Zastosowanie rekombinowanego aktywowanego czynnika VII w

Magdalena Pychyńska-Pokorska, Wojciech Krajewski
Zakład Anestezjologii i Intensywnej Terapii Medycznej Instytutu „Centrum Zdrowia Matki Polki” w Łodzi,
Pododdział Anestezjologii i Intensywnej Terapii Pediatrycznej
Zastosowanie rekombinowanego
aktywowanego czynnika VII
w krwawieniu u dzieci po operacjach
kardiochirurgicznych przeprowadzanych
w warunkach krążenia pozaustrojowego
Administration of activated recombinant factor VII in postoperative bleeding in
children undergoing cardiopulmonary bypass operation
The repair of congenital heart defects in children
under cardiopulmonary bypass carries a high risk of
perioperative bleeding caused by coagulation disorders. Severe bleeding is due to platelet dysfunction,
thrombocytopenia, fibrynolysis through drug therapy (aprotinin) are the well established conventional measures to reduce the postoperative bleeding.
If they fail other efficient treatments are searched for.
Recombinant activated factor VII is being increasingly used to improve haemostasis and decrease bleeding in various clinical situations (hemophilia,
thrombocytopenia, liver transplantation). The treatment proved being successful in reducing bleeding
in patients undergoing cardiac surgery.
Key words: recombinant factor VIIa, bleeding,
cardiopulmonary bypass (CPB), children
Dzieci z wrodzoną wadą serca poddawane zabiegom
operacyjnym w krążeniu pozaustrojowym są narażone
na zaburzenia hemostazy i związaną z nimi pooperacyjną
utratę krwi. Rozwój kardiochirurgii, kardioanestezji, doskonalenie technik perfuzji i modyfikacja elementów
aparatu do krążenia pozaustrojowego (m.in. oksygenatora) pozwoliły na zmniejszenie ryzyka krwawienia pooperacyjnego. Nadal jednak stanowi ono poważny pro-
blem. Ocenia się, że masywne zagrażające życiu krwawienie dotyczy 3–5% operacji przeprowadzanych w warunkach krążenia pozaustrojowego [1].
Nadmierny drenaż pooperacyjny u dzieci po zabiegach kardiochirurgicznych ma złożone i wieloczynnikowe przyczyny i mechanizmy, z których najistotniejsze to:
I. Zaburzenia koagulologiczne powstające w trakcie
krążenia pozaustrojowego i hipotermii.
1. Zmniejszenie liczby płytek w następstwie ich rozcieńczenia, osadzania i aktywacji na elementach aparatu do krążenia pozaustrojowego (oksygenator) oraz
odwracalnej sekwestracji w wątrobie pacjenta [2].
2. Zaburzenie czynności płytek (odpowiedzialne jest za
ponad 50% przypadków niechirurgicznego krwawienia) w wyniku ich uszkodzenia mechanicznego, na skutek wahań temperatury (głęboka hipotermia), pH krwi
oraz aktywacji na nieendotelialnej powierzchni aparatu do krążenia pozaustrojowego i oksygenatorze.
Defekt dotyczy m.in. receptorów glikoproteinowych
— GP Ib, IIb, IIIa, które uczestniczą w adhezji i agregacji płytek. Nieprawidłowa funkcja płytek może wynikać także z ich degranulacji z utratą a, b ziarnistości niezbędnych w hemostazie. Zaburzenia funkcji
płytek wywołane lekami (heparyna, prostaglandyna
E1) mogą pogłębić te nieprawidłowości [2, 3].
Adres do korespondencji: Magdalena Pychyńska-Pokorska
Zakład Anestezjologii i Intensywnej Opieki Medycznej ICZMP w Łodzi
ul. Rzgowska 281/289, 93–338 Łódź, e-mail: [email protected]
Copyright „ 2001 Via Medica, ISSN 1425–3674
[email protected]
183
Forum Kardiologów 2001, tom 6, nr 4
3.
Silna aktywacja fibrynolizy w mechanizmie aktywacji czynnika XII i tkankowego aktywatora plazminogenu oraz wtórnie do wykrzepiania. Wykrzepianie
rozpoczyna się m.in. aktywacją czynnika XII przez
kontakt krwi z niefizjologiczną powierzchnią aparatu
do krążenia pozaustrojowego [4].
Deheparynizacja jest momentem szczególnym — po
zneutralizowaniu heparyny uwolniona w trakcie
krążenia pozaustrojowego tromboplastyna oraz
trombina mogą wywołać silną aktywację krzepnięcia (skrzepy w polu operacyjnym), a po chwili wtórnie fibrynolizę.
4. Niedobór osoczowych czynników krzepnięcia na
skutek ich rozcieńczenia i zużycia w procesie wykrzepiania i fibrynolizy [2].
II. Szczególna wrażliwość dzieci, a zwłaszcza noworodków i niemowląt, na zburzenia hemostazy wynika
z technicznych, mniej korzystnych niż u dorosłych warunków krążenia pozaustrojowego (CPB, cardiopulmonary bypass). Objętość wypełnienia aparatu do krążenia pozaustrojowego (priming) i związany z nią stopień
rozcieńczenia krwi są u noworodka większe niż u dorosłych. Priming przekracza objętość krwi krążącej (wynosi
ok. 350–500 ml), a u dorosłych wynosi średnio 25–30%
objętości krwi krążącej. Przepływ krwi przez aparat do krążenia pozaustrojowego jest wyższy w przeliczeniu na masę
ciała u noworodka, co sprzyja uszkodzeniu płytek krwi i innych elementów morfotycznych (tabl. 1) [2].
III. Koagulopatia okresu noworodkowego. Powstające w trakcie CPB zaburzenia krzepnięcia pogłębia obniżona synteza osoczowych czynników krzepnięcia,
głównie kompleksu protrombiny (czynniki: II, VII, IX, X),
wynikająca z fizjologicznej niedojrzałości wątroby
noworodka [2].
IV. Zaburzenia krzepnięcia związane z zastosowanymi antykoagulantami. W etiologii pooperacyjnego
krwawienia należy wymienić możliwość niedostatecznej
neutralizacji heparyny, heparynowy efekt z odbicia. Miarą
prawidłowej neutralizacji heparyny jest powrót wartości aktywowanego czasu krzepnięcia (ACT, activated coagulation time) do poziomu wyjściowego. Wartość ACT
koreluje z aktywnością heparyny (stężenie heparyny
w surowicy krwi nie koreluje z jej aktywnością). Pomimo
neutralizacji heparyny protaminą po 1–5 godzin może
pojawić się ponownie jej aktywność antykoagulacyjna,
Tablica 1. Przepływ krwi przez aparat do krążenia
pozaustrojowego
Przepływ przez
CPB
184
Dorośli
Dzieci
50 ml/kg/min
Do 200 ml/kg/min
u noworodka
tzw. heparin rebound. Mechanizm tego zjawiska nie jest
znany, choć bierze się m.in. pod uwagę możliwość powrotu heparyny z płynów ustrojowych do krwi [2].
V. Zaburzenia krzepnięcia związane z siniczymi wadami serca. Dzieci z siniczymi wadami serca obarczone są
zaburzeniami krzepnięcia, których nasilenie zależy od
stopnia niedotlenienia i wartości hematokrytu. Najczęściej
spotykanym zaburzeniem jest nieprawidłowa czynność
płytek dotycząca zaburzeń agregacji i niewłaściwej retrakcji skrzepu. W znacznego stopnia niedotlenieniu
— przy obniżeniu wysycenia krwi tętniczej tlenem < 60%
lub hematokrycie > 70% — zdarza się dodatkowo małopłytkowość, choć rzadko znacznego stopnia. Obniżone jest także stężenie osoczowych czynników krzepnięcia: II, V, VII, VIII, IX i fibrynogenu. Mechanizm tej koagulopatii tkwi w obwodowej aktywacji krzepnięcia i fibrynolizy w stopniu zależnym od zagęszczenia krwi [2, 5].
W odpowiedzi na uszkodzenie ciągłości naczynia
zostaje uruchomiona kaskada procesów, których celem
jest wytworzenie skrzepu fibrynowego oraz przywrócenie prawidłowej hemostazy. Aktywację układu krzepnięcia inicjuje tor zewnątrzpochodny — w miejscu uszkodzenia ściany naczynia dochodzi do kontaktu krwi z czynnikiem tkankowym (TF, tissue factor) i powstania kompleksu złożonego z aktywnego czynnika VII (VIIa) i TF.
Fizjologiczne stężenia w surowicy czynnika VIIa wynosi
10–100 pmol/l, a czynnika VII — 10 nmol/l. W krwioobiegu
postać VIIa występuje w 1%, a nabywa aktywności enzymatycznej dopiero po związaniu z czynnikiem tkankowym.
Czynnik tkankowy występuje na powierzchni wielu
komórek (np. komórek warstwy podśródbłonkowej i przydanki naczyń), jednak w nieuszkodzonych naczyniach jest
niedostępny dla czynnika VIIa.
Kompleksy TF-VIIa powstałe na komórkach wykazujących ekspresję TF aktywują czynnik X do Xa, który tworzy kompleksy z czynnikiem Va i wywołuje powstawanie trombiny (IIa). Ograniczona ilość trombiny powstała
w tym szlaku aktywuje czynniki układu wewnątrzpochodnego (czynnik VIII, V, XI) oraz płytki znajdujące się
w miejscu uszkodzenia.
Droga zewnątrzpochodna zostaje szybko stłumiona
przez inhibitor układu czynnika tkankowego TFPI (tissue
factor pathway inhibitor) i czynnik VII.
Aktywacja toru wewnątrzpochodnego (biorą w niej
udział m.in. czynniki XI, VIII, V) zachodząca na powierzchni aktywowanych płytek doprowadza do powstania
trombiny w ilości koniecznej do wytworzenia stabilnego skrzepu fibrynowego [6, 7].
U części pacjentów po zabiegach w krążeniu pozaustrojowym fizjologiczne mechanizmy zapewniające
powrót hemostazy mogą być niewydolne z powodu
obniżonej liczby płytek, zaburzonej ich czynności, aktywacji fibrynolizy i niedoboru osoczowych czynników
[email protected]
Zastosowanie rekombinowanego aktywowanego czynnika VII
krzepnięcia współistniejących z rozległym obszarem
uszkodzenia tkanek.
Gdy zaburzenia układu krzepnięcia skojarzą się nawet
z niewielkim defektem hemostazy chirurgicznej, mogą
spowodować poważne krwawienie stwarzające problem
diagnostyczny i terapeutyczny. Dynamika ubytku objętości krwi krążącej zmusza zwykle do natychmiastowego działania.
Uznana strategia postępowania, uwzględniająca złożoną patofizjologię zaburzeń krzepnięcia z zastosowaniem aprotyniny — hamującej fibrynolizę i prawdopodobnie ochronnie działającej na płytki krwi, desmopresyny — uwalniającej z miejsc magazynowania czynniki
VIII i von Willebranda oraz uzupełnianie osoczowych
czynników krzepnięcia i płytek krwi, nie zawsze przynosi
oczekiwany efekt [2, 8].
Gdy zawodzą konwencjonalne metody terapii zaburzeń krzepnięcia i krwawienia, poszukuje się innych
środków. Coraz większe zainteresowanie i częstsze zastosowanie wiąże się z ludzkim rekombinowanym aktywowanym czynnikiem VII (rVIIa). Od ponad 10 lat
znana jest jego skuteczność w hamowaniu krwawienia
u pacjentów z hemofilią wrodzoną, zwłaszcza współistniejącą z przeciwciałami czynnika VIII. Od niedawna
znajduje on zastosowanie m.in. w chorobie von Willebranda, wrodzonym niedoborze czynnika VII, w zaburzeniach funkcji płytek, u pacjentów z obniżoną liczbą
płytek [9–11].
Rekombinowany czynnik VIIa to preparat aktywowanego czynnika VII uzyskanego w wyniku rekombinacji genetycznej DNA. Podobnie jak jego biologiczny odpowiednik ma krótki okres biologicznego półtrwania, który
wynosi u pacjenta krwawiącego 2,41 godziny. Podanie
egzogennego, rekombinowanego czynnika VIIa prowadzi do uzyskania jego stężenia w surowicy przekraczającego stężenie fizjologiczne.
Działanie wysokich stężeń rVIIa poprzez układ zewnątrzpochodny pozwala na uzyskanie miejscowej hemostazy (powstaje taka sama ilość trombiny, jaka tworzy się w prawidłowym osoczu) z pominięciem toru wewnątrzpochodnego, czyli w układzie pozbawionym czynnika VIII lub IX (np. pacjent z hemofilią) [12].
Zastosowanie rVIIa u pacjentów z obniżoną liczbą
płytek lub wrodzonym ich defektem — defekt receptorów glikoproteinowych w chorobie Bernarda i Souliera
— oraz w trombastenii Glanzmanna powodowało skuteczne opanowanie epizodów krwawienia [9–11].
Podobne zaburzenia ilości i czynności płytek można
spotkać po zabiegach przeprowadzanych w warunkach
krążenia pozaustrojowego.
Mechanizm jego skuteczności klinicznej w zaburzeniach krzepnięcia o różnej etiologii jest przedmiotem
trwających badań, lecz już znajduje częściowe wyjaśnie-
[email protected]
nie w modelach laboratoryjnych. Autorzy tych doświadczeń sugerują, że możliwy mechanizm działania wysokich stężeń rVIIa w surowicy polega na aktywacji czynników IX, X bezpośrednio na powierzchni aktywowanych
płytek na drodze niezależnej od TF (płytki nie zawierają
TF) w stopniu wystarczającym do uzyskania niemal prawidłowego stężenia trombiny. Mechanizm ten jest wydajny, nawet w przypadku nieobecności czynnika VIII lub IX.
W tym modelu poziom czynnka VIIa w surowicy wynosił
10–40 nmol/l [13].
Działanie wysokich stężeń rVIIa u pacjentów z obniżoną liczbą płytek lub nieprawidłową ich funkcją prawdopodobnie polega na wytworzeniu większej ilości trombiny na pojedynczej płytce i powstaniu czopu włóknikowego nawet w sytuacji niedostatecznego początkowo
czopu płytkowego [11].
Prawdopodobnie „kompensacja” niedoboru osoczowych czynników krzepnięcia oraz niedostatecznej ilości
płytek krwi zachodzi poprzez uruchamianie alternatywnej drogi powstawania trombiny — bezpośrednio na
powierzchni aktywowanych płytek.
Hemostatyczne działanie czynnika VIIa polega także
na neutralizacji hamującego wpływu czynnika VII na tor
zewnątrzpochodny [12].
Czynnik VIIa był również stosowany u pacjentów bez
zaburzeń w układzie krzepnięcia, w krwawieniach trudnych do zaopatrzenia chirurgicznego [14].
Pomimo prac wielu autorów, opisujących sposoby
działania rekombinowanego czynnika VIIa, mechanizmy,
którymi czynnik ten wspomaga hemostazę, pozostają
przedmiotem kontrowersji i dalszych badań.
Preparat rekombinowanego aktywowanego ludzkiego
czynnika VII pod nazwą NovoSeven firmy Novo Nordisk®
(Dania) skutecznie zastosowano już w kardiochirurgii [1].
Prawdopodobnie wielokierunkowy mechanizm działania NovoSeven i zastosowanie w zaburzeniach hemostazy o różnym i złożonym mechanizmie — nieprawidłowej funkcji i liczbie płytek, skazach osoczowych, uszkodzeniach ciągłości ściany naczynia, które także występują
po zabiegach w krążeniu pozaustrojowym — częściowo
wyjaśniają jego skuteczność w hamowaniu krwawień po
operacjach kardiochirurgicznych.
Tolerancja utraty objętości krwi u dzieci, a szczególnie noworodków po zabiegach kardiochirurgicznych, jest
bardzo ograniczona. Wiąże się z fizjologicznie uwarunkowaną niedojrzałością mechanizmów kompensacyjnych układu krążenia na zmniejszenie objętości krwi krążącej, patofizjologią wrodzonej wady serca, obniżoną
kurczliwością mięśnia sercowego we wczesnym okresie
po operacji połączoną z okresem adaptacji układu krążenia do nowych warunków hemodynamicznych.
Wahania objętości krwi krążącej mogą szybko doprowadzić do ciężkiej niewydolności układu krążenia z nie-
185
Forum Kardiologów 2001, tom 6, nr 4
dostateczną perfuzją narządową i do zespołu niewydolności wielonarządowej.
Skuteczność preparatu NovoSeven w terapii krwawienia po operacji obserwowano w materiale własnym.
Zastosowano rVIIa u noworodka z masywnym krwawieniem po operacji wrodzonej wady serca. Pięciodobowego noworodka z wadą serca w postaci zespołu hipoplazji lewego serca poddano operacji metodą Norwooda.
Zabieg przeprowadzono w warunkach CPB z czasowym
zatrzymaniem krążenia w głębokiej hipotermii. Przebieg
zabiegu i znieczulenia nie był powikłany. Po zabiegu
dziecko przyjęto na oddział pooperacyjny i kontynuowano wentylację mechaniczną. Od 2. godziny po zabiegu
obserwowano narastające krwawienie. Drenaż z dwóch
pierwszych godzin wyniósł 60 ml, z kolejnej godziny
— 130 ml. Zastosowano klasyczną terapię obejmującą
intensywne wyrównywanie objętości krwi krążącej z jednoczesnym uzupełnianiem elementów układu krzepnięcia oraz krwinek czerwonych. Przetoczono 230 ml koncentratu krwinek czerwonych, 50 ml koncentratu krwinek płytkowych i 60 ml osocza antyhemofilowego.
Pomimo intensywnej terapii nie uzyskano hemostazy. Wobec braku efektu konwencjonalnego leczenia zastosowano rekombinowany czynnik VIIa (NovoSeven).
Podano jednorazowo dożylnie dawkę 32 mg/kg. Obserwowano natychmiastowe zahamowanie krwawienia.
Drenaż z kolejnej godziny wyniósł 14 ml, a z 12 następnych — 12 ml. Noworodek nie wymagał kolejnego podania rekombinowanego czynnika VIIa. Nie przetaczano osocza antyhemofilowego. Dalszy okres pooperacyjny przebiegał bez zaburzeń. W 3. dobie dziecko ekstubowano, a w 5. dobie przekazano do Kliniki Kardiochirurgii w dobrym stanie ogólnym i z prawidłowymi wynikami badań dodatkowych.
Doświadczenia innych autorów i własne obserwacje
pozwalają mieć nadzieję, że odpowiednio wczesne zastosowanie rekombinowanego czynnika VIIa stwarza
możliwość szybkiego, nieinwazyjnego opanowania
krwawienia po zabiegach kardiochirurgicznych.
Dzieci z wrodzoną wadą serca poddawane zabiegom
operacyjnym w krążeniu pozaustrojowym są narażone na zaburzenia hemostazy i związaną z tym pooperacyjną utratę krwi. Powodem nadmiernego krwawienia są zaburzenia funkcji płytek, zmniejszenie ich liczby, aktywacja fibrynolizy i obniżenie stężenia osoczowych czynników krzepnięcia.
Postępowanie mające na celu ograniczenie utraty krwi
po krążeniu pozaustrojowym polega m.in. na zasto-
186
sowaniu leków o ochronnym działaniu na płytki i zapobiegającym fibrynolizie (aprotynina). Jeśli konwencjonalne metody zawodzą, poszukuje się innych skutecznych środków.
Rekombinowany aktywowany czynnik VII jest coraz
częściej stosowany, aby zapewnić hemostazę
i zmniejszyć krwawienie w różnych sytuacjach klinicznych (hemofilia, obniżona liczba płytek, transplantacja wątroby). Był także stosowany z dobrym skutkiem
u pacjentów z masywnym krwawieniem po zabiegach
kardiochirurgicznych.
Słowa kluczowe: rekombinowany czynnik VIIa,
krwawienie, krążenie pozaustrojowe, dzieci
PIŚMIENNICTWO
1. Al Douri M., Shafi T., Al Khudairi D. i wsp. Effect of the administration of recombinant activated factor VII (rFVIIa; NovoSeven) in the management of severe uncontrolled bleeding in patients undergoing heart valve replacement surgery. Blood Coagul. Fibrynolysis 2000; 11 (supl. 1): 121–127.
2. Lake C.L. Pediatric Cardiac Anesthesia. Wyd. 2. Appleton &
Lange, Norwalk 1993; 151–175, 209–225, 415–437, 465–
–479.
3. Boldt J. Acute Platelet-Rich Plasmopheresis for Cardiac Surgery. J. Cardiothorac. Vasc. Anesth. 1995; 9: 79–88.
4. Frans B., Plötz, Willem van Oeveren i wsp. Blood activation
during neonatal extracorporeal life support. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1993; 105: 823–832.
5. Sułek K. Problemy hematologiczne w różnych specjalnościach
lekarskich. PZWL, Warszawa 1991; 154–156.
6. Skotnicki A.B., Socha T. Zaburzenia krzepnięcia krwi. Med.
Prakt., Kraków 1997; 7–55.
7. Hoffman M., Monroe D.M., Roberts H.R. Activated factor
VII activates factors IX and X on the surface of activated
platelets: thoughts on the mechanism of action of high-dose activated factor VII. Blood. Coagul. Fibrynolysis
1998; 9 (supl. 1): 61–65.
8. Dietrich W., Mössinger H., Spannagl M. i wsp. Hemostatic
activation during cardiopulmonary bypass with different
aprotinin dosages in pediatric patients having cardiac operations. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1993; 105: 712–720.
9. d’Oiron R., Menart C., Trzeciak M.C. i wsp. Use of recombinant factor VIIa in 3 patiens with inherited type I Glanzmann’s thrombasthenia undergoing invasive procedures.
Thromb. Haemost. 2000; 83: 644–647.
10. Kristensen J., Killander A., Hippe E. i wsp. Clinical experience with recombinant factor VIIa in patients with thrombocytopenia. Haemostasis 1996; 26 (supl. 1): 159–164.
11. Hedner U. NovoSeven as a universal haemostatic agent.
Blood Coagul. Fibrynolysis 2000; 11 (supl. 1): 107–111.
12. van’t Veer C., Golden N.J., Mann K.G. Inhibition of thrombin generation by the zymogen factor VII: implications for
the treatement of hemophilia A by factor VIIa. Blood 2000;
95: 1330–1335.
13. Monroe D.M., Hoffman M., Oliver J.A. i wsp. A possible mechanism of action of activated factor VII independent of tissue factor. Blood Coagul. Fibrinolysis 1998; 9 (supl. 1): 15–20.
14. Liem A.K., Biesma D.H., Ernst S.M. i wsp. Recombinant activated factor VII for false aneurysms in patiens with normal haemostatic mechanisms. Thromb. Haemost. 1999; 82:
150–151.
[email protected]