Osiem powodów, dla których warto stosować telmisartan

Osiem powodów, dla których warto stosować telmisartan
P. Balsam
Osiem powodów, dla których warto stosować telmisartan
Eight reasons for using telmisartan
Dr n. med. Paweł Balsam
I Katedra i Klinika Kardiologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Grzegorz Opolski
WSTĘP
W terapii nadciśnienia tętniczego wykorzystujemy pięć głównych grup leków: inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE-I, angiotensin converting enzyme inhibitor), antagonistów receptora dla angiotensyny II (sartany), antagonistów kanałów
wapniowych, diuretyki, β-adrenolityki. Wydaje się, że jedną z najczęściej stosowanych
grup leków są inhibitory układu renina–angiotensyna–aldosteron (RAA, renin-angiotensin-aldosterone). Wśród nich możemy wyróżnić dwie grupy różniące się mechanizmem działania: ACE-I i sartany. Po przeanalizowaniu każdej z tych grup okazuje się,
że nawet w obrębie sartanów każda z cząsteczek ma specyficzne właściwości zarówno
w zakresie farmakokinetyki, farmakodynamiki, jak i współistniejących właściwości.
Jedną z cząsteczek o bardzo dobrym profilu hipotensyjnym jest telmisartan, dlatego
poniżej przedstawię kilka powodów, dla których warto rozważyć wybór tej substancji
jako leku hipotensyjnego.
STRESZCZENIE
Zgodnie z aktualnymi wytycznymi Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego dotyczącymi
postępowania z pacjentami z nadciśnieniem tętniczym w terapii hipotensyjnej mamy do dyspozycji pięć podstawowych grup leków: inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę, antagonistów kanałów wapniowych, antagonistów receptorów dla angiotensyny II, diuretyki i β-adrenolityki. W każdej z tych grup, pomimo podobnego mechanizmu działania, możemy odnaleźć
leki o specyficznych właściwościach. W przypadku antagonistów receptorów angiotensynowych
bardzo ciekawą cząsteczką jest telmisartan, cechujący się długim czasem działania, stabilną całodobową redukcją ciśnienia tętniczego oraz możliwością stosowania przez pacjentów z nadciśnieniem tętniczym z podwyższonym ryzykiem sercowo-naczyniowym.
SŁOWA KLUCZOWE
nadciśnienie tętnicze, antagoniści receptorów dla angiotensyny II, sartany
Vol. 7/Nr 3(24)/2014, 35-39
35
36
Osiem powodów, dla których warto stosować telmisartan
P. Balsam
POWÓD 1.
DŁUGOTRWAŁY EFEKT DZIAŁANIA LEKU
Telmisartan charakteryzuje się bardzo długim czasem działania, który zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego wynosi aż 20 h [1]. Dla porównania ramipryl cechuje się krótszym okresem półtrwania, mianowicie 13–17 h [2]. Jednocześnie wskaźnik through to peak (T/P), wynoszący 80% dla dawek 40 mg, jak i 80 mg telmisartanu,
zapobiega porannemu wzrostowi ciśnienia tętniczego (BP, blood pressure) w okresie,
gdy ryzyko wystąpienia powikłań nadciśnienia tętniczego, tj. ostry zespół wieńcowy
lub udar mózgu, jest podwyższone [3]. Badania kliniczne z wykorzystaniem ambulatoryjnego pomiaru ciśnienia tętniczego wykazały, że działanie hipotensyjne utrzymuje
się na stałym poziomie w ciągu 24 h od przyjęcia preparatu, obejmując również okres
ostatnich 4 h przed przyjęciem następnej dawki preparatu [1].
POWÓD 2.
DZIAŁANIE OCHRONNE WZGLĘDEM UKŁADU
SERCOWO-NACZYNIOWEGO
W wielu badaniach wykazano, że telmisartan cechuje się działaniem ochronnym
względem serca. Jedno z badań oceniało wpływ terapii hipotensyjnej na wskaźnik
masy lewej komory serca (LVMI, left ventricle mass index) i grubość kompleksu błony
wewnętrznej tętnicy szyjnej (IMT, intima media thickness) [4]. Chorych przyporządkowano do grupy przyjmującej ramipryl lub telmisartan bądź ramipryl i telmisartan.
Sześciomiesięczny okres terapii spowodował istotną statystycznie redukcję LVMI
o 9,9% dla ramiprylu, 11,4% dla telmisartanu oraz 15,6% w przypadku połączenia
dwóch leków. Zaobserwowano również redukcję IMT o 12,0%, 14,6% i 18,2% odpowiednio dla ramiprylu, telmisartanu i terapii łączonej.
W badaniu porównującym karwedilol z telmisartanem Galzerano i wsp. wykazali, że
pomimo podobnej redukcji BP przy zastosowanych terapiach hipotensyjnych (telmisartan vs. karwedilol) to telmisartan cechował się większą skutecznością w redukcji
masy lewej komory serca (LVM, left ventricle mass) ocenianej zarówno w badaniu
echokardiograficznym, jak i w rezonansie magnetycznym serca [5]. Prawdopodobnie
mechanizm zmniejszania LVM związany ze stosowaniem telmisartanu zależy od różnych czynników, nie tylko od redukcji BP.
Leki blokujące układ renina–angiotensyna–aldosteron mają ugruntowaną pozycję
w zakresie działania nefroprotekcyjnego. W badaniu DETAIL (Diabetics Exposed to
Telmisartan and Enalapril) porównano wpływ stosowania telmisartanu vs enalapryl
u chorych z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek [6].
ABSTRACT
According to the current guidelines of the European Society of Cardiology on the management
of patients with hypertension we have available five basic classes of antihypertensive drugs: angiotensin converting enzyme inhibitors, calcium channel blockers, angiotensin II receptor blockers, diuretics and beta blockers. In each of these groups, although with a similar mechanism of
action, we can find drugs with their specific properties. In case of antagonists of angiotensin
receptors, molecule that is very interesting – telmisartan is characterized by long life, stable
24 hours reduction of blood pressure and the possibility of the use in hypertensive patients
with increased cardiovascular risk.
KEY WORDS
hypertension, sartans, angiotensin II receptor blockers
Vol. 7/Nr 3(24)/2014, 35-39
Osiem powodów, dla których warto stosować telmisartan
P. Balsam
Do badania włączono 250 pacjentów: 130 leczonych enalaprylem w dawce 20 mg dziennie oraz 120 leczonych telmisartanem
w dawce 80 mg dziennie. W obserwacji trwającej 5 lat ustalono taki sam poziom nefroprotekcyjnego działania telmisartanu
i enalaprylu.
POWÓD 3.
DZIAŁANIA HIPOTENSYJNE
W GODZINACH PORANNYCH
W wielu badaniach udowodniono dobowy rytm występowania
zwiększonej częstości zawałów serca. Szczyt częstości zawałów
serca w ciągu doby zaczyna się ok. godz. 6.00 i trwa do południa [7]. Jednocześnie wiadomo, że u niektórych pacjentów we
wczesnych godzinach porannych występuje gwałtowny wzrost
ciśnienia tętniczego [8]. Co więcej, takie zwyżki ciśnienia tętniczego mogą być związane ze zwiększonym ryzykiem niekorzystnych incydentów sercowo-naczyniowych [8]. Dlatego
w terapii nadciśnienia tętniczego bardzo istotne jest utrzymywanie efektu hipotensyjnego przed przyjęciem kolejnej dawki,
zwłaszcza gdy lek przyjmowany jest w godzinach porannych.
W przypadku telmisartanu wskaźnik T/P wynoszący 80% pozwala uzyskać dobrą kontrolę BP nawet w godzinach porannych [1]. Dla przykładu wskaźnik T/P dla ramiprylu waha się
w zakresie 50–63% [9].
POWÓD 4.
OBJĘTOŚĆ DYSTRYBUCJI
Jest to jeden z ważniejszych parametrów dla leków hamujących
układ renina–angiotensyna–aldosteron. Pozorna objętość dystrybucji określa w pośredni sposób zdolność leku do przekraczania bariery kompartmentu centralnego (układu naczyniowego) i penetracji do narządów dobrze ukrwionych. Wartość
objętości dystrybucji > 5 l oznacza, że lek jest obecny nie tylko
we krwi, ale też penetruje do narządów miąższowych. Układ
renina–angiotensyna–aldosteron w dużej części występuje
w obrębie tkanek. Dlatego korzystne efekty wynikające z jego
blokady wiążą się z penetracją leków do tkanek. Objętość dystrybucji ramiprylu wynosi ok. 90 l, dla porównania objętość
dystrybucji dla telmisartanu wynosi ok. 500 l – to największa
objętość dystrybucji wśród leków hamujących układ RAA.
POWÓD 5.
UNIKALNE WŁAŚCIWOŚCI LEKU
Wydaje się, że najważniejszą (a zarazem unikalną) zaletą telmisartanu jest rejestracja do stosowania w nadciśnieniu tętniczym
w celu zmniejszania częstości zachorowań z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z: jawną miażdżycą naczyń (choroVol. 7/Nr 3(24)/2014, 35-39
ba niedokrwienna serca, udar mózgu lub choroba tętnic obwodowych w wywiadzie) lub cukrzycą typu 2 z udokumentowanymi powikłaniami dotyczącymi narządów docelowych [1].
Telmisartan oprócz wpływu na receptory dla angiotensyny ma
zdolność pobudzania receptora aktywowanego proliferatorami
peroksysomów gamma (PPAR-γ) [10]. Jest to punkt uchwytu
tiazolidynedionów (glitazonów), leków stosowanych u pacjentów z cukrzycą typu 2. Badania krystalograficzne wskazują, że
telmisartan łączy się z częścią PPAR-γ, która jest odpowiedzialna za łączenie się z ligandami, czego efektem może być dodatkowy wpływ na metabolizm glukozy [11]. Istnieją badania porównujące telmisartan z innymi sartanami (np. eprosartanem),
które wskazują na różnice w zakresie wpływu na osoczowe stężenie insuliny, glukozy, triglicerydów, cholesterolu całkowitego
i we frakcji LDL na korzyść telmisartanu [12].
POWÓD 6.
WSPÓŁPRACA Z PACJENTEM
– KONTYNUACJA TERAPII HIPOTENSYJNEJ
Jednym z podstawowych wykładników skutecznej terapii nadciśnienia tętniczego jest przestrzeganie przez pacjentów zaleceń
dotyczących stosowania leków. Nawet najlepsze leki hipotensyjne w zakresie redukcji ciśnienia tętniczego nie będą skuteczne,
gdy nie będą przyjmowane przez chorych. W jedynym z badań
oceniających odsetek pacjentów przyjmujących przepisane im
leki hipotensyjne po okresie 12 miesięcy obserwacji okazało się,
że najlepsza adherencja cechuje sartany [13]. Odsetek pacjentów przyjmujących sartany był istotnie statystycznie wyższy niż
w przypadku ACE-I, antagonistów kanałów wapniowych, β-adrenolityków czy diuretyków tiazydowych – odsetek stosowania
leków po 12 miesiącach od rozpoczęcia terapii wynosił zgodnie
z kolejnością: 64%, 58%, 50%, 43% i 38%. Autorzy podkreślają,
że potrzebne są dalsze badania w celu ustalenia przyczyn takiego rozkładu, jednakże wskazują, że jednym z elementów może
być tolerancja poszczególnych leków przez pacjentów. Podobne
wyniki uzyskali Conlin i wsp. w badaniu obserwacyjnym trwającym 4 lata. Okazało się, że po 48 miesiącach więcej chorych
pozostało przy terapii sartanem niż ACE-I (67,4% vs 60,7% po
12 miesiącach, p < 0,01; 50,9% vs 46,5% po 48 miesiącach, p
= 0,095), antagonistami wapnia (67,4% vs 54,1% po 12 miesiącach, p < 0,01; 50,9% vs 40,7% po 48 miesiącach, p < 0,03),
β-adrenolitykami (67,4% vs 45,6% po 12 miesiącach, p < 0,01;
50,9% vs 34,7% po 48 miesiącach, p < 0,03) oraz diuretykami
tiazydowymi (67,4% vs 20,8% po 12 miesiącach, p < 0,01; 50,9%
vs 16,4% po 48 miesiącach, p < 0,03) [14]. Autorzy konkludują,
że rozpoczynanie terapii hipotensyjnej od sartanów wiąże się
z wyższym odsetkiem utrzymywania terapii niż w przypadku
innych grup leków w trakcie 4-letniej obserwacji. Co więcej,
może to mieć znaczące implikacje w zakresie kontroli ciśnienia
37
38
Osiem powodów, dla których warto stosować telmisartan
P. Balsam
tętniczego, redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego i obciążenia
systemów opieki zdrowotnej.
POWÓD 7.
WSPÓŁPRACA Z PACJENTEM
– TOLERANCJA TELMISARTANU
Badanie ONTARGET, porównujące telmisartan i ramipryl
w monoterapii z terapią skojarzoną telmisartanem i ramiprylem
w grupie pacjentów z nadciśnieniem tętniczym obciążonych
dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym, ale bez niewydolności
serca, wykazało wyższą skuteczność hipotensyjną telmisartanu względem ramiprylu [15]. Pierwszorzędowy punkt końcowy składający się ze zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych,
zawału serca, udaru mózgu i hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych wystąpił tak samo często w każdej z trzech
badanych grup. Wprawdzie badacze dokładali wszelkich starań, aby jak najwięcej pacjentów uczestniczących w badaniu
je ukończyło, jednak 23,7% pacjentów w grupie ramiprylu,
21% w grupie telmisartanu oraz 22,7% leczonych kombinacją
zaprzestało przyjmowania leków. W porównaniu z grupą stosującą ramipryl u pacjentów leczonych telmisartanem rzadziej
obserwowano kaszel i obrzęk naczynioruchowy.
POWÓD 8.
TELMISARTAN W TERAPII SKOJARZONEJ
Z HYDROCHLOROTIAZYDEM
Niezależnie od zastosowanego leku hipotensyjnego skuteczne
obniżenie BP w monoterapii można uzyskać tylko u ograniczonego odsetka pacjentów, a większość wymaga terapii złożonej
z minimum dwóch leków [16]. W związku z tym u pacjentów
z co najmniej wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym lub
znacznie podwyższonym ciśnieniem tętniczym należy zaczynać terapię od dwóch leków [16]. Ciekawym, dobrze przebadanym i jednocześnie preferowanym zgodnie z wytycznymi postępowania z pacjentami z nadciśnieniem tętniczym z 2013 r.
połączeniem lekowym jest jednoczesne stosowanie sartanów
i diuretyków tiazydowych [16]. Neldam i wsp. przeprowadzili w sumie 6 badań trzeciej fazy porównujących skuteczność
i bezpieczeństwo telmisartanu w dawce 40 (T40) lub 80 mg
(T80) w połączeniu z hydrochlorotiazydem w dawce 12,5 mg
(H12,5) oraz telmisartanu stosowanego w monoterapii [17].
Badanie trwało 8 tygodni, na koniec okazało się, że redukcja
skurczowego (SBP, systolic blood pressure) oraz rozkurczowego
(DBP, diastolic blood pressure) ciśnienia tętniczego była bardziej
nasilona w grupie T40/H12,5 niż w grupie T40. Jednocześnie
w grupie stosującej terapię skojarzoną T40/H12,5 istotnie statystycznie częściej uzyskano kontrolę w zakresie SBP, DBP oraz
BP. Podobne różnice zaobserwowano między T80/H12,5 a T80.
Jednocześnie ustalono, że zarówno bezpieczeństwo, jak i tolerancja stosowania leków były takie same w przypadku monoterapii i terapii łączonej. Dodatkową korzyścią jednoczesnego
stosowania telmisartanu i hydrochlorotiazydu jest rzadsze występowanie epizodów hipokaliemii niż podczas monoterapii
hydrochlorotiazydem [18]. W innym badaniu porównującym
T80/H25 z T80 wśród pacjentów z nadciśnieniem tętniczym
co najmniej drugiego stopnia okazało się, że rozpoczęcie terapii
od leku skojarzonego wiązało się z bardziej nasiloną redukcją
ciśnienia tętniczego oraz większym odsetkiem pacjentów osiągających cele terapeutyczne [19]. Połączenie T/H wydaje się
korzystne u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i dodatkowymi czynnikami ryzyka, takimi jak: otyłość, wysokie ryzyko
choroby wieńcowej, upośledzenie czynności nerek [19–21].
PODSUMOWANIE
Telmisartan jest lekiem sprawdzającym się w terapii zarówno
niepowikłanego nadciśnienia tętniczego, jak i u chorych z przewlekłą chorobą nerek lub co najmniej wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym. Długotrwałe działanie oraz stabilna całodobowa redukcja ciśnienia tętniczego pozwalają uzyskać cele
terapeutyczne u znacznej części pacjentów. Dodatkowo dostępność sprawdzonych połączeń z innymi lekami hipotensyjnymi
umożliwia leczenie pacjentów z co najmniej drugim stopniem
BP lub obciążonych wysokim i bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym.
Adres do korespondencji
dr n. med. Paweł Balsam
I Katedra i Klinika Kardiologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny
02-097 Warszawa, ul. Banacha 1a
tel.: (22) 599-29-58
e-mail: [email protected]
Vol. 7/Nr 3(24)/2014, 35-39
Osiem powodów, dla których warto stosować telmisartan
P. Balsam
Piśmiennictwo
1. Charakterystyka Produktu Leczniczego – Telmisartan [cited 2014 24.07.2014]. Available from: http://leki.urpl.gov.pl/files/Tolura.pdf.
2. Charakterystyka Produktu Leczniczego – Ramipril [24.07.2014]. Available from: http://www.urpl.gov.pl/system/drugs/dcp/charakterystyka/2013-04-25_pl_ramipril_aurobindo_spc_clean.pdf.
3. Neutel J.M.: Ambulatory blood pressure monitoring to assess the comparative efficacy and duration of action of a novel new angiotensin II
receptor blocker-telmisartan. Blood pressure Supplement 2001; 1: 27-32.
4. Petrovic I., Petrovic D., Vukovic N. et al.: Ventricular and vascular remodelling effects of the angiotensin II receptor blocker telmisartan and/or
the angiotensin-converting enzyme inhibitor ramipril in hypertensive patients. J. Int. Med. Res. 2005; 33(Suppl. 1): 39A-49A.
5. Galzerano D., Tammaro P., del Viscovo L. et al.: Three-dimensional echocardiographic and magnetic resonance assessment of the effect of
telmisartan compared with carvedilol on left ventricular mass a multicenter, randomized, longitudinal study. Am. J. Hypertens. 2005; 18(12
Pt 1): 1563-9.
6. Barnett A.H., Bain S.C., Bouter P. et al.: Angiotensin-receptor blockade versus converting-enzyme inhibition in type 2 diabetes and nephropathy. N. Engl. J. Med. 2004; 351(19): 1952-61.
7. Muller J.E., Stone P.H., Turi Z.G. et al.: Circadian variation in the frequency of onset of acute myocardial infarction. N. Engl. J. Med. 1985;
313(21): 1315-22.
8. Amodeo C., Guimaraes G.G., Picotti J.C. et al.: Morning blood pressure surge is associated with death in hypertensive patients. Blood pressure
monitoring 2014; 19(4): 199-202.
9. Zannad F., Matzinger A., Larche J.: Trough/peak ratios of once daily angiotensin converting enzyme inhibitors and calcium antagonists. Am.
J. Hypert. 1996; 9(7): 633-43.
10.Benson S.C., Pershadsingh H.A., Ho C.I. et al.: Identification of telmisartan as a unique angiotensin II receptor antagonist with selective PPAR-gamma-modulating activity. Hypertension 2004; 43(5): 993-1002.
11.Amano Y., Yamaguchi T., Ohno K. et al.: Structural basis for telmisartan-mediated partial activation of PPAR gamma. Hypertens. Res. 2012;
35(7): 715-9.
12.Miura Y., Yamamoto N., Tsunekawa S. et al.: Replacement of valsartan and candesartan by telmisartan in hypertensive patients with type 2
diabetes: metabolic and antiatherogenic consequences. Diabetes Care 2005; 28(3): 757-8.
13.Bloom B.S.: Continuation of initial antihypertensive medication after 1 year of therapy. Clin. Ther. 1998; 20(4): 671-81.
14.Conlin P.R., Gerth W.C., Fox J. et al.: Four-Year persistence patterns among patients initiating therapy with the angiotensin II receptor antagonist losartan versus other artihypertensive drug classes. Clin. Ther. 2001; 23(12): 1999-2010.
15.Investigators O., Yusuf S., Teo K.K. et al.: Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N. Engl. J. Med. 2008; 358(15):
1547-59.
16.Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K. et al.: 2013 Practice guidelines for the management of arterial hypertension of the European Society of
Hypertension (ESH) and the European Society of Cardiology (ESC): ESH/ESC Task Force for the Management of Arterial Hypertension. J. Hypert. 2013; 31(10): 1925-38.
17.Neldam S., Schumacher H., Kjeldsen S.E. et al.: Telmisartan in combination with hydrochlorothiazide 12.5 mg for the management of patients
with hypertension. Curr. Med. Res. Opin. 2014 Jun 13: 1-10 [Epub ahead of print].
18.Segura J., Ruilope L.M.: A review of the benefits of early treatment initiation with single-pill combinations of telmisartan with amlodipine or
hydrochlorothiazide. Vasc. Health Risk Manag. 2013; 9: 521-8.
19.Zhu D., Bays H., Gao P., Mattheus M. et al.: Efficacy and tolerability of a single-pill combination of telmisartan 80 mg and hydrochlorothiazide
25 mg according to age, gender, race, hypertension severity, and previous antihypertensive use: planned analyses of a randomized trial. Integr. Blood Press. Control 2013; 6: 1-14.
20.Neldam S., Schumacher H., Guthrie R.: Telmisartan 80 mg/hydrochlorothiazide 25 mg provides clinically relevant blood pressure reductions
across baseline blood pressures. Adv. Ther. 2012; 29(4): 327-38.
21.Bays H., Gao P., Volker B. et al.: Efficacy of Single-Pill Combination of Telmisartan 80 mg and Hydrochlorothiazide 25 mg in Patients with Cardiovascular Disease Risk Factors: A Prospective Subgroup Analysis of a Randomized, Double-Blind, and Controlled Trial. Int. J. Hypert. 2013;
2013: 749830 [doi: 10.1155/2013/749830]. [Epub 2013 Apr 4].
Vol. 7/Nr 3(24)/2014, 35-39
39