przekrojowa ocena związku między stadium

Nowiny Lekarskie 2013, 82, 3, 197–203
DOROTA SIKORSKA, MAŁGORZATA SZKUDLAREK, PATRYCJA KŁYSZ, KRZYSZTOF HOPPE, KRZYSZTOF
SCHWERMER, ANNA OLEWICZ-GAWLIK, PAWEŁ SAMBORSKI, EWA BAUM, AGNIESZKA SIMACHOWICZOLSZOWY, DARIUSZ KRUPA, STANISŁAW CZEKALSKI, KRZYSZTOF PAWLACZYK, ANDRZEJ OKO
PRZEKROJOWA OCENA ZWIĄZKU
MIĘDZY STADIUM PRZEWLEKŁEJ CHOROBY NEREK
A WSKAŹNIKAMI PRZEWLEKŁEGO STANU ZAPALNEGO
I WYBRANYMI WSKAŹNIKAMI ZMIAN W UKŁADZIE SERCOWO-NACZYNIOWYM
CROSS-SECTIONAL ASSESSMENT OF RELATIONSHIP BETWEEN THE STAGE
OF CHRONIC KIDNEY DISEASE, CHRONIC INFLAMMATION INDICATORS
AND SELECTED MARKERS OF CARDIOVASCULAR DAMAGE
Katedra i Klinika Nefrologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych
Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
Kierownik: prof. dr hab. med. Andrzej Oko
Streszczenie
Wstęp. Podwyższone stężenia wykładników stanu zapalnego występują już we wczesnych stadiach przewlekłej choroby nerek (PChN),
osiągając istotnie wyższe poziomy u chorych z filtracją kłębuszkową (GFR – glomerular filtration rate) poniżej 60 ml/min/1,73 m2. Pomimo
postępu w zakresie farmakoterapii oraz leczenia nerkozastępczego śmiertelność wśród chorych na PChN nadal utrzymuje się na wysokim
poziomie, a najczęstszą przyczyną zgonów w tej grupie pacjentów pozostają choroby układu sercowo-naczyniowego. Wydaje się, że przyczyną tak wysokiej śmiertelności z powodu chorób układu krążenia u pacjentów z PChN jest występowanie obok klasycznych także nietradycyjnych czynników ryzyka, wśród których znacząca rolę odgrywa przewlekły stan zapalny.
Cel pracy. Celem pracy była ocena zależności pomiędzy stopniem zaawansowania PChN a wskaźnikami przewlekłego stanu zapalnego i wybranymi wykładnikami ryzyka sercowo-naczyniowego.
Materiał i metody. Przekrojowym badaniem objęto 96 chorych (26 kobiet, 70 mężczyzn; średni wiek 53,49 ± 14,52 lat) z rozpoznaną PChN w stadiach 1–5 o różnej etiologii. Pacjenci zostali podzieleni na 4 grupy w zależności od stadium PChN.
Wyniki. Stwierdzono, że wraz ze zmniejszającymi się wartościami GFR zwiększało się stężenie w surowicy wykładników stanu
zapalnego: fibrynogenu, białka C-reaktywnego (CRP – C-reactive protein) i interleukiny-6 (IL-6 – interleukin-6). Wykazano istotną
statystycznie zależność między wartością GFR a stężeniem fibrynogenu (r = -0,42; p < 0,001) i CRP (r = -0,30; p < 0,001), a także
między wykładnikami stanu zapalnego: CRP (r = 0,19; p < 0,005) i fibrynogenem (r = 0,34; p < 0,001) oraz grubością kompleksu
intima-media (IMT – intima-media thickness) tętnic szyjnych, a także między stężeniem fibrynogenu w surowicy a wartościami
wymiaru rozkurczowego przegrody międzykomorowej IVSd (r = 0,25; p < 0,005).
Wnioski. W badaniu wykazano zależność między stadium PChN a wskaźnikami stanu zapalnego oraz potwierdzono iż przewlekły stan
zapalny wiąże się ze wzrostem częstości występowania wykładników miażdżycowego uszkodzenia układu sercowo-naczyniowego.
SŁOWA KLUCZOWE: przewlekła choroba nerek, zespół MIA, ryzyko sercowo-naczyniowe, wykładniki stanu zapalnego.
Abstract
Introduction. Elevated concentrations of inflammatory markers are present in early stages of chronic kidney disease (CKD), reaching significantly higher levels in patients with glomerular filtration rates lower than 60 ml/min/1,73 m2. Despite the improvement of
pharmacotherapy and renal replacement therapy the mortality among patients with CKD persists at a constant level. Cardiovascular
diseases remain the most common cause of death within the discussed group of patients. It seems that the reason for such a high
mortality rate due to cardiovascular disease in patients with CKD is the presence of both the non-traditional and classical risk factors,
among which chronic inflammatory process plays a significant role.
The aim of the study. The purpose of this study was to evaluate the relationship between the progression of CKD, indicators of
chronic inflammation and selected cardiovascular risk factors.
Materials and methods. The cross-sectional study was performed on 96 patients (male n = 70, female n = 26, age 53.49 ± 14.52 years)
diagnosed with CKD stages 1–5 of different aetiology. The cohort was divided into four subgroups according to the stage of CKD.
Results. The study showed that the GFR decline is associated with an increase in serum markers of inflammation such as: fibrinogen,
C-reactive protein (CRP) and interleukin-6 (IL-6).
The data shows a statistically significant correlation between the GFR and the concentration of fibrinogen (r = -0.42, p < 0.001) and
CRP (r = -0.30, p < 0.001), between markers of inflammation: CRP (r = 0.19, p < 0.005) and fibrinogen (r = 0.34, p < 0.001) and the
thickness of the intima-media complex (IMT) in carotid arteries, as well as between plasma fibrinogen levels and the values of the
interventricular septal diastolic dimension IVSd (r = 0.25, p < 0.005).
Conclusions. The study proves that the stage of CKD and the indicators of inflammation are correlated. Also, it demonstrates a link
between the chronic inflammation and the incidence of atherosclerosis damage in the cardio-vascular system.
KEY WORDS: chronic kidney disease, MIA syndrome, cardiovascular risk, markers of inflammation.
PRACE ORYGINALNE
198
Dorota Sikorska i inni
Wstęp
Podwyższone stężenia wykładników stanu zapalnego
(jak CRP, IL-6, fibrynogen) występują już we wczesnych
stadiach przewlekłej choroby nerek (PChN), osiągając
istotnie wyższe poziomy u chorych z filtracją kłębuszkową (GFR – glomerular filtration rate) poniżej
60 ml/min/1,73 m2 [1]. U chorych z PChN cytokiny prozapalne m.in. interleukina 1 (IL-1, interleukin-1), IL-4, IL6, czynnik martwicy nowotworów α (TNF α, tumor necrosis factor) wytwarzane są wskutek stymulacji poprzez
różne czynniki wywołujące odpowiedź zapalną, stres oksydacyjny czy też niedobory białkowe a jednocześnie ulegają
kumulacji w wyniku zmniejszonego klirensu nerkowego
[2]. Prawdopodobnie są one w dużej mierze odpowiedzialne za aktywację procesów biorących udział w rozwoju
miażdżycy oraz za występowanie powikłań sercowo-naczyniowych [3, 4]. Miażdżycę można uznać zatem za chorobę
zapalną, w której dysfunkcja śródbłonka jest objawem
początkowym [3, 4].
Pomimo postępu w zakresie działań nefroprotekcyjnych, farmakoterapii oraz technik leczenia nerkozastępczego śmiertelność wśród chorych z PChN nadal utrzymuje się
na wysokim poziomie. Najczęstszą przyczyną śmiertelności
w tej grupie pacjentów są choroby układu sercowo-naczyniowego [4]. Tak silna zależność związana jest z występowaniem u chorych z PChN obok klasycznych czynników
ryzyka takich jak: płeć, wiek, nadciśnienie tętnicze, czynniki genetyczne, także nietradycyjnych czynników zależnych
od występowania uszkodzenia funkcji nerek, takich jak
przewlekły stan zapalny [4]. Wydaje się, że u chorych z zaawansowaną PChN to właśnie przewlekły stan zapalny czy
niedożywienie odgrywają kluczową rolę w rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych i wysokiej śmiertelności w tej
grupie chorych [4].
Głównym celem pracy było określenie związku między stadium PChN a wskaźnikami przewlekłego stanu
zapalnego i wybranymi wykładnikami powikłań sercowo-naczyniowych.
Materiał i metody
Analizie poddano wyniki z prac doktorskich Agnieszki
Simachowicz-Olszowy i Dariusza Krupy. Przekrojowym
badaniem objęto 96 chorych (26 kobiet, 70 mężczyzn;
średni wiek 53,49 ± 14,52 lat) z rozpoznaną PChN w stadiach 1 do 5, leczonych zachowawczo w Poradni Nefrologicznej oraz Klinice Nefrologii, Transplantologii i Chorób
Wewnętrznych Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu.
Kryteria rozpoznania PChN ustalono w oparciu o wytyczne
amerykańskiej National Kidney Fundation (NKF K/DOQI
Guidelines) z 2003 r. [5]. Pacjenci zostali zakwalifikowani
do konkretnego stadium PChN na podstawie oszacowanej
wielkości współczynnika filtracji kłębuszkowej (Eger –
estimated glomerular filtration rate) wyliczonego ze wzoru
Cockcrofta Goulta [6]. U chorych ustalono następujące
przyczyny rozwoju PChN: przewlekłe kłębuszkowe zapa-
PRACE ORYGINALNE
lenie nerek, potwierdzone wynikiem biopsji nerki (n = 41%),
przewlekłe odmiedniczkowe zapalenie nerek (n = 29%),
nefropatia nadciśnieniowa (n = 17%), torbielowatość nerek
(n = 4%), nefropatia dnawa (n = 3%), inne przewlekłe
choroby nerek, jak zespół Alporta, nefropatia toczniowa,
toksyczne uszkodzenie nerek (n = 3%), a w 3 przypadkach
nie udało się określić przyczyny choroby. U większości
badanych, z uwagi na niepełne dane z wywiadu oraz dokumentacji medycznej, dokładny czas trwania PChN był
trudny do ustalenia. U 50% chorych PChN została świeżo
zdiagnozowana, a 50% pacjentów była już wcześniej leczona zachowawczo. Jako kryteria wyłączenia chorych
z badania uznano: aktywną podstawową chorobę nerek,
współistnienie cukrzycy, ostrego aktywnego procesu zapalnego oraz innych ciężkich chorób przewlekłych. W zależności od stadium PChN chorzy zostali podzieleni na
4 grupy: grupa I – chorzy w stadium 1 i 2 (n = 12), grupa II
– chorzy w stadium 3 (n = 27), grupa III – chorzy w stadium 4 (n = 35), grupa IV chorzy w stadium 5, ale jeszcze
nie dializowani (n = 22). Protokół badania uzyskał zgodę
Komisji Bioetycznej Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu. Wszyscy chorzy zostali poinformowani o przebiegu
badania, jego celu oraz wyrazili świadomą zgodę na udział
w badaniu. Od każdego z pacjentów zebrano dane demograficzne oraz każdy chory został przebadany klinicznie.
Do oceny występowania przewlekłego stanu zapalnego oznaczono stężenie w surowicy krwi CRP, IL-6
oraz fibrynogenu. Stężenie CRP określano metodą immunoturbidymetryczną ze wzmocnieniem cząsteczkami
lateksu. Oznaczenia wartości stężenia IL-6 wykonano
metodą immunoenzymatyczną fazy stałej ELISA. Stężenie fibrynogenu badano metodą nefelometryczną.
Do oceny występowania czynników ryzyka powikłań
sercowo-naczyniowych oraz oceny stopnia zaawansowania zmian miażdżycowych u poszczególnych chorych
zastosowano: oznaczenie stężenia w surowicy rozpuszczalnej cząsteczki adhezyjnej śródbłonka (sVCAM-1soluble vascular cell adhesion molecule-1), rozpuszczalnej cząsteczki adhezyji międzykomórkowej (sICAM-1soluble intercellular adhesion molecule-1), a także wykonano badanie echokardiograficzne oraz ultrasonograficzne tętnic szyjnych. Oznaczenia stężenia sVCAM-1
i sICAM-1 wykonywano metodą immunoenzymatyczną
fazy stałej ELISA.
Badanie echokardiograficzne wykonano przy użyciu
aparatu 2D-Hewlett Packard SONS 5500 oceniając następujące parametry: objętość końcoworozkurczowa
lewej komory (LVEDv – left ventricular end-diastolic
volume), grubość tylnej ściany lewej komory w rozkurczu (PWd – posterior wall diastolic diameter), wymiar
rozkurczowy przegrody międzykomorowej (IVSd – left
ventricular systolic diameter), masa lewej komory (LVM
– left ventricular mass), wskaźnik masy lewej komory
(LVMI – left ventricular mass index), frakcja wyrzutowa
lewej komory (LVEF – left ventricular ejection fraction).
Ultrasonografię tętnic szyjnych wykonywano za pomocą
głowicy liniowej o częstotliwości 7,5 MHz i aparatu jak
Przekrojowa ocena związku między stadium przewlekłej choroby nerek a wskaźnikami przewlekłego stanu zapalnego …
wyżej, z oceną obecności lub braku blaszek miażdżycowych w tętnicach szyjnych wspólnych oraz grubości
kompleksu intima/media (IMT – intima-media thickness).
Wyniki uzyskane podczas badania poddano analizie
statystycznej z wykorzystaniem pakietu STATISTICA
firmy StatSoft Inc. oraz InStat firmy GraphPad Software
Inc. Wartości średnie porównano testem Wilcoxona dla
zmiennych powiązanych oraz testem Manna-Whitney`a,
dla zmiennych niezależnych. Przeprowadzono analizę
korelacji wg Spearmana dla zmiennych niezależnych.
Dla porównania wyników w więcej niż w dwóch grupach
wykorzystano test nieparametryczny ANOVA/MA-NOVA.
Za poziom istotności statystycznej przyjęto p < 0,05.
Wyniki
Zwrócono uwagę, że odsetek chorych ze średnimi
stężeniami CRP > 5 mg/l zwiększał się w kolejnych
grupach badanych wynosząc odpowiednio: w grupie I
16,7%, w grupie II 25,9%, w grupie III 42,9%, a w grupie IV 50,0% (Rycina 1). Wykazano istotną statystycznie ujemną korelację między wartościami GFR a stężeniem CRP w surowicy (r = -0,30; p < 0,001). Dużymi
różnicami wartości pomiędzy grupami badanymi cechowało się również stężenie IL-6 w surowicy, średnie wartości stężenia Il-6 zwiększały się progresywnie w kolejnych grupach, w grupie IV były znacząco wyższe niż w
pozostałych, ale nie wykazano istotnej statystycznie
zależności między GFR a stężeniem Il-6.
199
We wszystkich grupach pacjentów średnie wartości
stężenia fibrynogenu w surowicy przekraczały górną
granicę wartości referencyjnych (Rycina 2), przyjętą
jako poziom 350 mg/dl, i zwiększały się w kolejnych
grupach wraz ze zmniejszającym się GFR (r = -0,42; p <
0,001).
Średnie stężenia CRP, Il-6 i fibrynogenu jako parametrów biochemicznych, oznaczonych dla identyfikacji
wskaźników stanu zapalnego w poszczególnych grupach
przedstawiono w tabeli 1. Zaobserwowano również
istotną statystycznie zależność między wykładnikami
stanu zapalnego: CRP (r = 0,19; p < 0,005) i fibrynogenem (r = 0,34; p < 0,001) oraz wartościami kompleksu
IMT. Zależności takiej nie stwierdzono w przypadku
Il-6. Dodatkowo wykazano istotną statystycznie korelację między stężeniem w surowicy fibrynogenu a wartościami IVSd (r = 0,25; p < 0,005). W przypadku innych
wykładników stanu zapalnego nie obserwowano istotnej
statystycznie korelacji z nieprawidłowościami w badaniu
echokardiograficznym. Wykazano natomiast zależność
między obecnością wykładników stanu zapalnego a biorącymi udział w rozwoju miażdżycy cząsteczkami adhezyjnymi. Stężenie fibrynogenu dodatnio korelowało ze
stężeniem sVCAM-1 (r = 0,28; p < 0,005). Ponadto
stężenie w surowicy IL-6 wykazywało dodatnią istotną
statystycznie korelację ze stężeniami sICAM-1 (r = 2,7;
p < 0,01) i sVCAM-1 (r = 2,8; p < 0,01), podobnie jak
stężenia CRP (odpowiednio sICAM-1 r = 0,25; p <
0,005 i sVCAM-1 r = 0,32; p < 0,01).
Odsetek chorych ze stężeniami CRP > 5 mg/dl
w kolejnych grupach badanych
60,00%
50%
50,00%
42,86%
40,00%
30,00%
20,00%
CRP>5mg/dl
25,93%
16,67%
10,00%
0,00%
Grupa I
Grupa II
Grupa III
Grupa IV
Rycina 1. Odsetek chorych ze stężeniami CRP > 5 mg/dl w kolejnych grupach badanych.
Figure 1. The percentage of individual patients with CRP concentrations > 5 mg/dl in subsequent subgroups.
PRACE ORYGINALNE
200
Dorota Sikorska i inni
Odsetek chorych ze stężeniami fibrynogenu > 350 mg/dl
w kolejnych grupach badanych
120,00%
100%
100,00%
80,00%
85,19%
82,86%
66,67%
60,00%
Fibrynogen>350mg/dl
40,00%
20,00%
0,00%
Grupa I
Grupa II
Grupa III
Grupa IV
Rycina 2. Odsetek chorych ze stężeniami fibrynogenu >350 mg/dl w kolejnych grupach badanych.
Figure 2. The percentage patients with fibrinogen concentrations > 350 mg/dl in individual subgroups.
Tabela 1. Średnia i zakres stężeń CRP, Il-6 i fibrynogenu w poszczególnych grupach
Table 1. Average and range of concentrations of CRP, IL-6 and fibrinogen in every group
Grupa I
Grupa II
Grupa III
Grupa IV
CRP (mg/l)
4 (4-14,6)
4 (4-40,9)
4 (4-100)
6,33 (4-164)
IL6 (pg/ml)
2,86 (0,72-5,78)
3,51 (0,89-139,7)
4,82 (0,66-94,93)
7,44 (0,89-31,01)
Fibrynogen (mg/dl)
382,58 ± 97,84
452,48 ± 121,44
464,83 ± 141,76
596,45 ± 154,88
PRACE ORYGINALNE
Przekrojowa ocena związku między stadium przewlekłej choroby nerek a wskaźnikami przewlekłego stanu zapalnego …
Omówienie
Przyczyny przetrwałej aktywacji procesu zapalnego
u chorych z PChN są skomplikowane i pozostają nie do końca wyjaśnione. Większość chorych z uszkodzeniem funkcji
nerek cechuje się szeregiem zaburzeń układu immunologicznego, czy to nadmierną aktywacją czy wręcz przeciwnie – upośledzeniem mechanizmów obronnych. Czyni to
ich bardziej podatnymi na zakażenia i może być przyczyną
występowania infekcji subklinicznych [7]. W rozwoju
przewlekłego stanu zapalnego biorą również udział: toksyny mocznicowe, spadek klirensu cytokin, towarzyszący
PChN stres oksydacyjny, a także bezpośrednio choroba
podstawowa np. choroby układowe tkanki łącznej czy
pierwotny stan zapalny w samych nerkach [8]. U wielu
chorych przyczyną przewlekłego stanu zapalnego mogą być
choroby towarzyszące np. niewydolność serca czy sama
miażdżyca [8]. Zwrócono również uwagę na rolę produktów nieenzymatycznej glikacji białek zarówno u pacjentów
z cukrzycą, jak i bez [7]. W ostatnim czasie wskazuje się
także na czynniki genetyczne, mogące istotnie modyfikować odpowiedź immunologiczną, ekspresję cytokin i innych czynników prozapalnych i aterogennych [8].
Mechanizmy, w jakich dochodzi do rozwoju miażdżycy
u pacjentów z PChN są niezwykle złożone a ich dokładne
omówienie przekracza ramy tego opracowania. Dlatego
zwrócono uwagę tylko na niektóre z nich. W rozwoju
miażdżycy u chorych z PChN podkreśla się znaczenie
wpływu stanu zapalnego. Aterogenne działanie IL-6 wiąże
się z jej wpływem na proces przylegania i migracji leukocytów przez śródbłonek (przy udziale ICAM), a także z hamowaniem lipazy lipoproteinowej w komórkach tłuszczowych, co wpływa na rozwój dyslipidemii [2]. CRP ma
zdolność aktywacji dopełniacza oraz zależnego od jonów
wapnia wiązania i agregacji cząsteczek LDL i VLDL [7].
CRP aktywuje również makrofagi. Działanie aterogenne
CRP przejawia się również wpływem na zwiększone tworzenie wolnych rodników tlenowych [7]. Złogi CRP w
kompleksie z LDL lub dopełniaczem identyfikowano w
naczyniach krwionośnych, blaszkach miażdżycowych oraz
obszarach po zawale mięśnia sercowego [7]. Kolejnym
znanym czynnikiem aterogennym jest fibrynogen, uznawany za białko ostrej fazy, który sprzyja tworzeniu się skrzepliny w obrębie naczyń krwionośnych [7]. Podkreśla się
znaczny udział w rozwoju miażdżycy cząsteczek adhezyjnych, wśród nich ICAM i VCAM, odpowiedzialnych za
rozpoznawanie antygenu, wiązanie dopełniacza i komórkową adhezję [9]. Cząsteczki adhezyjne zwiększają przyleganie leukocytów do ściany naczyń, przez co zapoczątkowują ich uszkodzenie [9]. Wpływ na ICAM i VCAM
wywierają cytokiny prozapalne, co jest jednym z głównych
mechanizmów uszkodzenia naczyń przez stan zapalny [9].
Wszystkie te złożone procesy wskazują na stan zapalny
i PChN jako istotny czynnik ryzyka rozwoju chorób układu
krążenia.
201
W badaniu własnym zwrócono uwagę na występowanie przewlekłego stanu zapalnego u chorych w kolejnych
stadiach PChN. Spośród wszystkich 96 chorych ocenionych
w badaniu przekrojowym podwyższone wartości któregoś
ze wskaźników stanu zapalnego stwierdzono u 32–85%
badanych, najczęściej manifestujące się podwyższonym
stężeniem fibrynogenu w surowicy (85% ogółu badanych).
W kolejnych grupach pacjentów, wraz ze zmniejszającymi
się wartościami GFR, wzrastały średnie stężenia w surowicy: fibrynogenu, CRP i IL-6. Potwierdza to wyniki badania
Panichi’ego i wsp. opublikowanego w 2002 r. [10]. Autorzy
oznaczali stężenia w surowicy: CRP i IL-6 w grupie 130
chorych z wartościami GFR < 80 ml/min/1,73 m2. Wykazali oni istnienie istotnej korelacji między wartościami filtracji
kłębuszkowej a CRP. Ponadto dowiedli istotnej statystycznie zależności między GFR i stężeniem IL-6 (10), czego nie
udało się potwierdzić w obecnym badaniu. Podobne wyniki
uzyskano także w innym badaniu, w którym obserwowano
częstość występowania wykładników stanu zapalnego u 74
chorych z PChN w stadium 1–5 [11]. Autorzy zauważyli
istotną statystycznie korelację między GFR i stężeniem
fibrynogenu. Natomiast w badaniu tym, w przeciwieństwie
do wyników naszego badania, nie stwierdzono istotnej
korelacji między CRP i wielkością filtracji kłębuszkowej
[11]. Zależność między PChN a istnieniem przewlekłego
stanu zapalnego wykazano także w badaniu obejmującym
5160 chorych z upośledzoną czynnością nerek (definiowaną przez autorów przez podwyższone wartości kreatyniny
w surowicy u mężczyzn > 1,5 mg/dl a u kobiet > 1,3 mg/dl,
co odpowiadałoby stadium 3 PChN) [12]. Autorzy porównywali stężenia wykładników stanu zapalnego, wykazując
znamiennie wyższe stężenia CRP, fibrynogenu i IL-6 w
grupie z upośledzoną funkcją nerek [12].
W badaniu własnym stwierdzono również dodatnie
korelacje między wskaźnikami stanu zapalnego i cząsteczkami adhezyjnymi (sICAM-1 i sVCAM-1), co można zinterpretować jako potwierdzenie roli przewlekłego
zapalenia w dysfunkcji śródbłonka. Podobne obserwacje
opisano wcześniej w innych badaniach zarówno przekrojowych, jak i prospektywnych [13, 14, 15]. Stenvinkel
i wsp. w badaniu obejmującym 88 chorych w okresie
predializacyjnym w stadium 5 PChN, oceniali częstość
występowania podwyższonych wartości stężeń sICAM-1
i sVCAM-1 w surowicy w odniesieniu do wykładników
stanu zapalnego [14]. Autorzy wykazali istotną statystycznie korelację między stężeniami CRP a sVCAM-1 i sICAM-1, co również potwierdzono w naszym badaniu
[14]. Podobne wyniki otrzymali Stinghen i wsp., którzy
wykazali istotną statystycznie pozytywną korelację między średnimi stężeniami w surowicy fibrynogenu i sICAM-1 i sVCAM-1, a także CRP i sICAM-1 [15].
Potwierdzony w obecnym badaniu udział przewlekłego stanu zapalnego w rozwoju miażdżycy, wyrażony
zmianami w grubości kompleksu IMT tętnic szyjnych,
był już wcześniej opisywany przez innych autorów.
W badaniu Szeto i wsp., przeprowadzonym na grupie
203 chorych z PChN w stadium 3–4, obecność blaszek
PRACE ORYGINALNE
202
Dorota Sikorska i inni
miażdżycowych w USG tętnic szyjnych wykazano u 59,6%
badanych i wykazano istotną statystycznie korelację
między wartością IMT a stężeniem CRP w surowicy
[16], co pozostaje w zgodzie z naszymi wynikami. Autorzy opublikowanego w 2010 r. przekrojowego badania,
obejmującego 122 chorych z PChN nie wymagających
leczenia nerkozastępczego, również zauważyli zależność
między wartościami IMT a podwyższonymi stężeniami
CRP w surowicy [17]. W badaniu Brzosko i wsp. na
polskiej populacji 21 chorych hemodializowanych wykazano istotną statystycznie zależność między wartościami IMT a stężeniem fibrynogenu w surowicy [18].
Podobne wyniki uzyskaliśmy w naszym badaniu.
Nieco odmienne rezultaty uzyskali Stenvinkel i wsp.
oceniając obecność blaszki miażdżycowej w tętnicach
szyjnych w odniesieniu do wykładników stanu zapalnego [19]. Wykazali oni istotną statystycznie zależność
między zmianami miażdżycowymi w ocenie USG tętnic
szyjnych a stężeniem CRP w surowicy, natomiast korelacja ta w przypadku fibrynogenu nie była istotna statystycznie (19). Wieliczko i wsp. w prospektywnym badaniu oceniającym związek pomiędzy markerami stanu
zapalnego a rozwojem miażdżycy i powikłań sercowonaczyniowych u 55 chorych leczonych hemodializami
również wykazali silną korelację pomiędzy kompleksem
IMT a IL-6 oraz innymi markerami stanu zapalnego:
fibrynogenem i CRP [20].
W literaturze można znaleźć liczne doniesienia na
temat zależności między wykładnikami stanu zapalnego
a zmianami w badaniu echokardiograficznym. Zoccali
i wsp. w swoim badaniu na 192 chorych leczonych hemodializami zwracają uwagę na występujące częściej
u pacjentów z podwyższonym stężeniem fibrynogenu w
surowicy nieprawidłowe wartości pomiarów echokardiograficznych: LVMI i LVEF [21]. Podobne wyniki
uzyskano w badaniu własnym stwierdzając istotną statystycznie korelację między stężeniem fibrynogenu w surowicy a wartościami IVSd.
Autorzy innego badania opublikowanego w 2005 r.
dowodzą istotnej statystycznie zależności między stężeniem
CRP w surowicy a świadczącymi o przeroście mięśnia
serca podwyższonymi wartościami: IVSd, LVEDv, LVMI
w badaniu echokardiograficznym [22], co nie znalazło
potwierdzenia w naszym badaniu. W opublikowanej ostatnio metaanalizie obejmującej łącznie 85 badań na grupie
552258 chorych wykazano niezaprzeczalny związek między ryzykiem sercowo-naczyniowym a niewydolnością
nerek, podkreślając szczególną rolę nietradycyjnych czynników ryzyka, takich jak przewlekły stan zapalny i niedożywienie [23].
Wnioski
W przeprowadzonym badaniu stwierdzono, że począwszy od najwcześniejszych stadiów PChN, wraz ze zmniejszającymi się wartościami GFR zwiększał się odsetek chorych z podwyższonym stężeniem w surowicy: fibrynogenu,
CRP i IL-6, co świadczyło o nasileniu stanu zapalnego. Co
ważne, potwierdzono, iż przewlekły stan zapalny wiąże się
PRACE ORYGINALNE
ze zwiększeniem częstości występowania wskaźników
uszkodzenia naczyń (zwiększona grubość kompleksu intima-media tętnic szyjnych), a także serca poprzez przyśpieszenie rozwoju miażdżycy.
Piśmiennictwo
1. Keller C., Katz R., Cushman M. et al. Association of kidney
function with inflammatory and procoagulant markers in
a diverse cohort: a cross-sectional analysis from the MultiEthnic Study of Atherosclerosis (MESA). BMC Nephrol.
2008;Aug 5,9.
2. Czekalski S., Pawlaczyk K., Oko A. Rozwój zespołu niedożywienie – zapalenie – miażdżyca (zespół MIA) u chorych
z upośledzeniem czynności nerek leczonych zachowawczo.
Nefrol Dial Pol. 2004;8:112-115.
3. Pawlaczyk K., Oko A., Lindholm B. i wsp. Zespół niedożywienie – zapalenie – miażdżyca (zespół MIA) u chorych
z niewydolnością nerek. Pol Merkuriusz Lek. 2003;
15(88):334-341.
4. Stenvinkel P., Carrero J.J., Axellson J. et al. Emerging
biomarkers for evaluating cardiovascular risk in chronic
kidney disease patient: how do new pieces fit into the uremic
puzzle? Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3:505-521.
5. National Kidney Foundation. K/DOQI Clinical Practice
Guidelines for Chronic Kidney Disease: Evaluation,
Classification and Stratification. Am J Kidney Dis. 2002;39
(suppl 1): 1-75.
6. Myśliwiec M. Wielka Interna. Nefrologia, Medical Tribune
Polska, Warszawa 2009;19,344.
7. Stompór T., Sułowicz W. Zespół Malnutrition – Inflammation
– Atherosclerosis (MIA)- istotna przyczyna zwiększonej
chorobowości i śmiertelności pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek. Nefrol Dial Pol. 2002;6:65-73.
8. Matuszkiewicz-Rowińska J. Kontrowersje na temat zespołu
niedożywienie, zapalenie, miażdżyca (MIA) w przewlekłej
niewydolności nerek. Nefrol Dial Pol. 2006;10:88-90.
9. Marciniak A., Pączek L., Żegarska J. Udział cytokin, białek
ostrej fazy i cząsteczek adhezyjnych w patogenezie miażdżycy. Nefrol Dial Pol. 2001;6:27-30.
10. Panichi V., Migliori M., De Pietro S. et al. C-reactive protein
and interleukin-6 levels are related to renal function in
predialytic chronic renal failure. Nephron. 2002;91(4):594600.
11. Gonçalves S., Pecoits-Filho R., Perreto S. et al. Associations
between renal function, volume status and endotoxaemia in
chronic kidney disease patients. Nephrol Dial Transplant.
2006;21(10):2788-2794.
12. Shlipak M.G., Fried L.F., Crump C. et al. Elevations of
Inflammatory and Procoagulant Biomarkers in Elderly
Persons With Renal Insufficiency. Circulation 2003;7,107(1):
87-92
13. Stam F., van Guldener C., Schalkwijk C.G. et al. Impaired
renal function is associated with markers of endothelial
dysfunction and increased inflammatory activity. Nephrol
Dial Transplant. 2003;18(5):892-898.
14. Stenvinkel P., Lindholm B., Heimbürger M. et al. Elevated
serum levels of soluble adhesion molecules predict death in
pre-dialysis patients: association with malnutrition, inflammation, and cardiovascular disease. Nephrol Dial Transplant
2000;15(10):1624-1630.
15. Stinghen A.E., Gonçalves S.M., Martines E.G. et al. Increased
plasma and endothelial cell expression of chemokines and
Przekrojowa ocena związku między stadium przewlekłej choroby nerek a wskaźnikami przewlekłego stanu zapalnego …
16.
17.
18.
19.
20.
adhesion molecules in chronic kidney disease. Nephron Clin
Pract. 2009;111(2):c117-126.
Szeto C.C., Chow K.M., Woo K.S. et al. Carotid intima
media thickness predicts cardiovascular diseases in Chinese
predialysis patients with chronic kidney disease. J Am Soc
Nephrol. 2007;18(6):1966-1972.
Lemos M.M., Jancikic A.D., Sanches F.M. et al. IntimaMedia Thickness Is Associated with Inflammation and
Traditional Cardiovascular Risk Factors in Non-DialysisDependent Patients with Chronic Kidney Disease. Nephron
Clin Pract. 2010;23,115(3):189-194.
Brzosko S., Łebkowska U., Małyszko J. et al. Intima media
thickness of common carotid arteries is associated with
traditional risk factors and presence of ischaemic heart
disease in hemodialysis patients. Physiol Res. 2005;
54(5):497-504.
Stenvinkel P., Heimbürger O., Paultre F. et al. Strong
association between malnutrition, inflammation, and atherosclerosis in chronic renal failure. Kidney Int. 1999; May,
55(5):1899-1911.
Wieliczko M., Matuszkiewicz-Rowińska J. Włodarczyk D.
i wsp. Związek pomiędzy markerami stanu zapalnego a miażdżycą tętnic szyjnych i zaburzeniami sercowo-naczynio-
203
wymi u chorych przewlekle hemodializowanych. Nephrol
Dial Pol. 2006;10:21-25.
21. Zoccali C., Benedetto F.A., Mallamaci F. et al. Fibrinogen,
inflammation and concentric left ventricular hypertrophy in
chronic renal failure. Eur J Clin Invest. 2003; Jul,33(7):561566.
22. Kim B.S., Jeon D.S., Shin M.J. et al. Persistent elevation of
C-reactive protein may predict cardiac hypertrophy and
dysfunction in patients maintained on hemodialysis. Am J
Nephrol. 2005; May-Jun,25(3):189-195.
23. Vanholder R., Massy Z., Argiles A. et al. Chronic kidney
disease as cause of cardiovascular morbidity and mortality.
Nephrol Dial Transplant. 2005;20(6):1048-1056.
Adres do korespondencji:
Katedra i Klinika Nefrologii, Transplantologii
i Chorób Wewnętrznych
Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
ul. Przybyszewskiego 49
60-355 Poznań
tel. 0618671961, fax. 0618691688
e-mail: [email protected]
PRACE ORYGINALNE