Leki_antypsychotyczne - Katedra i Zakład Farmakologii UMP

Leki neuroleptyczne
– leki antypsychotyczne
Prof. UM dr hab. Przemysław Mikołajczak
Katedra i Zakład Farmakologii
Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego
w Poznaniu
1
Leki neuroleptyczne = leki antypsychotyczne,
leki antyschizofreniczne, duże trankwilizery
jako leki stosowane w leczeniu schizofrenii
oraz stanów psychotycznych np.. manii czy delirium.
2
Schizofrenia - podstawowe fakty
Na schizofrenię choruje co setny człowiek,
typowy wiek zachorowania na schizofrenię
to u mężczyzn 20-25 lat, u kobiet 26-35 lat,
Kobiety = Mężczyźni,
Mężczyźni - wcześniejsze zachorowanie, gorsze rokowanie,
więcej objawów negatywnych,
choroba może się ujawnić w każdym wieku, zarówno przed
dojrzewaniem, jak i po 40 roku życia (najczęstsza postać
paranoidalna),
10% osób chorych na schizofrenię ginie śmiercią
samobójczą,
koszty leczenia chorych na schizofrenię to ok. 5% wszystkich
kosztów opieki medycznej,
wg NIMH
3
Schizofrenia: zespół zaburzeń
psychicznych
I. Objawy pozytywne
(wytwórcze)
urojenia
halucynacje
nieskładna mowa
dziwaczne zachowania
katatonia
II. Objawy negatywne
spłycenie afektywne
bezwolność
brak spontaniczności
alogia – zubożenie myśli, mowy
anhedonia
dotyczą:
III. Objawy kognitywne
Zaburzenie uwagi
pamięci
roztargnienie
Zaburzenia typu
społecznego
aktywności zawodowej
stosunków międzyludzkich
troski o siebie samego
IV. Objawy dotyczące nastroju
dysforia
skłonność do samobójstwa
poczucie beznadziejności
apatia
4
Klasyfikacji schizofrenii
• rezydualna
• paranoidalna
• zdezorganizowana,
daw. hebefreniczna
• katatoniczna
• schizofrenia
niezróżnicowana
5
ŚMIERTELNOŚĆ
•
•
•
•
Wyższa niż w populacji ogólnej,
wyższa u mężczyzn,
główna przyczyna - SAMOBÓJSTWA,
czynniki potęgujące ryzyko samobójstw :
–
–
–
–
–
młody wiek,
płeć męska,
przebieg z wieloma nawrotami i poprawami,
świadomość takiego niekorzystnego przebiegu
utrata wiary w leczenie,
• większe ryzyko związane z objawami
pozytywnymi niż negatywnymi.
6
Czynniki etiologiczne w schizofrenii –
koncepcje biologiczne
Czynniki genetyczne
• Dziedziczenie poligenowe lub gen o niepełnej penetracji,
• najczęściej opisywane geny na chromosomach: 6, 8, 12,
13, 22,
• zmieniony gen HOXA 1- zwiększa ryzyko autyzmu
(40% osób z autyzmem posiada ten gen),
• przekazywana jest nie tyle podatność na schizofrenię, ile
skłonność do występowania całego spektrum zaburzeń,
np.:
– trudności przystosowawczych,
– zaburzeń osobowości,
– zaburzeń z pogranicza schizofrenii i in. psychoz.
7
Czynniki etiologiczne w schizofrenii –
koncepcje biologiczne c.d.
• Struktury mózgu:
– Powiększenie komór
• 20-25% pacjentów ze schizofrenią,
• więcej objawów negatywnych, bardziej
przewlekły przebieg,
• powiększenie komór występuje również
w innych chorobach.
8
Czynniki etiologiczne w schizofrenii –
koncepcje biologiczne c.d.
• Struktury mózgu:
– zmniejszenie ilości istoty
szarej kory mózgowej
w okresie dojrzewania
Halucynacje i zaburzenia
percepcji - wywoływane
prawdopodobnie przez
osłabioną transmisję
między płatami
czołowymi (generowanie
mowy) a płatami
skroniowymi
(rozumienie mowy)
9
Czynnik etiologiczne
schizofrenii
teorie dot. neurotransmiterów
• Hipoteza dopaminowa
– Nadaktywność dopaminowa schizofrenia
• Wysokie poziomy DA
• Więcej receptorów DA
• Większa czułość receptorów DA
10
W jaki sposób DA „produkuje” objawy?
•
•
•
•
Układ limbiczny - emocje
Płat czołowe – teoria hypofrontality
Płaty skroniowe – omamy słuchowe
Zwoje podstawy – zaburzenia ruchowe
11
12
Dowody na słuszność hipotezy
dopaminowej
• Leczenie:
– Neuroleptyki blokują receptory DA
Redukcja objawów schizofrenii
– Amfetamina powoduje wzrost DA
Nasilenie objawów psychotycznych (pozytywnych)
Psychozy eksperymentalne
- L-Dopa powoduje wzrost DA
Objawy psychotyczne
• Badania in vivo i post mortem
– Więcej receptorów D2 w mózgu osób ze
schizofrenią - może być to efektem terapii.
13
TEORIA DOPAMINERGICZNA
schizofrenii
14
TEORIA DOPAMINERGICZNA cd.
↑ - szlak mezolimbiczny - generowanie objawów
pozytywnych
↓ - szlak mezokortykalny - zaburzenia kognitywne i
generowanie objawów negatywnych
↓ - szlak nigrostriatalny - polekowe zaburzenia motoryczne
↑ - szlak gózkowo-lejkowaty – zwiększone wydzielanie
prolaktyny
↑/↓ - zwiększone/zmniejszone przekaźnictwo dopaminergiczne
• Zaburzenie aktywności DA w stosunku do innych układów
neuroprzekaźnikowych, m.in. glutaminergicznego, 5HT,
15
GABA.
Teoria glutaminergiczna
• trudności z weryfikacją hipotezy dopaminowej:
• fencyklidyna (PCP) - dysocjacyjny anestetyk
wywołuje:
•
•
•
•
halucynacje słuchowe,
depersonalizację,
uporczywe zaburzenia urojeniowe,
mechanizm działania - niekompetytywny antagonista
NMDA (blokuje kanał Ca2+),
• ketamina (antagonista NMDA) – wywołuje efekty
pozytywne i negatywne, podobny efekt do PCP.
16
TEORIA TRANSMETYLACYJNA =
SEROTONINOWA
• Endogenne wytwarzanie psychotoksycznych
związków chemicznych - halucynogenów.
Są nimi działające jak LSD lub amfetamina pochodne tryptofanu i tyrozyny :
Tryptofan → 5-OH Tryptofan →
5-OH Tryptamina →
kw.Indolooctowy→ ↓ MAO
17
Mechanizmy wykorzystywane w działaniu
neuroleptyków
Osłabienie przekaźnictwa DA - (efekt p.wytwórczy)
Osłabienie przekaźnictwa 5-HT - (↓ nasilenia
objawów negatywnych)
Działanie adrenolityczne - (sedacja)
Działanie przeciwhistaminowe - (sedacja)
Działanie przeciwcholinergiczne (cholinolityczne)(objawy niepożądane, wpływ na pamięć)18
Podział neuroleptyków
• I. Klasyczne
– A. Pochodne fenotiazyny
• alifatyczne (chlorpromazyna, lewomepromazyna)
• piperazynowe (perfenazyna, perazyna)
– B. Pochodne tioksantenu (chlorprotyksen, zuklopentyksol,
flupentyksol)
– C. Pochodne butyrofenonu (haloperidol)
– D. Benzamidy (sulpiryd, tiapryd)
• II. Atypowe (2 i 3 generacji)
–
–
–
–
–
–
–
risperidon i jego pochodna paliperidon (9-hydroxyrisperidon)
olanzapina
klozapina
amisulpryd
aripiprazol
kwetiapina
ziprasidon
19
Schemat działania antypsychotyków
20
21
Leki klasyczne poch. butylofenonu
22
Blokowanie różnych typów receptorów przez wybrane
leki neuroleptyczne
23
Efekty uboczne klasycznych neuroleptyków -blokowanie receptorów:
24
Neuroleptyki -najczęściej występujące działania niepożądane
Objawy pozapiramidowe, które mogą pojawić się jako:
1. Ostre reakcje dystoniczne (napadowe skurcze toniczne mięśni barków, twarzy,
gałek ocznych, języka) już w ciągu pierwszych dni stosowania leków
neuroleptycznych, zwłaszcza z grupy pochodnych butyrofenonu i fenotiazyny. –
mech.: nieznany
2. Zespół parkinsonowski i akatyzja pojawiają się po dłuższym leczeniu.
Akatyzja (niepokój ruchowy, konieczność ciągłej zmiany pozycji) ustępuje po
zmniejszeniu dawki leku. – mech. :nieznany
Zespół parkinsonowski wymaga odrębnej interwencji terapeutycznej (leczenie
parkinsonizmu) – mech. :↓ przekaźnictwa dopaminergicznego . .
3. Późne dyskinezy - skutkiem wielomiesięcznego stosowania neuroleptyków
(zwłaszcza klasycznych) w dużych dawkach, które mają charakter zmian
nieodwracalnych. mech.:prawd.↓ przekaźnictwa dopaminergicznego
4. Złośliwy zespól poneuroleptyczny (zwiększenie napięcia mięsni szkieletowych,
drżenia i ruchy mimowolne, hipertemia, zaburzenia przytomności) - bezwzględne
wskazanie do zaprzestania stosowania - mech.: prawd. zaburzenia przekaźnictwa
dopaminergicznego
Zaburzenia endokrynne (podwzgórze – m.in. wpływ na wydzielanie
prolaktyny) - zaburzenia cyklu miesiączkowego, spadek libido,
25
mlekotok, ginekomastia
LEKI
PRZECIWPSYCHOTYCZNE II
GENERACJI
Działanie neuroleptyczne wynika z antagonizmu wobec
26
receptorów 5HT2A i DA
Korzystne cechy kliniczne atypowych
neuroleptyków
• Wyższa skuteczność szczególnie wobec objawów
negatywnych i afektywnych schizofrenii
• Lepsza tolerancja (zwłaszcza brak wywoływania lub
mniejsze nasilenie objawów pozapiramidowych, które
są głównym czynnikiem stygmatyzującym pacjentów)
• Niskie nasilenie negatywnych subiektywnych reakcji
związanych z podawaniem leku
• Zwiększenie dyscypliny zażywania leków
• Ułatwienie prowadzenia leczenia
pozafarmakologicznego i poprawa jakości życia
chorego
• Korzystny wpływ na funkcje poznawcze
27
•W
układzie
mezolimbicznym
blokowanie
pobudzonych rec. D2 przez leki antypsychotyczne
jest silniejsze niż antagonizm 5-HT2A. Może to
pomóc w znoszeniu objawów wytwórczych.
•Działanie serotoniny na receptory 5-HT2A
zarówno na komórce jak i aksonie włókien DA
hamuje uwalnianie dopaminy.
•Antagoniści 5-HT2 mogą również zwiększać
uwalnianie DA (zależnie od rozmieszczenia),
•W szlakach mezokortykalnych jest więcej rec. 5HT2 niż D2, stąd antagoniści rec. 5-HT2A mogą
pomóc w znoszeniu negatywnych sympotomów.
28
Klozapina
• pierwszy atypowy neuroleptyk,
• stosowany w schizofenii reaktywnej,
• przy nietolerancji leczenia klasycznymi
neuroleptykami,
• w skłonności do samobójstw.
29
Klozapina cd.
• farmakologiczne działanie wynika z silnego
powinowactwa do rec. 5-HT2A i słabego do D2,
• powinowactwo do rec. α1 i α2, M1 i H1,
• farmakokinetyka
– wchłanianie po podaniu p.o.
z pokarmem i bez,
– intensywny metabolizm
przy udziale cyt. P450,
– T½ 12h
• objawy uboczne
– agranulocytoza (ok. 1%), senność, nadm. wydz. śliny,
zab. ortostatyczne, tachykardia, ↑wagi i zab., seksualne.
• przeciwwskazania
– ciężkie uszkodzenie wątroby, jaskra z wąskim kątem
30
przesączania
Olanzapina
31
Olanzapina
• farmakologiczne i farmakokinetyczne
własciwości zbliżone do klozapiny,
• T ½ 30h – ulega efektowi I przejścia (40%),
• objawy uboczne senność,
wzrost masy ciała,
dz. p.cholinergiczne,
mniejsze ryzyko
agranulocytozy.
32
Risperidon
• farmakologiczne i farmakokinetyczne
działanie zbl. do klozapiny (↓wpływ na D2,
10x słabszy niż na 5-HT2A),
• T ½ 23h
• objawy uboczne:
–
–
–
–
tachykardia,
zab. ortostatyczne,
hyperprolaktynemia,
parkinsonizm polekowy
przy dawce >6mg/d
33
34
Kwetiapina
• powinowactwo do rec. 5-HT2A i D2 (selektywnie
w układzie limbicznym) oraz selektywny wychwyt
NA,
• farmakokinetyka: szybka resorpcja z przewodu
pokarmowego,
• T ½ 6h,
• obj. uboczne:
–
–
–
–
sedacja,
zaburzenia ortostatyczne,
możliwość katarakty.
nie wywołuje objawów pozapiramidowych
35
Ziprazidon
• blokuje rec. 5-HT2A i D2, hamuje wychwyt zwrotny
NA i 5-HT,
• dobre wchłanianie z przew. pokarmowego,
• pokarm zwiększa wchłanianie
• silnie wiąże się z białkami krwi
• t ½ 3-10h
• przed rozpoczęciem leczenia wykonać EKG,
• objawy uboczne:
– arytmie (wydłużenie odc. Q-T)
– ostrożnie łączyć z innymi lekami
antyarytmicznymi i wydłuż. odc. Q-T
– sedacja, zab. ortostatyczne,
– nudności
36
Aripiprazol
• działanie farmakologiczne:
–
–
–
–
częściowy agonista D2,
antagonista 5-HT2A,
wykazuje powionowactwo do rec. α1 i H1,
nie działa na M1.
• farmakokinetyka:
– T ½ 75h u szybko metabolizujących i 146h u wolno
metabolizujących,
– metabolizowany przy udziale izoenzymów CYP 3A4 i
2D6
• objawy uboczne:
– bóle głowy, nudności, wymioty.
– niekorzystne interakcje z SSRI i ketokonazolem
(inhibicja CYP)
37
Neuroleptyki podane jednorazowo
nie znoszą objawów psychotycznych,
działają natomiast hamująco (uspokajająco)
i nasennie.
Efekt przeciwpsychotyczny występuje
dopiero
po 2-3 tygodniach leczenia.
38
Ogólne wskazania terapeutyczne
i działania lecznicze
neuroleptyków
Neuroleptyki są skuteczne w chorobach psychicznych
niezależnie od ich etiologii (endo- czy egzogennej):
znoszą objawy w zespołach urojeniowych, urojeniowoomamowych, maniakalnych, w egzogennych
psychozach z zaburzeniami świadomości,
działają silnie uspokajająco i są stosowane u chorych
pobudzonych psychomotorycznie,
działają aktywizująco u chorych z obniżoną aktywnością i
mniejszym zainteresowaniem,
działają przeciwdepresyjnie (niektóre).
39
Inne działania neuroleptyków :
przeciwwymiotne wynikające z blokowania receptorów
dopaminergicznych D2 w obszarze
chemoreceptorów opuszki,
hipotermiczne jako skutek zaburzeń czynności
ośrodka termoregulacji w podwzgórzu z powodu
blokowania przekaźnictwa w układach
noradrenergicznym i serotoninergicznym,
przeciwbólowe dotyczy tylko niektórych pochodnych
fenotiazyny, które potęgują działanie
opioidowych leków przeciwbólowych,
drgawkotwórcze (szczególnie pochodne fenotiazyny – np..
chlorpormazyna) nie jest działaniem leczniczym, wymaga
zachowania szczególnej ostrożności w przypadkach
podejrzenia padaczki, czy w zespołach odstawienia
polekowego czy alkoholowego .
40
Leki atypowe w porównaniu z
klasycznymi
zalety
• mniej objawów parkinsonizmu
polekowego,
• ↓ obj. negatywnych,
• ↓ obj. pozytywnych,
• skuteczniejsze w schizofrenii
reaktywnej,
• < wzrost prolaktyny,
• skrócenie hospitalizacji,
• poprawa jakości życia.
wady
• wątpliwa
skuteczność
w ostrych
psychozach
• wysokie koszty
leczenia
41
Dziękuję
42