Pdf version

ARTYKUŁ Redakcyjny
Blokery receptora angiotensynowego
w prewencji incydentów sercowo‑naczyniowych
Czy są równie skuteczne jak inhibitory ACE?
Koon K. Teo
Division of Cardiology, Department of Medicine, McMaster University, Hamilton, Ontario, Kanada
Adres do korespondencji:
Dr. Koon K. Teo, MBBCh, PhD, FRCPC,
FRCPI, FACC, Rm 3U4, McMaster
University Medical Centre, 1200
Main Street West, Hamilton, ON,
Canada L8N 3Z5, tel.: 001-905521-2100, fax: 001-905-521-5053,
e-mail: [email protected]
Praca wpłynęła: 08.12.2008.
Przyjęta do druku: 10.12.2008.
Sprzeczność interesów: Dr Koon K.
Teo otrzymywał honoraria i granty
badawcze od firmy Boehringer
Ingelheim.
Pol Arch Med Wewn. 2009;
119 (1‑2): 8-10
Tłumaczył lek. Łukasz Strzeszyński
Copyright by Medycyna Praktyczna,
Kraków 2009
Inhibitory konwertazy angiotensyny (angiotensin-converting enzyme – ACE) i blokery receptora
angiotensyny II (angiotensin II receptor blockers
– ARB) wywierają korzystne działanie poprzez
wpływ na układ renina‑angiotensyna‑aldoste‑
ron (renin-angiotensin system – RAS).1‑10 U osób
bez niewydolności serca, chorujących na choro‑
bę naczyniową lub na cukrzycę z cechami duże‑
go ryzyka, tak jak u osób z dysfunkcją lewej ko‑
mory z niewydolnością serca lub bez niej, inhibi‑
tory ACE zmniejszają chorobowość i umieralność
z przyczyn sercowo‑naczyniowych.1‑6,9 Wykaza‑
no, że ARB zmniejszają ryzyko zgonu lub hospi‑
talizacji z powodu niewydolności serca u chorych
z niewydolnością serca, a także częstość incyden‑
tów naczyniowych u obciążonych dużym ryzykiem
osób z nadciśnieniem tętniczym i przerostem le‑
wej komory.7,8,10 Rola ARB w prewencji incyden‑
tów sercowo‑naczyniowych u innych osób z gru‑
py dużego ryzyka była niepewna aż do niedaw‑
na, gdy stały się dostępne dodatkowe dane po‑
chodzące z ostatnio przeprowadzonych dużych
badań klinicznych.
Uważa się, że blokada układu RAS za pomocą leku
z tylko jednej grupy jest niepełna: w przypadku in‑
hibitorów ACE z powodu mechanizmów kompen‑
sacyjnych wytwarzania angiotensyny II, a w przy‑
padku ARB – z powodu reaktywnego zwiększe‑
nia stężenia angiotensyny II. Postawiono hipo­
tezę, że pełniejsza blokada układu RAS za pomo‑
cą skojarzenia inhibitora ACE i ARB może dawać
większe korzyści niż stosowanie któregokolwiek
leku w mono­terapii. Co więcej częsta jest nieto‑
lerancja inhibitorów ACE – nawet 20–30% pa‑
cjentów nie może przyjmować tych leków, zwy‑
kle z powodu kaszlu, ale też innych, rzadszych
skutków niepożądanych, takich jak obrzęk na‑
czynioruchowy czy upośledzenie czynności ne‑
rek. Tych problemów dotyczył program badawczy
ONTARGET/TRANSCEND.12 W badaniu ONTAR‑
GET (Ongoing Telmisartan Alone and in Combi‑
nation with Ramipril Global Endpoint Trial) po‑
równano efekty ARB (telmisartanu), inhibito‑
ra ACE (ramiprylu) oraz skojarzenia obu leków
u chorych na chorobę naczyniową lub cukrzy‑
cę dużego ryzyka, bez niewydolności serca.12,13
W badaniu TRANSCEND (Telmisartan Rando‑
mized AssessmeNt Study in ACE iNtolerant sub‑
jects with cardiovascular Disease) oceniano efekt
telmisartanu w porównaniu z placebo u chorych
z tych samych grup dużego ryzyka nietolerują‑
cych inhibitora ACE.14
Badania te zaprojektowano podobnie jak ba‑
danie HOPE (Heart Outcomes Prevention Eva‑
luation), w którym wykazano, że inhibitor ACE
(ramipryl) skutecznie zmniejszył częstość incy‑
dentów sercowo‑naczyniowych u osób obciążo‑
nych dużym ryzykiem z powodu choroby wień‑
cowej, choroby tętnic domózgowych lub obwodo‑
wych albo cukrzycy dużego ryzyka.4 Takie same
kryteria kwalifikujące przyjęto w badaniach
ONTARGET/TRANSCEND, ale doprecyzowano
definicję cukrzycy dużego ryzyka, wprowadzając
kryterium występowania powikłań narządowych,
w odróżnieniu od badania HOPE, w którym wy‑
starczało występowanie jednego dodatkowego
czynnika ryzyka sercowo‑naczyniowego. Do bada‑
nia ONTARGET zakwalifikowano ogółem 25 620
chorych: 8576 do stosowania samego ramiprylu,
8542 – samego telmisartanu i 8502 – ramiprylu
z telmisartanem. Do badania TRANSCEND włą‑
czono 5926 chorych – 2954 w grupie telmisar‑
tanu i 2972 w grupie placebo. W obu badaniach
po 4‑tygodniowym okresie wstępnym rozpoczęto
leczenie, szybko zwiększając dawki leków do wy‑
maganych przez protokół: telmisartan 80 mg/d
(zarówno w ONTARGET, jak i w TRANSCEND),
ramipryl 10 mg/d, a w skojarzeniu – telmisartan
ARTYKUŁ REDAKCYJNY Blokery receptora angiotensynowego w prewencji incydentów…
1
Tabela Podsumowanie głównych wyników badań
Iloraz szans lub ryzyko względne
(95% przedział ufności)
Wartość p
1,01 (0,94–1,09)
0,003c
0,99 (0,91–1,07)
<0,001c
główny punkt końcowya
0,99 (0,92–1,07)
NS
punkt końcowy badania HOPEb
1,00 (0,93–1,09)
NS
0,92 (0,81–1,05)
0,216
punkt końcowy badania HOPE
0,87 (0,76–1,00)
0,048
HOPE4 (ramipryl vs placebo)b
0,78 (0,70–0,86)
<0,001
główny punkt końcowya
0,93 (0,86–1,01)
0,067
punkt końcowy badania HOPEb
0,93 (0,86–1,01)
0,086
metaanaliza badań
TRANSCEND i PRoFESS
(telmisartan vs placebo)14
0,93 (0,86–0,99)
0,026
0,91 (0,85–0,98)
0,013
1,12 (0,99–1,27)
0,075
1,13 (0,99–1,28)
0,074
0,86 (0,80–0,94)
<0,001
0,85 (0,78–0,92)
<0,001
ONTARGET13
telmisartan vs ramipryl
główny punkt końcowya
punkt końcowy badania HOPE
b
leczenie skojarzone vs ramipryl
TRANSCEND14
telmisartan vs placebo
główny punkt końcowya
b
PRoFESS
16
główny punkt końcowya
punkt końcowy badania HOPEb
<6 miesięcy
główny punkt końcowy
a
punkt końcowy badania HOPE
b
>6 miesięcy
główny punkt końcowy
a
punkt końcowy badania HOPE
b
a Obejmuje zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca, udar mózgu
i hospitalizację z powodu niewydolności serca
b Obejmuje zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca i udar mózgu
c test dla non-inferiority
Skróty: NS – nieistotne statystycznie
80 mg/d i ramipryl 10 mg/d. Średni okres ob‑
serwacji w obu badaniach wyniósł 56 miesięcy.
We wszystkich grupach, mimo tak długiego trwa‑
nia badania, chorzy dobrze przestrzegali przyj‑
mowania zaleconych leków.
Temisartan był dobrze tolerowany zarówno
w badaniu ONTARGET, jak i TRANSCEND. W po‑
równaniu z ramiprylem w grupie telmisartanu
częściej występowała objawowa hipo­tensja, ale
nie było znamiennych różnic w częstości poważ‑
nych zdarzeń niepożądanych, takich jak omdle‑
nia, a obrzęk naczynioruchowy występował zna‑
miennie rzadziej. W badaniu TRANSCEND stoso‑
wanie telmisartanu, w porównaniu z placebo, nie
powodowało częstszego występowania objawów
niepożądanych. Leczenie skojarzone wiązało się
natomiast z częstszym występowaniem objawo‑
wej hipo­tensji, omdleń, biegunki i upośledzenia
czynności nerek.
W badaniu ONTARGET główny punkt końco‑
wy – zgon z przyczyn sercowo‑naczyniowych, za‑
wał serca, udar mózgu lub hospitalizacja z powo‑
du niewydolności serca – wystąpił u 16,5% cho‑
rych w grupie ramiprylu, 16,7% w grupie telmi‑
sartanu i 16,3% w grupie leczenia skojarzonego.
2
Porównanie telmisartanu z ramiprylem pod ką‑
tem kryterium równo­ważności (non‑inferiority)
prospektywnie zdefiniowanego w protokole ba‑
dania wykazało, że w prewencji incydentów ser‑
cowo‑naczyniowych u osób obciążonych dużym
ryzykiem telmisartan był nie mniej skuteczny
niż ramipryl (tabela ). Podobnie znamienny wy‑
nik uzyskano dla ważnego dodatkowego punktu
końcowego obejmującego zgon z przyczyn ser‑
cowo‑naczyniowych, zawał serca i udar mózgu –
odpowiadającego głównemu punktowi końcowe‑
mu w badaniu HOPE. W porównaniu z ramipry‑
lem, leczenie skojarzone nie dało dodatkowych
korzyści – nie stwierdzono różnic w częstości wy‑
stąpienia głównego punktu końcowego i punktu
końcowego badania HOPE – natomiast wiązało
się z częstszym występowaniem zdarzeń niepo‑
żądanych (tabela ).
W badaniu TRANSCEND główny punkt końco‑
wy – zgon z przyczyn sercowo‑naczyniowych, za‑
wał serca, udar mózgu lub hospitalizacja z powo‑
du niewydolności serca – wystąpił u 15,7% cho‑
rych przydzielonych losowo do przyjmowania tel‑
misartanu i u 17,0% w grupie placebo. Różnica
była statystycznie nieistotna – względne zmniej‑
szenie ryzyka wyniosło 8% (p = 0,216). U chorych
przyjmujących telmisartan doszło do zmniejsze‑
nia o 13% (p = 0,048) ryzyka wystąpienia punktu
końcowego HOPE – zgon z przyczyn sercowo‑na‑
czyniowych, zawał serca lub udar mózgu wystą‑
piły u 13% chorych z tej grupy i u 14,8% w gru‑
pie placebo. Telmisartan był bardzo dobrze tole‑
rowany – zaprzestać udziału w badaniu musiało
mniej osób z tej grupy niż z grupy placebo. Obja‑
wy hipo­tensji, choć rzadkie, stanowiły najczęst‑
szą przyczynę trwałego zaprzestania przyjmowa‑
nia telmisartanu – 0,98%, w porównaniu z 0,54%
w grupie placebo.
Po wykazaniu, że telmisartan jest równie dobry
jak ramipryl, można wyciągnąć wniosek, że ARB
(telmisartan) jest skuteczny w prewencji incy‑
dentów sercowo‑naczyniowych u osób obciążo‑
nych dużym ryzykiem. Nie ulega też wątpliwo‑
ści, że leczenie skojarzone inhibitorem ACE (ra‑
miprylem) i ARB (telmisartanem) nie zwiększa
spodziewanych korzyści, a wiąże się ze znamien‑
nie częstszym występowaniem zdarzeń niepożą‑
danych i dlatego nie jest zalecane. Co do badania
TRANSCEND – gdyby analizować jego wyniki
w oderwaniu od innych danych, to można się za‑
niepokoić skromnym rozmiarem korzyści zwią‑
zanych ze stosowaniem telmisartanu, w porów‑
naniu z placebo, co kontrastuje z przekonujący‑
mi wynikami badań ONTARGET i HOPE.
W badaniu TRANSCEND w grupie telmisarta‑
nu, w porównaniu z placebo, zmniejszyła się czę‑
stość występowania głównego punktu końcowe‑
go obejmującego zgon z przyczyn sercowo‑naczy‑
niowych, zawał serca, udar mózgu i hospitaliza‑
cję z powodu niewydolności serca, ale różnica nie
była statystycznie istotna; można więc zadać py‑
tanie, czy telmisartan jest w tym zakresie niesku‑
teczny, czy może zmieniły się warunki przeprowa‑
dzania badania, które zaprojektowano, opierając
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2009; 119 (1‑2)
się na badaniu HOPE. Badanie HOPE zakończyło
się prawie 10 lat temu i populacja pacjentów w ba‑
daniu TRANSCEND mogła być obciążona mniej‑
szym ryzykiem niż wówczas, wskutek postępów
w podstawowym leczeniu. Możliwe też, że badanie
TRANSCEND różniło się w sposób nieprzypadko‑
wy od badania ONTARGET i wcześniejszych badań.
Niektóre różnice są oczywiste. W badaniu TRANS‑
CEND uczestniczyło więcej kobiet (40%) niż w ba‑
daniach HOPE i ONTARGET (w obu 27%). Częściej
stosowano statyny niż w HOPE. Po randomizacji
więcej chorych przyjmowało β‑blokery, blokery
kanału wapniowego i diuretyki w grupie placebo
niż w grupie telmisartanu,14 co mogło zapobiegać
ujawnianiu się niewydolności serca i zmniejszyć
różnicę między grupami; mogłoby to wyjaśniać,
dlaczego telmisartan nie wpłynął na częstość nie‑
wydolności serca. W innych badaniach stwierdzo‑
no, że ARB jednak zmniejszają częstość hospita‑
lizacji z powodu niewydolności serca, ale bada‑
nia te prowadzono u chorych z małą frakcją wy‑
rzutową i jawną niewydolnością serca7‑9 (których
wykluczono z badań ONTARGET i TRANSCEND)
lub z ciężkim nadciśnieniem tętniczym i dysfunk‑
cją lewej komory10. Możliwe jest również, że z po‑
wodu kryteriów kwalifikacji i podstawowego le‑
czenia stosowanego w badaniu TRANSCEND ry‑
zyko wystąpienia niewydolności serca u chorych
w nim uczestniczących było za małe, aby wyraź‑
nie wykazać korzyści. Tak więc stosowanie tel‑
misartanu, w porównaniu z placebo, wiązało się
ze zmniejszeniem częstości występowania dodat‑
kowego punktu końcowego badania HOPE (zgon
z przyczyn sercowo‑naczyniowych, zawał serca
i udar mózgu), który nie obejmował hospitaliza‑
cji z powodu niewydolności serca.
Brak wpływu na niewydolność serca zaobser‑
wowano też w badaniu PRoFESS (Prevention Re‑
gimen For Effectively avoiding Second Strokes),
w którym porównywano telmisartan z placebo
w krótszym okresie (2,5 roku) u chorych z nie‑
dawno przebytym udarem mózgu. Stwierdzono
w nim tendencję do zmniejszenia częstości zgo‑
nu z przyczyn sercowo‑naczyniowych, zawału
serca i udaru mózgu. Metaanaliza wyników ba‑
dań TRANSCEND i PRoFESS ujawniła wysoce
znamienne zmniejszenie częstości tego złożo‑
nego punktu końcowego. Stratyfikacja według
czasu stosowania leku pokazała, że telmisartan
nie zmniejszył ryzyka zgonu z przyczyn serco‑
wo‑naczyniowych, zawału serca i udaru mózgu
ocenianych łącznie w obu badaniach przez pierw‑
sze 6 miesięcy, ale po upływie 6 miesięcy korzyść
była wyraźna (tabela ).
Na pytanie o skuteczność ARB, na przykład tel‑
misartanu, w prewencji incydentów sercowo‑na‑
czyniowych należy odpowiadać, bio­rąc pod uwagę
wszystkie dostępne dane. Mocne dane z badania
ONTARGET wskazują, że telmisartan jest rów‑
nie dobry jak ramipryl. Ten wniosek wzmacniają
podobne wyniki uzyskane w badaniu VALIANT
(Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial),
w którym oceniano efekty ARB (walsartanu), in‑
hibitora ACE (kaptoprylu) oraz skojarzenia obu
leków u chorych ze świeżym zawałem serca powi‑
kłanym dysfunkcją lewej komory lub niewydolno‑
ścią serca. W tym badaniu również stwierdzono,
że walsartan był nie mniej skuteczny niż kapto‑
pryl oraz że skojarzenie obu leków nie dawało do‑
datkowych korzyści i wiązało się z częstszym wy‑
stępowaniem zdarzeń niepożądanych – głównie
hipo­tensji i upośledzenia czynności nerek.
Wyniki badania TRANSCEND, choć nie‑
co skromniejsze, są spójne z wynikami HOPE
(tabela ). Można się zastanawiać, czy dłuższe le‑
czenie telmisartanem dałoby większe korzyści.
Obserwacje z wielu badań dotyczących inhibi‑
torów ACE, leków hipo­lipemizujących i leków
hipo­tensyjnych sugerują, że w ciągu pierwszych
6–12 miesięcy można nie stwierdzić żadnych ko‑
rzyści albo co najwyżej niewielkie, a mogą się one
ujawnić później. To opóźnienie można wytłuma‑
czyć czasem potrzebnym do modyfikacji przebiegu
choroby przez lek. W miarę udoskonalania podsta‑
wowego leczenia, na przykład szerszego stosowa‑
nia statyn i leków hipo­tensyjnych, korzyści z każ‑
dego dodatkowego leku mogą być coraz mniejsze
lub wymagać dłuższego czasu do ujawnienia się.
Te i inne względy mogą wyjaśniać skromniejsze
korzyści wykazane w badaniu TRANSCEND w po‑
równaniu z badaniem HOPE.
Dotychczas zgromadzone dane sugerują,
że ARB, takie jak telmisartan, są równie skutecz‑
ne jak inhibitor ACE (ramipryl) w prewencji in‑
cydentów sercowo‑naczyniowych u osób obcią‑
żonych dużym ryzykiem i mogą stanowić jedną
z opcji dostępnych dla lekarza i pacjenta. Korzyści
mogą być stosunkowo niewielkie, ponieważ cho‑
rzy prawdo­podobnie będą już przyjmować inne
leki zmniejszające ryzyko sercowo‑naczyniowe, ta‑
kie jak statyny, β‑blokery i leki przeciw­płytkowe.
U osób nietolerujących inhibitorów ACE nale‑
ży w celu zapobiegania incydentom sercowo‑na‑
czyniowym zastosować ARB, taki jak telmisartan.
Skojarzenie inhibitora ACE i ARB nie jest zaleca‑
ne w rutynowej prewencji wtórnej.
Piśmiennictwo
1 The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with
reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N
Engl J Med. 1991; 325: 293-302.
2 Pfeffer MA, Braunwald E, Moyé LA, et al. Effect of captopril on mortal‑
ity and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocar‑
dial infarction. Results of the survival and ventricular enlargement trial. The
SAVE Investigators. N Engl J Med. 1992; 327: 669-677.
3 Flather MD, Yusuf S, Køber L, et al. Long-term ACE-inhibitor therapy
in patients with heart failure or left-ventricular dysfunction: a systematic
overview of data from individual patients. ACE-Inhibitor Myocardial Infarc‑
tion Collaborative Group. Lancet. 2000; 355: 1575-1581.
4 Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects
of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascu‑
lar events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation
Study Investigators. N Engl J Med. 2000; 342: 145-153.
5 EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable
coronary Artery disease Investigators. Efficacy of perindopril in reduction of
cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease:
randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EURO‑
PA study). Lancet. 2003; 362: 782-788.
6 Dagenais GR, Pogue J, Fox K, et al. Angiotensin-converting-enzyme
inhibitors in stable vascular disease without left ventricular systolic dys‑
function or heart failure: a combined analysis of three trials. Lancet. 2006;
368: 581-588.
7 Granger CB, McMurray JJ, Yusuf S, et al; CHARM Investigators and
Committees. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure
ARTYKUŁ REDAKCYJNY Blokery receptora angiotensynowego w prewencji incydentów…
3
and reduced left-ventricular systolic function intolerant to angiotensinconverting-enzyme inhibitors: the CHARM-Alternative trial. Lancet. 2003;
362:772-776.
8 Cohn JN, Tognoni G, Valsartan Heart Failure Trial Investigators. A ran‑
domized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart
failure. N Engl J Med. 2001; 345: 1667-1675.
9 McMurray J, Ostergren J, Swedberg K, et al; CHARM committees and
investigators. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure
and reduced left-ventricular systolic function taking angiotensin-convertingenzyme inhibitors: the CHARM-Added trial. Lancet. 2003; 362: 767-771.
10 Dahlöf B, Devereux RB, Kjeldsen SE, LIFE Study Group. Cardiovascu‑
lar morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduc‑
tion in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lan‑
cet. 2002; 359: 995-1003.
11 Bunier M, Brunner RH. Angiotensin II receptor antagonists. Lancet.
2000; 355: 637-645.
12 Teo K, Yusuf S, Sleight P, et al. and ONTARGET/TRANSCEND Investi‑
gators. Rationale, design, and baseline characteristics of 2 large, simple,
randomized trials evaluating telmisartan, ramipril, and their combination in
high-risk patients: the Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with
Ramipril Global Endpoint Trial/Telmisartan Randomized Assessment Study
in ACE Intolerant Subjects with Cardiovascular Disease (ONTARGET/TRAN‑
SCEND) trials. Am Heart J. 2004; 148: 52-61.
13 The ONTARGET Investigators. Telmisartan, ramipril, or both in patients
at high risk for vascular events. N Engl J Med. 2008; 358: 1547-1559.
14 The TRANSCEND Investigators. Effects of the angiotensin-receptor
blocker telmisartan on cardiovascular events in high-risk patients intoler‑
ant to angiotensin-converting enzyme inhibitors: a randomized controlled
trial. Lancet. 2008; 372: 1174-1183.
15 Pfeffer MA, McMurray JJV, Velazquez EJ, et al, for the Valsartan in
Acute Myocardial Infarction Trial Investigators. Valsartan, captopril, or both
in myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dys‑
function, or both. N Engl J Med. 2003; 349: 1893-1906.
16 Yusuf S, Diener HC, Sacco RL, et al. Telmisartan to prevent recurrent
strokes and CV events. N Engl J Med. 2008; 359: 1225-1237.
4
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2009; 119 (1‑2)