polekowe uszkodzenia w¥troby - Farmaceutyczny Przegląd Naukowy

Materiał promocyjny
POLEKOWE USZKODZENIA W¥TROBY
Nr 2/2008
Drug-induced hepatic disorders
B. Kasztelan- Szczerbiñska, M. S³omka, C.T. £ozowski, J. Daniluk,
K. Celiñski, M. Szczerbiñski
Katedra i Klinika Gastroenterologii AM w Lublinie
Streszczenie
Wątroba jest pierwszym i najważniejszym narządem, w którym metabolizują się leki oraz inne substancje egzogenne po ich absorpcji z jelit. Z tego
względu stanowi ona główne miejsce ujawniania się
ich działań niepożądanych.
Hepatotoksyczność polekowa może wynikać zarówno z bezpośredniej reakcji toksycznej tj. przewidywalnej reakcji po przedawkowaniu, jak i reakcji idiosynkratycznej lub alergicznej tj. reakcji po
dawkach leczniczych.
Podstawowym postępowaniem w leczeniu polekowych toksycznych uszkodzeń wątroby jest natychmiastowe i całkowite odstawienie leku. W stanach
rekonwalescencji po toksyczno-metabolicznych
uszkodzeniach wątroby zastosować można preparaty ziołowe, które mają działanie wspomagające.
Abstract
The liver is the first and the most important organ
where drugs and other exogenous substances
absorbed from the intestine become metabolised.
Therefore, it is the primary site of the unfavourable
effects of those substances.
Drug-induced hepatotoxicity may be a result of
both direct toxic reaction – e.g. the expected reaction
to an overdose, and of an idiosyncratic or allergic
reaction, e.g. reactions occurring after administration
of thetherapeutic doses.
The primary course of actions in the therapy of
drug-induced toxic hepatic disorders is immediate
and complete discontinuation of the drug. Herbal
preparations may be administered in conditions of
convalescence after toxic-metabolic liver disorders,
as supportive therapy.
słowa kluczowe: hepatoksyczność, działanie niepożądane leków, leczenie, fitoterapia.
k ey words: hepatotoxicity, drug unfavourable effect,
therapy, phytotherapy.
Wątroba jest pierwszym i najważniejszym narządem, w którym metabolizują się leki oraz inne substancje egzogenne po ich absorpcji z jelit. Z tego
względu stanowi ona główne miejsce ujawniania się
ich działań niepożądanych. Lipofilność większości
stosowanych obecnie leków powoduje, że ich eliminacja zależy od wątrobowych procesów biotransformacji, które w przebiegu chorób wątroby mogą być
upośledzone. W tej sytuacji odpowiedź farmakodynamiczna wątroby na leki może być zwiększona,
zmniejszona lub zmieniona w inny sposób. Zrozumienie wzajemnych interakcji pomiędzy procesami
zachodzącymi w wątrobie a metabolizmem leków stanowi ważny problem z punktu widzenia codziennej
praktyki każdego lekarza, który przypisuje nierzadko
więcej niż jeden lek, nawet do terapii tylko jednego
schorzenia.
Losy związków chemicznych w wątrobie zależą od
wielu czynników:
1. wątrobowego przepływu krwi,
$
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
2. wymiany pomiędzy zatokami a komórkami wątrobowymi,
3. wychwytu przez komórki wątrobowe,
4. metabolizmu komórkowego
5. wydalania związków chemicznych z żółcią.
W chorobach wątroby wszystkie z wymienionych
procesów mogą być w różnym stopniu zaburzone.
Najbardziej istotne z punktu widzenia klinicznego są
zmiany w zakresie krążenia i metabolizmu.
RODZAJE POLEKOW YCH USZKODZEÑ
W¥TROBY
Mechanizm polekowego uszkodzenia hepatocytów
można podzielić na:
1. bezpośredni - przerwanie przemian wewnątrzkomórkowych lub integralności błon komórkowych, albo
2. pośredni - uszkodzenie błony komórkowej
w przebiegu reakcji odpornościowych.
copyright © 2008 P.G.K. Media Polska,
ISSN 1425-5073
Nr 2/2008
copyright © 2008 P.G.K. Media Polska,
ISSN 1425-5073
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
$
POLEKOWE USZKODZENIA W¥TROBY
Do czynników wywołujących wzrost stężenia substancji toksycznych w komórce wątrobowej
należą:
1. genetycznie uwarunkowane zmiany aktywności enzymów warunkujące powstawanie szkodliwych metabolitów,
2. współzawodnictwo kompetycyjne innych leków
3. niedobór substratów niezbędnych do detoksykacji metabolitów.
Polekowe uszkodzenia wątroby dzieli się na ostre i
przewlekłe (Tabela 1). Najczęściej ostre uszkodzenie
hepatocytów przebiega pod postacią ostrego zapalenia wątroby.
W ostatnich latach obserwuje się zwiększoną częstość występowania polekowych uszkodzeń wątroby.
Wynika to zarówno z powodu wprowadzenia na rynek nowych leków, jak i z późnego rozpoznawania
objawów toksycznego uszkodzenia wątroby, wywołanych stosowaniem starych, często używanych leków.
Obecnie za potencjalnie hepatotoksyczne uznaje się
ponad 900 preparatów leczniczych, łącznie z ziołowymi.
Hepatotoksyczność polekowa może wynikać z:
1. bezpośredniej reakcji toksycznej tj. przewidywalnej reakcji po przedawkowaniu;
2. reakcji idiosynkratycznej lub alergicznej tj. reakcji po dawkach leczniczych.
Zdecydowanie częściej występują reakcje idiosynkratyczne. Charakterystyczne cechy obydwu typów
reakcji polekowych przedstawiono w Tabeli 2.
W przypadku bezpośredniej reakcji toksycznej :
1. czynnik hepatotoksyczny nie ulega detoksykacji, lub
Nr 2/2008
Tabela 1. Rodzaje polekowych uszkodzeń wątroby
Uszkodzenia ostre
Ostre zapalenie wątroby
Martwica komórek wątrobowych
Cholestatyczne zapalenie wątroby
Mieszane zapalenie wątroby
Ziarniniakowe zapalenie wątroby
Łagodna cholestaza wątrobowokomórkowa
Stłuszczenie
Uszkodzenia przewlekłe
Podostre zapalenie wątroby, przewlekłe zapalenie wątroby, marskość
Fosfolipidoza i uszkodzenia podobne do poalkoholowych
Przedłużająca się cholestaza w wyniku zmniejszenia liczby drobnych przewodów żółciowych
Stwardniające zapalenie dróg żółciowych
Zmiany naczyniowe
Zmiany w zakresie tętnic wątrobowych
i żyły wrotnej
Stwardnienie wątrobowo- wrotne
Włóknienie okołozatokowe
Poszerzenie zatok
Plamica wątrobowa
Przerost węzłów chłonnych
Zatorowość żylna
Zespół Budd-Chiari’ego
Guzy wątroby
Gruczolak wątrobowokomórkowy
Ogniskowy przerost guzkowy
Rak wątrobowokomórkowy
Angiosarcoma
Inne guzy złośliwe
Tabela 2. Charakterystyka bezpośredniej reakcji toksycznej i reakcji idiosynkratycznej w przebiegu polekowych uszkodzeń wątroby.
$
Reak
cja tok
syczna
Reakcja
toksyczna
Reak
cja idiosynkratyczna
Reakcja
Reakcja jest zależna od dawki
Reakcję można przewidzieć
Reakcję można wywołać u człowieka
Tak
Tak
Za każdym razem
Nie
Nie
Sporadycznie
Okres utajenia poprzedzający wystąpienie reakcji
Reakcję można wywołać ponownym podaniem
Uszkodzenie innych narządów (np. nerek)
Konsekwencje terapeutyczne
Krótki
Tak
Możliwe
Zmiana dawkowania
Zmienny
Tak
Bardzo rzadkie
Odstawienie leku
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
copyright © 2008 P.G.K. Media Polska,
ISSN 1425-5073
Nr 2/2008
POLEKOWE USZKODZENIA W¥TROBY
2. proces detoksykacji jest zbyt wolny, lub
3. lek pierwotnie niehepatotoksyczny jest źródłem
hepatotoksycznych metabolitów.
Bezpośrednia reakcja toksyczna może przebiegać
poprzez dwa mechanizmy. Najczęstszy, który bezpośrednio prowadzi do martwicy lub stłuszczenia komórek wątrobowych, to tworzenie się wiązań kowalencyjnych pomiędzy cząsteczkami leku lub jego metabolitu(ów) a błoną komórkową, białkami komórkowymi lub DNA.
Drugi mechanizm to wywoływanie przez egzogenne związki chemiczne zaburzeń swoistych reakcji
metabolicznych w wyniku, których dochodzi do różnych uszkodzeń strukturalnych (Tabela 3).
Klasycznym przykładem związku wywołującego
bezpośrednią reakcję toksyczną jest paracetamol
paracetamol.
Przyczyną większości przypadków martwicy wątroby
wywołanej przez paracetamol jest wyczerpanie się
mitochondrialnych zapasów glutationu. Objawy niepożądane tego leku najczęściej spowodowane są:
1/ świadomym przedawkowaniem w celach samobójczych (dawka większa od 6 do 10 g na dzień)
2/ toksycznym działaniem leku podanego w dawkach leczniczych u chorych przewlekle nadużywających alkohol (alkohol jest silnym induktorem izoenzymu 2E1 cytochromu P450), chorych pozostających
na czczo lub z objawami niedożywienia (hipoproteinemii).
W przypadku reakcji idiosynkratycznej uszkodzenie hepatocytów jest nieprzewidywalne i występuje
tylko w grupie chorych ze swoistą nadwrażliwością
w stosunku do danego leku. Istotną cechą opisywanych reakcji immunoalergicznych jest ich wcześniej-
sze pojawienie się w przypadkach nieumyślnego, ponownego zastosowania leku (tj. po kilku godzinach
lub dniach od przyjętej dawki) niż w przypadku pierwszego ich zastosowania (tj. często dopiero po 2 i więcej tygodniach leczenia).
Znane są dwa mechanizmy rekcji idiosynkratycznych:
1. mechanizm immunoalergiczny
2. mechanizm metaboliczny.
Podstawą mechanizmu immunoalergicznego jest
wiązanie się cząsteczek leku lub jego matabolitów ze
swoistymi lub nieswoistymi białkami komórki wątrobowej (powstawanie haptenów), co w następstwie
prowadzi do humoralnych lub komórkowych reakcji
immunologicznych. Podstawą mechanizmu metabolicznego są genetycznie uwarunkowane zaburzenia
przemian metabolicznych prowadzące do powstawania toksycznych metabolitów.
U około 10 do 20% chorych leczonych z powodu
gruźlicy izoniazyd może wywoływać podwyższenie
aktywności aminotransferaz w surowicy, ale tylko w 1%
przypadków dochodzi do ciężkiej martwicy wątroby,
zmuszającej do odstawienia leku. Toksyczność izoniazydu mogą nasilać alkohol lub ryfampicyna (induktory enzymów mikrosomalnych). Objawy toksyczne
częściej ujawniają się również u osób starszych niż
u młodych pacjentów. Istotną rolę odgrywają również
uwarunkowania genetyczne.
Rzadko obecnie używany halotan
halotan, popularny przez
wiele lat anestetyk, może indukować uszkodzenia
wątroby w następstwie złożonych reakcji zarówno toksycznych, jak i alergicznych. Ciężkie zapalenie wątroby wywołane halotanem z reguły rozwija się po wielo-
Tabela 3. Substancje chemiczne, ich pierwotny mechanizm działania hepatotoksycznego i indukowane zmiany histologiczne w wątrobie.
Pierwotny mechanizm działania
Blok receptorów
Alkilacja białek
Akrylacja białek
Blok t-RNA
Wyczerpanie ATP
Wyczerpanie UTP
Blok grup sylfhydrylowych
Blok transportu białek
Wiązanie się z białkami jądrowymi,
DNA lub RNA
copyright © 2008 P.G.K. Media Polska,
ISSN 1425-5073
Zmiany histologiczne
Martwica, cholestaza
Martwica
Martwica, stłuszczenie
Stłuszczenie
Stłuszczenie
Martwica
Martwica, stłuszczenie
Cholestaza
Guzy (carcinoma, sarcoma)
Substancja chemiczna
Falloidyna
Nitrozaminy
Acetaminofen
Tetracykliny, paromomycyna
Etionina
Galaktozamina
Pochodne arszeniku
Ryfampicyna, hormony płciowe
Chlorek winylu, aflatoksyny
pochodne arszeniku, siarczan miedzi,
sterydy anaboliczne/ androgenowe
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
$!
POLEKOWE USZKODZENIA W¥TROBY
krotnych ekspozycjach na ten lek. Zwykle nie obserwuje się wysypki, ale występuje gorączka i eozynofilia
oraz histologiczne zmiany charakterystyczne dla reakcji idiosynkratycznych. Początkowy wzrost wartości aminotransferaz występuje z opóźnieniem, ale każdorazowo, po kolejnej ekspozycji na lek, czas ten ulega skróceniu. Powstałe w wyniku początkowych reakcji toksycznych addukty białkowe stają się źródłem
haptenów idukujących powstanie przeciwciał. Zastosowanie kolejnych dawek leku prowadzi do lizy komórki wątrobowej przy udziale przeciwciał i odpowiedzi komórkowej rozpoznających antygen powstały z cząsteczki halotanu, adduktów białkowych i białek na powierzchni komórki wątrobowej. Izoenzym
2E1 cytochromu P450 jest głównym enzymen odpowiedzialnym za utlenianie i metabolizm halotanu.
Pojedyńcza, przedoperacyjna dawka 500 mg disulfiramu powoduje swoisty blok tego izoenzymu i zmniejsza syntezę kwasu trójfluorooctowego odpowiedzialnego za rozwój zapalenia wątroby w następstwie zastosowania halotanu. Przedoperacyjne zastosowanie
disulfiramu może więc skutecznie zapobiegać zapaleniu wątroby indukowanemu przez halotan.
Inne leki, np. fenytoina
fenytoina, mogą być powodem
uogólnionej reakcji alergicznej z gorączką, wysypką,
limfadenopatią, eozynofilią oraz obecnością eozynofili i ziarniniaków w preparatach histologicznych z biopsji wątroby. Towarzyszyć im może zarówno martwica
komórek wątrobowych, jak i cholestaza. Mechanizm
złożonych reakcji alergicznych i hepatotoksycznych nie
został poznany.
Praktyczną klasyfikacją reakcji polekowych jest ich
podział w zależności od typu obserwowanej reakcji,
uwzględniający zmiany histologiczne, rodzaj zaangażowanych w nią komórek, jak również obraz kliniczny (Tabela 4). W przypadku polekowego uszkodzenia
wątroby wszystkie typowe zmiany morfologiczne
(stłuszczenie, martwica, cholestaza, zapalenie wątroby) mogą tworzyć różnorodne połączenia z możliwością imitacji objawów klinicznych oraz zmian histologicznych występujących w każdej chorobie wątroby.
Stłuszczenie, zarówno typu drobnokropelkowego,
jak i wielkokropelkowego, jest najprostszą formą polekowego, toksycznego uszkodzenia wątroby. W stłuszczeniu drobnokropelkowym w cytoplazmie hepatocytów obserwuje się dużą ilość kropelek tłuszczu oraz
centralnie położone jądro komórkowego. Dla stłuszczenia wielkokropelkowego charakterystyczne jest rozdęcie komórek wątrobowych przez pojedyncze, duże
krople tłuszczu, które dodatkowo powodują dyslokację jądra komórkowego na obwód komórki. Stłusz-
$"
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
Nr 2/2008
czenie może lokalizować się w strefie okołowrotnej
(np. gdy czynnikiem toksycznym jest związek fosforu) lub w strefie okołożylnej (np. gdy czynnikami toksycznymi są alkohol lub tetracykliny). Leki wywołujące zmiany o typie stłuszczenia drobnokropelkowego,
działają poprzez hamowanie mitochondrialnej b-oksydacji kwasów tłuszczowych, które w następstwie ulegają wzmożonej estryfikacji do trójglicerydów. Stłuszczenie wielkokropelkowe wynika głównie z zaburzeń
wydzielania lipidów przez hepatocyty. Ponadto mogą
występować zmiany w budowie siateczki endoplazmatycznej, aparatu Golgie’ego oraz błony cytoplazmatycznej. Zmiany w przebiegu stłuszczenia wątroby są całkowicie odwracalne po odstawieniu leku.
Najczęściej występującym, polekowym uszkodzeniem komórek wątrobowych jest martwica, która na
ogół zlokalizowana jest w strefie centralnej zrazików
wątrobowych. Martwicy towarzyszy zwykle naciek zapalny z komórek jednojądrzastych, obecny zarówno
w obrębie zrazików wątrobowych, jak i pól wrotnych.
Martwica hepatocytów wywołuje wzrost aktywności
aminotransferaz w surowicy krwi chorego, ponieważ
są one enzymami pochodzenia wewnątrzkomórkowego. Przebieg kliniczny choroby uzależniony jest od
stopnia nasilenia martwicy komórek wątrobowych
i może przebiegać od niemej klinicznie podwyższonej aktywności aminotransferaz, porzez bezżółtaczkowe
i żółtaczkowe postacie zapalenia wątroby, aż do ciężkiego zapalenia wątroby z upośledzeniem jej wydolności, a nawet do nadostrego zapalenia wątroby z encefalopatią i niewydolnością wątroby.
W przypadku toksycznej cholestazy, wczesnym
objawem choroby jest żółtaczka z towarzyszącym świądem, nie obserwuje się jednak większych zmian
w ogólnym samopoczuciu chorego. W obrazie mikroskopowym widoczne jest odkładanie się barwników
żółciowych w postaci czopów w obrębie kanalików
żółciowych lub małych brązowawych przebarwień
w obrębie komórek wątrobowych, oraz obecność eozynofilii w obrębie nieznacznie zmienionych zapalnie
pól wrotnych. Nadal niewyjaśniony pozostaje mechanizm cholestatycznego polekowego uszkodzenia wątroby. Wykazano, że estradiol i inne estrogeny zmniejszają przepływ żółci, aktywność Na+/K+-ATP-azy, mają
ujemny wpływ na integralność połączeń miedzykomórkowych oraz zaburzają płynność błon komórkowych hepatocytów. Żółtaczka wynikająca z zastosowania doustnych leków antykoncepcyjnych pojawia
się zwykle w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia i obserwuje się ją częściej w niektórych rejonach geograficznych (np. w Chile i Skandynawii), co sugeruje
pewną predyspozycję genetyczną. Biorąc pod uwagę
copyright © 2008 P.G.K. Media Polska,
ISSN 1425-5073
Nr 2/2008
POLEKOWE USZKODZENIA W¥TROBY
Tabela 4. Polekowe zmiany histopatologiczne w wątrobie.
Obraz histopatologiczny
Lek
Stłuszczenie
Wielkokropelkowe
Drobnokropelkowe
Fosfolipidoza
Alkohol, glikokortykoidy, metotreksat
Tetracykliny, kwas walproinowy, zidowudyna
Amiodaron
Martwica
Acetaminofen, amitryptylina, allopurinol, cyklofosfamid,
dezypramina, dihydralazyna, halotan, imipramina, iproniazyd,
izoniazyd, ketokonazol, a-metyldopa, fenytoina, pirazynamid,
sulfametoksazol, kwas walproinowy
Cholestaza
Amitryptylina, sterydy androgenowe, azatiopryna, kaptopryl,
chlorpropamid, cyklosporyna, dezypramina, diklofenak,
erytromycyna, estolat, estradiol, imipramina, a-metyldopa,
nitrofurantoina, fenytoina, chinidyna, ryfampicyna, sulfonamidy
Zapalenie wątroby
Ostre
Przewlekłe
Ziarniniakowe
Cholestatyczne
Amitryptylina, azatiopryna, dezypramina, imipramina, izoniazyd,
6-merkaptopuryna, a-metyldopa, fenytoina, ryfampicyna, metotreksat
Amiodaron, dantrolen, diklofenak, iproniazyd, izoniazyd, metotreksat,
a-metyldopa, nitrofurantoina, kwas tienylowy
Kwas acetylosalicylowy, allopurinol, karbmazepina, chlorpropamid,
diazepam, diltiazem, halotan, hydralazyna, izoniazyd, a-metyldopa,
nitrofurantoina, fenytoina, prokainamid, chinidyna, sulfonamidy
Ajmalina, karbamazepina, chlorpromazyna, chlorpropamid,
erytromycyna, sulfonamidy, tolbutamid,
Stwardniające zapalenie
Floksurydyna lub 5-fluorouracyl (stosowany w infuzjach żółciowych
dotętniczych)
Włóknienie
Alkohol, metotreksat, a-metyldopa, chlorek winylu, witamina A
Zmiany naczyniowe
Przerost błony
wewnętrznej tętnic
Poszerzenie zatok
Stwardnienie okołowrotne
Włóknienie okołozatokowe
Plamica wątrobowa
Choroba obliterująca żyły
Zespół Budd-Chiari’ego
Guzy wątrobowe
Gruczolak
Ogniskowy przerost
guzkowy
Rak wątrobowokomórkowy
Angiosarcoma
copyright © 2008 P.G.K. Media Polska,
ISSN 1425-5073
Doustne leki antykoncepcyjne
Azatiopryna, glikokortykoidy, doustne leki antykoncepcyjne
Pochodne arszeniku, azatiopryna, metotreksat, witamina A
Pochodne arszeniku, azatiopryna, 6-merkaptopuryna, metotreksat,
Dwutlenek toru, witamina A
Sterydy anaboliczne/androgenowe, pochodne arszeniku, azatiopryna,
doustne leki antykoncepcyjne, 6-tioguanina, chlorek winylu
Azatiopryna, 6-merkaptopuryna, 6-tioguanina, i inne
chemioterapeutyki, pyrrolizydyna, alkaloidy (herbaty ziołowe)
Preparaty przeciwnowotworowe (szczególnie dakarbazyna),
doustne leki antykoncepcyjne
Sterydy androgenowe/anaboliczne, doustne leki antykoncepcyjne
Doustne leki antykoncepcyjne
Sterydy androgenowe/anaboliczne, doustne leki antykoncepcyjne,
dwutlenek toru
Sterydy androgenowe/anaboliczne, pochodne arszeniku, siarczan
miedzi, dwutlenek toru, chlorek winylu
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
$#
POLEKOWE USZKODZENIA W¥TROBY
Nr 2/2008
dużą liczbę kobiet (i mężczyzn) przyjmujących preparaty estrogenów, opisywana postać cholestazy jest
rzadkim powikłaniem.
Następnym typem uszkodzenia polekowego wątroby jest stopniowo postępujące uszkodzenie narządu prowadzące w konsekwencji do rozwoju marskości bez klinicznych objawów choroby. Klasycznie wywołuje je leczenie metotreksatem. Toksyczność tego
leku może akumulować się w hepatocytach przez wiele
lat w sposób niemy klinicznie, bez jakichkolwiek oznak
zapalenia wątroby lub odchyleń w badaniach biochemicznych. Jedynym badaniem pozwalającym na ustalenie rozpoznania bezobjawowej marskości wywołanej reakcją na ten lek jest biopsja wątroby. Na ogół
rutynowo nie ma wskazań do biopsji wątroby przed
rozpoczęciem terapii metotreksatem. Wykonanie biopsji przed leczeniem polecane jest jedynie u pacjentów
z zaburzeniami funkcji wątroby lub z podejrzeniem
alkoholizmu, oraz po zastosowaniu dawki całkowitej
wielkości 2500 mg metotreksatu.
Polekowe łagodne guzy wątroby obejmują gruczolaki wątrobowokomórkowe oraz ogniskowy przerost
guzkowy. Pierwsze zbudowane są z prawidłowych
komórek wątrobowych oddzielonych uciśniętymi zatokami, ale bez obecności żyły środkowej i pól wrotnych. Częstość występowania tych guzów jest większa u kobiet przyjmujących doustne leki antykoncep-
cyjne, ze względnym ryzykiem 100% po 5 latach terapii. Ogniskowy przerost guzkowy charakteryzuje się
obecnością środkowej gwiaździstej „blizny” obejmującej żyły, tętnice, przewody żółciowe, często również
komórki zapalne i otoczonej wałem komórek wątrobowych. Wydaje się, że doustne leki antykoncepcyjne
nie zwiększają częstości jego występowania, chociaż
prawdopodobnie mogą zwiększać jego rozmiar i unaczynienie, a przez to również ryzyko krwawienia wewnątrz guza oraz krwotoku do jamy otrzewnowej.
Ryzyko rozwoju najczęściej występującego złośliwego nowotworu wątroby- raka wątrobowokomórkowego wzrasta u osób przyjmujących sterydy androgenowe lub anaboliczne, a być może także u kobiet przyjmujących doustne leki antykoncepcyjne. Istnieje jednak wiele kontrowersji w tym względzie.
Prawdopodobieństwo powiązań między zastosowaniem podejrzanego leku a klinicznymi objawami
uszkodzenia wątroby można ustalić poprzez odpowiedź na siedem, przedstawionych w tabeli 5, pytań.
Z punktu widzenia etyki ponowne podanie wysoce podejrzanego leku w celach diagnostycznych jest
nieusprawiedliwione. W przypadku terapii skojarzonej, gdy tylko jeden z preparatów jest szczególnie
podejrzany, ponowne włączenie pozostałych leków
stanowi zwykle już mniejszy problem etyczny.
Tabela 5. Kryteria diagnostyczne polekowych uszkodzeń wątroby
1. Czy rodzaj objawów ubocznych wywołanych przez dany lek jest udokumentowany w piśmiennictwie?
2. Czy inne przyczyny odpowiedzialne za objawy kliniczne mogą być ostatecznie wykluczone?
3. Czy istnieje wiarygodna zbieżność czasowa pomiędzy zastosowaniem leku a początkiem wystąpienia
objawów ubocznych lub pomiędzy odstawieniem leku a ustąpieniem objawów?
4. Czy objawy niepożądane były obserwowane w przeszłości, na przykład w związku z wcześniejszym stosowaniem tego samego leku (przykład ponownego zastosowania)?
5. Czy istnieje jakikolwiek związek pomiędzy wystąpieniem objawu(ów) niepożądanego(ych) a wysokością
dawki lub obecnością indukcji albo inhibicji układów enzymatycznych?
6. Czy którekolwiek ze stężeń poszczególnych leków w osoczu lub surowicy przekracza górną granicę normy?
7. Czy istnieją inne czynniki ryzyka, np. zmniejszona wydolność wątroby i/lub nerek?
Liczba odpowiedzi twierdzących „tak”
6 lub 7
4 lub 5
2 lub 3
1 lub 0
$$
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
Prawdopodobieństwo toksycznego działania leku
Pewne
Prawdopodobne
Możliwe
Wątpliwe
copyright © 2008 P.G.K. Media Polska,
ISSN 1425-5073
Nr 2/2008
LECZENIE
Podstawowym postępowaniem w leczeniu polekowych toksycznych uszkodzeń wątroby jest natychmiastowe i całkowite odstawienie leku. W pewnych przypadkach np. po zastosowaniu amoksycyliny z kwasem klawulonowym lub fenytoiny, początkowo
w pierwszych tygodniach po odstawieniu leku stan
ogólny pacjenta właściwie ulega pogorszeniu, a do poprawy dochodzi dopiero po kilku miesiącach. Ze
względu na niepomyślne rokowanie, pacjenci z ostrą
niewydolnością wątroby spowodowaną idiosynkratyczną reakcją polekową powinni być bezwzględnie leczeni w warunkach szpitalnych.
W stanach rekonwalescencji po toksyczno-metabolicznych uszkodzeniach wątroby zastosować można preparaty ziołowe, które mają działanie wspomagające, np.: Sylimarol
Sylimarol.
Sylimar
yna ma działanie hepatoprotekcyjne. PoSylimaryna
woduje obniżenie poziomu transferu i bilirubiny,
zwiększa stężenie albumin po przebytym ostrym zatruciu lub przewlekłym stanie zapalnym. Sylimaryna
stabilizuje błony komórkowe hepatocytów, przez co
chroni je przed działaniem czynników toksycznych.
Prawdopodobnie poprzez nasilenie syntezy białek
w komórkach wątroby może dochodzić do wspomagania procesów regeneracji funkcji uszkodzonych hepatocytów. Sylimarynę przyjmuje się w następujących
dawkach 100 mg 3 razy dziennie; w przypadku nasilonych dolegliwości 200 mg 2 razy dziennie; leczenie
podtrzymujące 100 mg 3 razy dziennie. Kuracja powinna trwać 4 tygodnie w przypadku zatrucia, w schorzeniach przewlekłych do 6 miesięcy.
Najlepszym sposobem leczenia jest zapobieganie.
Praktykujący lekarze powinni zawsze rozsądnie rozważać wszelkie za i przeciw do zastosowania każdego
leku. Z analizy danych większości przypadków polekowych uszkodzeń wątroby wynika, że tak naprawdę
nie było wskazań do zastosowania danego leku. Należy ostrożnie podchodzić do wszelkich nowinek i tzw.
„mody farmakologicznej”, szczególnie w ciągu pierwszego roku po wprowadzeniu danego preparatu na
rynek, a zwłaszcza gdy nie posiada on żadnej istotnej
przewagi nad lekami akceptowanymi do tej pory. Lekarze nie powinni ulegać żądaniom pacjentów domagających się przepisania niepotrzebnych leków. Bardzo ważną sprawą jest również to, aby pacjenci byli
wyraźnie informowani o możliwości wystąpienia polekowych zaburzeń funkcji wątroby, szczególnie
w przypadku preparatów o dobrze udokumentowanym działaniu hepatotoksycznym. W przypadku konieczności zastosowania leku o potencjalnie silnym
copyright © 2008 P.G.K. Media Polska,
ISSN 1425-5073
POLEKOWE USZKODZENIA W¥TROBY
działaniu hepatotoksycznym należy bezwzględnie kontrolować funkcję wątroby w regularnych odstępach
czasu, na przykład co 2- 4 tygodnie. Z analiz retrospektywnych wynika, że wielu negatywnych reakcji
polekowych można by było uniknąć, gdyby odstawiono
dany lek zaraz po ujawnieniu się pierwszych symptomów ich niekorzystnego działania. W obliczu tych
danych staje się jasne, że edukacja zarówno lekarzy,
jak i pacjentów stanowi pierwszoplanowy i niezbędny element profilaktyki polekowych, toksycznych
uszkodzeń wątroby.
PIŒMIENNICTWO:
1. Albrecht P., Kotowska M.: Wpływ antybiotykoterapii na czynność przewodu pokarmowego. Klin. Pediatrycz. 2004, 12: 278-281.
2. Bauer T.M., Bircher A.J.: Drug-induced hepatocellular liver injury due to benzylpenicillin with evidence of lymphocyte sensitization. J. Hepatol. 1997, 26:
429-32.
3. Bissell D.M., Gores G.J., Laskin D.L., Hoofnagle J.H.: Druginduced liver injury: mechanisms and test
systems. Hepatology, 2001, 33, 1009-1013.
4. Lazarou J., Pomeranz B.H., Corey P.N.: Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients.
JAMA, 1998, 279, 1200-1205.
5. Stuecklin-Utsch A. i wsp.: Pancreatic toxicity
after liposomal amphotericin B. Mycoses 2002, 45:
170-3.
6. Szeląg A. i wsp.: Patomechanizmy hepatotoksycznego działania leków. Gastroenterol. Pol. 2003,
10: 425-429.
7. Szczęsny A., Martirosian G.: Clostridium difficile: patogeneza i rozpoznawanie zakażeń. N. Klin.
2001, 8: 913-916.
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
$%
Nr 2/2008
$&
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
copyright © 2008 P.G.K. Media Polska,
ISSN 1425-5073