12 sprawozdanie.p65

Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna rok 2005, tom 5, nr 3
Sprawozdanie z międzynarodowego sympozjum
PPARs — efficacy and safety from basic science
to clinical applications
Monte Carlo, 19–23 marca 2005
W dniach 19.03.2005–23.03.2005 roku w Monte Carlo (Monaco) odbyło się trzecie Międzynarodowe Sympozjum PPARs — efficacy and safety from basic science
to clinical applications, które zorganizowały fundacje
Giovanni Lorenzini z Mediolanu oraz Giovanni Lorenzini
z Houston (USA). Obrady odbyły się w Auditorium Rainier III w Monte Carlo. Przewodniczącymi Komitetu Organizacyjnego byli J.C. Fuchart (Francja), W. Wehli
(Szwajcaria), R. Poelletti (Włochy) oraz J. Plutzky (USA).
Międzynarodowy Komitet Naukowy zasiliła duża grupa
bardzo znanych naukowców, naukowców, m.in. R.A. De
Fronzo, C.R. Koahu oraz H. Yki-Jarvinena.
Zorganizowanie Sympozjum było możliwe dzięki
pomocy International Atherosclerosis Society, National
Heart oraz Lung and Blood Institute.
Sympozjum odbyło się pod auspicjami następujących Towarzystw Naukowych: European Federation for
Internal Medicine, European Society for Clinical Investigation, European Society of Hypertension, International
Society on Thrombosis and Haemostatis, Italian Association of Hospital Cardiologists, Italian Diabetologists Association, Italian Heart Foundation, Italian Out-Patient
Cardiologists Association, Italian Society for the Study of
Arteriosclerosis, Italian Society of Biochemistry and Molecular Biology oraz The American Society of Hypertension.
W czasie obrad przedstawiono wiele bardzo ciekawych doniesień dotyczących zastosowania agonistów
PPAR w naukach podstawowych oraz w praktyce klinicznej. W niniejszym opracowaniu omówiono najciekawsze z tych doniesień.
Agoniści PPAR, łącząc się ze swoimi receptorami,
aktywują jądrowe czynniki transkrypcyjne i poprzez to
aktywują mRNA, a w konsekwencji zwiększają syntezę
enzymów. Jednocześnie aktywowane czynniki transkrypcyjne hamują NF-kb oraz AP-1. Działanie to prowadzi do zmian metabolizmu lipidów i spichrzania tłuszczów. Wywierają również wpływ przeciwzapalny oraz
mają znaczenie w różnicowaniu i proliferacji komórek.
246
W wykładzie wprowadzającym Fruchart (Lilly, Francja) (PPARs and lipid metabolism) kompleksowo omówił
wpływ fibratów, agonistów receptora PPAR na metabolizm triglicerydów oraz HDL. Fibraty wiążą się z receptorem PPAR-a (perixosome proliferator activated receptor
alpha) w wątrobie i makrofagach. Agoniści PPAR a obniżają stężenie triglicerydów poprzez zwiększenie aktywności lipazy lipoproteinowej oraz zmniejszają stężenie
apolipoproteiny C-III. Autor wykazał, że w kształtowaniu
się wysokiego stężenia triglicerydów znaczącą rolę odgrywa również apolipoproteina V. Wykazano, że działanie
PPAR a polegające na kontrolowaniu stężenia cholesterolu frakcji HDL wiąże się z protekcyjnym wpływem
na cząsteczki zawierające apo-A1, takie jak: LpA-I, LpA-I:
A-II; oraz na aktywność receptora CLA-1, SR-B1; oraz
ABCA-1. Receptory PPAR a oddziałują również na aktywację ekspresji apo-AI oraz apo-AII. Wykazano także, że
ekspresja CLA-1/SR-B1 na makrofagach zwiększa się,
podobnie jak ekspresja ABCA-1 pod wpływem fibratów.
W metabolizmie lipidów i procesie zapalnym biorą
udział również inne receptory, nie tylko a, np. PPAR b oraz
PPAR g. Li (La Jalla, USA) (Regulation of macrophage foam
cell formation and inflamatory gene expression by PPARs)
wykazał, że PPAR a i PPAR g hamują progresję zmian
miażdżycowych, łącząc się z makrofagami komórek piankowatych w jamie otrzewnej. Receptory PPAR g zmniejszają estryfikacją cholesterolu i nasilają ekspresję ABCA-1.
Lazar (Philadelphia, USA) (PPAR g, adipose tissue,
and insulin resistance) wykazał, że tiazolidinediony (TZD)
odgrywają kluczową rolę w leczeniu insulinooporności
i przez to stanowią grupę skutecznych leków w terapii
chorych na cukrzycę typu 2. Agoniści PPAR g wywierają
wpływ na metabolizm glukozy po związaniu się z receptorami w jądrze adipocytów. Tiazolidinediony zwiększają
stężenie czynników powodujących wzrost insulinowrażliwości, także takich jak adiponektyna, a zmniejszają stężenie czynników zwiększających insulinooporność, takich
jak rezystyna i wolne kwasy tłuszczowe (FFA, free fatty
www.ddk.viamedica.pl
INFORMACJE O ZJAZDACH I KONFERENCJACH
acids). Zmniejszenie stężenia FFA w osoczu zależy od
zwiększonego napływu kwasów tłuszczowych do adipocytów z tkanek obwodowych i z krążenia poprzez aktywację receptorów zwiększających wchłanianie FFA przez
adipocyty. Tiazolidinediony zwiększają aktywność wielu
genów wpływających na metabolizm lipidów.
Nowe informacje na temat działania
agonistów PPAR g
1.
2.
3.
4.
5.
Receptory PPAR g biorą udział w różnicowaniu adipocytów, jak również enterocytów i komórek nabłonkowych. Ich działanie prawdopodobnie jest wywołane również aktywacją koaktywatora białkowego Hic-5 (Girnun, Boston, USA) (Hic-5 regulates as
epithelial program mediated by PPARgamma).
Agoniści PPAR g zmniejszają proliferację komórek
mięśniowych gładkich w odpowiedzi na toczący się
proces zapalny (Wang, Ohio, USA) (Activation of
peroxisome proliferator-activated receptor g downregulates rage expression and inhibits neointimal formation a diabetic rat carotic artery injury model).
Agoniści PPAR g zmniejszają uszkodzenie serca wywołane niedokrwieniem i reperfuzją (Thiemermann,
Londyn, Wielka Brytania) (Cardioprotective effects
of PPAR g).
Hidvegi (Gyor, Węgry) (Insulin sensitizers in diabetes care) wykazał, że TZD, zwiększając insulinowrażliwość mogą pełnić funkcję czynnika zapobiegającego rozwojowi cukrzycy w grupie osób wysokiego ryzyka. Agoniści syntetyzują wiele adipocytokin. Wśród nich należy wymienić adiponektynę, rezystynę, czynnik martwicy guza a (TNF-a, tumor necrosis factor a), interleukinę 1 (IL 1), PAF-1 (peroxisome assembly factor), FFA. Zaburzenia wydzielania tych cytokin obserwuje się u chorych na cukrzycę typu 2. Powoduje to rozwój insulinooporności,
zaburzone wydzielanie insuliny oraz akcelerację
zmian miażdżycowych. Wykazano również, że komórki, które są mniej wrażliwe na insulinę — takie
jak miocyty, hepatocyty i komórki b — u chorych na
cukrzycę typu 2 zawierają znamiennie więcej FFA.
Prowadzi to do nasilenia insulinooporności i zmniejszenia wydzielania insuliny. De Fronzo (San Antonio, USA) (PPAR gamma agonists in type 2 diabetic
patients) przedstawił pogląd, że agoniści PPAR g,
zmniejszając insulinooporność, hamują lipolizę.
Agoniści zwiększają stężenie FFA oraz aktywują
uwalnianie adiponektyny. Zdaniem De Fronzo stosowanie TZD poprawia rokowanie u chorych na cukrzycę.
Yki-Jarvinen (Helsinki, Finlandia) (PPARS, lipodystrophy and hepatic steatosis) wykazała, że agoni-
ści PPAR g wywierają główne działanie, stymulując
wydzielanie adiponektyny.
6. Liu i wsp. (Melbourne, Australia) (Thiazolidinediones mediate PPAR g independent inhibition of plasminogen activator inhibitor type-1 expression in an
in vitro model of the metabolic syndrome) stwierdzili, że agoniści PPAR g zmniejszają ekspresję inhibitora aktywatora plazminogenu PAI-1 (plasminogen
activator inhibitor type 1) w zespole metabolicznym.
7. Bardzo ciekawe doniesienie przedstawili Esposito
i wsp. (Neapol, Włochy) (Effect of roziglitazone on
markers of vascular inflammation and endothelial
functions in patients with the metabolic syndrome).
Autorzy zbadali wpływ roziglitazonu na naczyniowe
wskaźniki stanu zapalnego, takie jak IL-6, IL-18j,
hs-CRP. Autorzy wykazali, że stosowanie roziglitazonu prowadzi do zmniejszenia stężenia hs-CRP
(p = 0,002), IL-6 (p < 0,05) oraz IL-18 (p < 0,05).
Stwierdzili również, iż roziglitazon zmniejsza insulinooporność (p = 0,01). Zdaniem autorów lek ten
zmniejsza ryzyko rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych u chorych z zespołem metabolicznym.
8. Równie ciekawe doniesienie zaprezentował także
Heneka (Munster, Niemcy) (Antiinflammatory and
neuroprotective effects of PPARg modulation in
Alzheimer’s disease multiple sclerosis). Autor wykazał, że aktywacja PPAR g w sposób efektywny hamuje transkrypcję i sekrecję cytokin oraz różnicowanie limfocytów T. Długotrwałe stosowanie agonistów PPAR g nasila protekcyjny efekt. Te czynniki
zmniejszają ryzyko progresji choroby Alzheimera
oraz stwardnienia rozsianego. Wyniki przeprowadzonych badań wskazują na nowe możliwości zastosowania PPAR g w zapobieganiu i progresji tych
bardzo źle rokujących chorób.
9. Cuzzocrea i wsp. (Londyn, Wielka Brytania) (Roziglitazone, a ligand of the peroxisome proliferatoractivated receptor g reduce the evolution of murine
type II collagen-induced arthritis) wykazali, że stosując roziglitazon u myszy zmniejszają się objawy
kliniczne związane z zapaleniem stawów, co stwierdzono w badaniu histologicznym. Autorzy wskazują,
że roziglitazon ma działanie przeciwzapalne i zmniejsza uszkodzenie tkanki łącznej stawów.
10. Callahan i wsp. w badaniach przeprowadzonych na
myszach (Winston, USA) (PPAR g agonists increase
cardiac output and femoral artery blood flow in mice:
in vivo and in vitro vessel reactivity), u których stosowano roziglitazon, po 5 dniach leczenia zaobserwowali wzrost frakcji wyrzutowej o 18%, brak zmian
częstości akcji serca oraz zwiększenie śródbłonkowego uwalniania tlenku azotu.
11. McCarthy i wsp. (Shreveport, USA) (Modulation of
glycation and sulfation of mesangial cell proteogly-
www.ddk.viamedica.pl
247
Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna rok 2005, tom 5, nr 3
12.
13.
14.
15.
248
cans by PPAR g agonists: troglitazone decreases sulfation but increases glycosaminoglycan chain length
of proteoglycans secreted by mesangial cells) badali
wpływ TZD na syntezę i wydzielanie proteoglikanów
przez komórki mesangium. Autorzy wykazali, że TZD
zmniejszają ilość wiązań siarkowych w glukozoglikanach. Jednocześnie autorzy dowiedli, że zastosowanie TZD istotnie wpływa na tworzenie oraz wiązanie
glikozaminoglikanów w nerce.
W badaniach eksperymentalnych i klinicznych wykazano, że zarówno PPAR g, jak i angiotensyna II wpływają na rozwój nadciśnienia tętniczego. Autorzy
z Ukrainy, Rasin i wsp. (PPAR and renin — angiotensin
system overlap in hypertension: gene polymorphism in
Ukrainian population), badali wpływ polimorfizmów
w dwóch genach — A1166C w genie dla angiotensyny II
oraz Pro 12Ala w genie PPAR g. Przebadano grupę 41
zdrowych osób oraz 106 otyłych osób z nadciśnieniem tętniczym. Autorzy wykazali w badanej grupie
wzrost częstości występowania alleli C oraz zmniejszenie częstości występowania alleli 12Ala. Nadciśnienie tętnicze oraz powikłania sercowo-naczyniowe
stwierdzano u osób z obydwoma opisanymi polimorfizmami. Roziglitazon antagonizował działanie angiotensyny II. Stosowanie terapii łącznej — roziglitazonu
z antagonistą AT1 — jest bardzo skuteczne, szczególnie u osób z obecnymi „nieaktywnymi” polimorfizmami wymienionych genów.
Dieta o dużej zawartości sodu powoduje zwiększenie wartości ciśnienia tętniczego, wywoływane
podażą angiotensyny II. Jak wykazali Zanchi i wsp.
(Pioglitazone effects on systemic angiotensis II response in rats on a high sodium diet), TZD zmniejszają presyjną odpowiedź na angiotensynę II. To
ważna informacja, gdyż w przyszłości może to być
wykorzystane w postępowaniu terapeutycznym.
Cheon i wsp. (Discovery of a novel PPAR g agonist:
potential development as an anti-diabetic agent) odkryli nową cząsteczkę agonistów PPAR g o symbolu
KR 62980. Okazuje się, że w badaniach przeprowadzonych na zwierzętach ten lek wykazuje działanie
hipoglikemizujące, a jednocześnie powoduje mniej
objawów ubocznych, takich jak wzrost nefrotoksyczności oraz przerost miokardium. Nowy lek, KR 62980
działa inaczej niż roziglitazon. Wydaje się, że jest to
interesujące zagadnienie do dalszych badań.
W często przywoływanej w czasie Zjazdu pracy
Cuzzocrea S. i wsp. (Rozyglitazone, a ligand of the
peroxisome proliferator-activated receptor-gamma
reduces the development of non septic shock induced by zymosan in mice) podjęto problem rozwoju
wstrząsu nieseptycznego u myszy po podaniu zymosanu, a następnie roziglitazonu. Okazało się, że
roziglitazon zmniejszył uszkodzenie płuc, wątroby,
trzustki, a także ograniczył zawartość związków nitrotyrozynowych i iNOS w tkankach. Niezwykle korzystny efekt roziglitazonu wiązał się z aktywacją
receptora PPAR g. Jest to pierwsze badanie, w którym wykazano ochronny wpływ TZD (roziglitazonem) na indukowany zymoranem wstrząs.
16. Autorzy z Berlina, Włoch i Francji (TZD18, a novel
dual ligand for PPAR g, induces growth inhibition
and apoptosis on philadelphia positive ALL Wells;
New chiral clofibric acid analogs as ligands of peroxisome proliferator-activated receptor PPAR a and g;
Clinical consequence of new polymorphism PPAR g
pro40ala and 276C/G for diabetes mellitus t.2; Can
polymorphis pro12ala change activity of agonists
PPAR g in relation to the vascular endothelium state)
przedstawili bardzo ciekawe doniesienie opierające
się na badaniach wpływu polimorfizmu PRO12ALA
genu PPAR g na zaburzenia czynności endotelium
oraz konsekwencje obecności polimorfizmów
PRO40ALA i 276 C/G u chorych na cukrzycę typu 2.
Wykazano, że polimorfizm Pro 12Ala predysponuje
do wyższego ciśnienia tętniczego u zdrowych osób
oraz że polimorfizm 276 C/G genu PPAR g rzadko
występuje w Polsce. Aby określić jego znaczenie,
należy przeprowadzić dalsze badanie. U osób z genotypem Pro 12Ala brakuje protekcyjnego wpływu
na śródbłonek, co może zależeć od wzrostu stężenia kwasu moczowego.
17. Autorzy Niemi i wsp. (Association of single nucleotide polymorphisms in CYP2C8 and SLCO1B1 with
the pharmacokinetics of roziglitazone) badali wpływ
cytochromów (CYP 2C8, CYP 2C9) na farmakokinetykę roziglitazonu. Wykazano znamienny wpływ polimorfizmu CYP 2C8 na farmakokinetykę roziglitazonu. W pełni zgadzam się z opinią autorów. Uważam, iż zagadnienie polimorfizmu genów biorących
udział w metabolizmie roziglitazonu wymaga dalszych badań.
Poniżej przedstawiono najważniejsze prace dotyczące badań z zastosowaniem agonistów receptora PPAR a.
1. Autorzy Beamont i wsp. (Peroxisome proliferatoractivated receptor alpha expression and activity in
hypertensive heart diseases) zajęli się ekspresją
oraz aktywnością PPAR a u osób z pogorszoną
czynnością lewej komory serca oraz z remodelingiem u chorych z nadciśnieniem tętniczym. U badanych wykazano wzrost izoformy 30kD PPAR a.
Prawdopodobnie odgrywa to istotną rolę w zmniejszeniu utylizacjii kwasów tłuszczowych przez niewydolny mięsień sercowy.
2. Celem Kok i wsp. (Insulin sensitizers in diabetes care;
The role of PPARalpha in control of hepatobiliary lipid
transport; From fibrates to selective and potent PPAR a
agonists for the treatment of dyslipidaemia) było zna-
www.ddk.viamedica.pl
INFORMACJE O ZJAZDACH I KONFERENCJACH
3.
4.
5.
lezienie odpowiedzi na pytanie o znaczenie PPAR a
w transkrypcji wątrobowo-żółciowych lipidów. Autorzy wykazali znaczącą rolę transportera ABCB4. Wyniki badań wymagają jednak potwierdzenia.
Niesor i wsp. (Insulin sensitizers in diabetes care;
The role of PPARalpha in control of hepatobiliary
lipid transport; From fibrates to selective and potent
PPAR a agonists for the treatment of dyslipidaemia)
wykazali natomiast, że gemfibrozil, fenofibrat oraz
bezofibrat obniżają stężenie triglicerydów, zaś ich
wpływ na stężenie apo-A1 i stężenie glukozy jest
różny. Autorzy zbadali nowych selektywnych agonistów PPAR a, takie jak GW 590735, LY 510920 oraz
RO4874441. Wykazano, że nowe badane leki mają
większą selektywność oraz lepsze działanie niż klasyczni agoniści PPAR a.
Plutzky w pracy pt. PPAR a in inflammation and atherosclerosis: new insights przedstawił wpływ PPAR a
na proces zapalny i miażdżycę. Autor wykazał, że
aktywacja PPAR a wywiera silny, przeciwzapalny
wpływ. Udowodnił również, że zmniejszenie aktywności PPAR a prowadzi do nasilenia procesów zapalnych. Przeprowadzone badania sugerują, że
wpływ aktywatorów PPAR a zapobiega progresji
miażdżycy; oprócz działania obniżającego stężenie
lipidów polega na nasileniu procesu zapalnego.
Autorzy Patsouris i wsp. (The role of PPARalpha in
high fat feeding) badali wpływ diety z dużą zawartością tłuszczów na aktywność PPAR a. W przeprowadzonych badaniach wykazali, że podczas głodzenia dochodzi do wzrostu ekspresji PPAR a wraz
z towarzyszącym zwiększeniem stężenia kwasów
tłuszczowych. U badanych dieta bogatotłuszczowa
powodowała wzrost ekspresji genów PPAR a. Natomiast aktywacja PPAR a nie brała udziału w niekorzystnym wpływie kwasów tłuszczowych na gospodarkę węglowodanową.
W poniższej części opracowania przedstawiono badania dotyczące nowych agonistów PPAR.
1. Muroglitazar jest agonistą receptorów PPAR a i g.
W badaniach wykazano, iż poprawia on profil glikemii oraz lipidów, zmniejsza cechy stłuszczenia wątroby. Autorzy Harrity i wsp. (Muraglitazar, a novel
dual PPARa/g agonist, enhances the basal metabolic rate, increases adipocyte cell density and decreases inguinal fat depot size in high fat diet-fed hamsters) badali wpływ muroglitazaru na adipocyty
u chomika. Wykazali, że powoduje on zwiększenie
ilości aktywnych metabolicznie adipocytów, zwiększając wrażliwość insulinową, co prowadzi do poprawy kontroli glikemii.
2. W swoim wykładzie Fruchart (Cardiovascular risk
factors targeted by the dual alpha/gamma PPAR activator mechanism of action) bardzo pozytywnie ocenił aktywatory PPAR a i g. Leki te powodują poprawę homeostazy, gospodarki lipidowej, zmniejszają
stężenie aterogennych triglicerydów, zwiększają stężenie kardioprotekcyjnych ochronnych cząsteczek
HDL oraz poprawiają insulinowrażliwość.
Myślę, że niebawem znacząco wzrośnie liczba nowych badań dotyczących agonistów PPAR a i g.
Podsumowanie
Międzynarodowe Sympozjum PPARS — efficacy and
safety from basic science to clinical applications było
ciekawym spotkaniem dotyczącym badań nad tymi niezwykle aktywnymi metabolicznie cząsteczkami. W czasie trwania sympozjum przedstawiono bardzo wiele ciekawych, nowych i częściowo zaskakujących wyników
badań. Uważam, że agoniści PPAR znajdą w przyszłości zastosowanie u wielu chorych, przyczyniając się do
poprawy ich rokowania.
prof. zw. dr hab. med. Władysław Grzeszczak
www.ddk.viamedica.pl
249