerosis plaques. Am.
J. Cardiol. 1990; 66: 1368–1372.
31. Weissberg P.L., Clesham G.J., Bennett M.R. Is vascular smooth
muscle cell proliferation beneficial? Lancet 1996; 347: 305–307.
32. Stary H.C., Chandler A.B., Dinsmore R.E. i wsp. A definition
of advanced types of atherosclerotic lesions and a histological classification of atherosclerosis. Arterioscler. Thromb.
1995; 15: 1512–1531.
33. Rosenson R.S., Tangney Ch.C. Antiatherothrombotic properties of statins. JAMA 1998; 279: 1643–1650.
34. Amento E.P., Ehsani N., Palmer H., Libby P. Cytokines positively and negatively regulate interstitial colagen gen expression in human vascular smooth muscle cells. Arteriosclerosis 1991; 11: 1223–1230.
35. Zapolska-Downar D. Miażdżyca: indukcja i modyfikacja interakcji międzykomórkowych, rola lipoprotein. Czynniki
Ryzyka 1995; 4: 19–26.
36. Galis Z.S., Sukhova G.K., Lark M.W. i wsp. Increased expression of matrix metalloproteinases and matrix degradiing
activity in vulnerable regions of humans atherosclerotic
plaques. J. Clin. Invest. 1994; 94: 2493–2503.
37. Nikkari S.T., O’Brien K.D., Ferguson M. i wsp. Interstitial
collagenase (MMP-1) expression in human carotid atherosclerotic. Circulation 1995; 92: 1393–1398.
38. Lee R.T., Kamm R.D. Vascular mechanics for the cardiologist. J. Am. Coll. Cardiol. 1994; 23: 1289–1295.
39. Arbustini E.D.B.B., Morbini P., Burke A.P. i wsp. Plaque erosion is a major substrate for coronary thrombosis in acute
myocardial infarction. Heart 1999; 82: 269–272.
45
Forum Kardiologów 2004, tom 9, nr 2
40. Farb A., Burke A.P., Tang A.L. Coronary plaque erosion without rupture into a lipid core: a frequent cause of coronary thrombosis in sudden coronary death. Circulation 1996;
93: 1354–1363.
41. Burke A.P., Tang A.L. Coronary risk factors and plaque morphology in men with coronary diesase who died suddenly.
N. Engl. J. Med. 1997; 336: 1276–1282.
42. Davies M.J. Stability and instability: two faces of coronary
atherosclerosis.The Paul Dudley White Lecture 1995. Circulation 1996; 94: 2013–2020.
43. Mach F., Schónbeck U., Bonnefoy J.Y. i wsp. Activation of
monocyte/macrophage functions related to acute atheroma complication by ligation of CD 40: induction of collagenase, stromelysin, and tissure factor. Circulation 1997;
96: 396–399.
44. Wilcox J.N., Smith K.M., Schwartz S.M., Gordon D. Localization of tissue factor in the normal vessel wall and in the
46
atherosclerotic plaque. Proc. Nactl. Acad. Sci. USA 1989; 86:
2839–2843.
45. Pothula A., Serebruany V.L., Gurbel P. i wsp. Pathophysiology and therapeutic modification of thrombin generation
in patients with coronary artery disease Eur. J. Pharmacol.
2000; 402: 1–10.
46. Mann J.M., Karski J.C., Pereira W.I. i wsp. Histological patterns
of atherosclerotic plaques in unstable angina patients vary
according to clininical presentation. Heart 1998; 80: 19–22.
47. Davies M.J. The birth, growth, and consequences of the
atherosclerotic plaque. Dialogs Cardiovasc. Med. 1999;
4: 115–130.
48. Van der Wal A.J., Becker A.E. Atherosclerotic plaque rupture-pathologic basis of plaque stability and instability. Cardiovasc. Res. 1999; 41: 334–344.
49. Moreno P.R., Falk E., Palacios I.F. i wsp. Macrophage infiltration
in acute coronary syndromes. Circulation 1994; 90: 775–778.
[email protected]