Wyniki konformalnej radioterapii chorych na

PRACA ORYGINALNA
Milena Kołodziejczyk, Lucyna Kępka, Dobromira Tyc-Szczepaniak, Marek Wierzchowski
Zakład Teleradioterapii, Centrum Onkologii — Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie
Kierownik: prof. dr hab. n. med. K. Bujko
Wyniki konformalnej radioterapii chorych
na niedrobnokomórkowego raka płuca we wczesnym stopniu
zaawansowania spełniających kryteria oraz niespełniających
kryteriów kwalifikacji do napromieniania stereotaktycznego
Outcome of three-dimensional conformal radiotherapy for early stage
non-small cell lung cancer patients who met or not inclusion criteria
for stereotactic-body radiation therapy
Abstract
Introduction: In early stage non-small cell lung cancer (NSCLC) the stereotactic body radiation therapy (SBRT) gives
promising results, similar to the results of surgical series. However, not all such patients are the candidates for this
treatment method. The retrospective analysis of the results of three-dimensional conformal radiotherapy (3D-CRT) in stage
I and II of NSCLC was undertaken, with a special focus on the patients who were candidates for SBRT treatment, but
received 3D-CRT due to no access to the SBRT.
Material and methods: One hundred thirty-two consecutive stage I–II NSCLC patients who received radical 3D-CRT between
1998 and 2009 were included. Different radiotherapy schedules were used; thus the biologically equivalent doses (BED) were
calculated for all. Sixty-eight patients met criteria of qualification for SBRT (peripheral T1–3N0 tumors with diameter £ 5 cm).
Overall survival and local progression free survival (LPFS) were estimated for the whole group and compared for patients being
and not being candidates for SBRT. Uni- and multivariate analyses were performed for prognostic factors.
Results: Median BED value was 74 Gy (58–82 Gy). Patients who met SBRT criteria had significantly smaller gross tumor
volume (GTV) comparing to the remainder (p < 0.00001). Three-year overall and local progression free survival rates were
37% and 50%, respectively. In comparison of SBRT candidates and others, only significant difference in three-year LPFS was
obtained, 58% and 35%, respectively, p = 0.04. However, in the multivariate analysis, GTV, performance status, and stage
were the only three prognostic factors for LPFS.
Conclusions: After 3D-CRT, superior local control for early stage NSCLC patients who met criteria of inclusion for SBRT in
comparison with the remainder was demonstrated. However, this outcome was inferior to the local control after SBRT
reported in the literature.
Key words: non-small cell lung cancer, radiotherapy, conformal radiotherapy, SBRT, early stage
Pneumonol. Alergol. Pol. 2011; 79, 5: 326–336
Streszczenie
Wstęp: Radioterapia stereotaktyczna (SBRT) daje obiecujące, porównywalne z leczeniem chirurgicznym, wyniki u chorych
na niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP) we wczesnych stopniach zaawansowania. Jednak nie wszyscy chorzy z tej
grupy kwalifikują się do tej metody leczenia. Dokonano retrospektywnej oceny wyników radioterapii konformalnej (3D-CRT)
u chorych na NDRP w I i II stopniu zaawansowania, ze szczególnym uwzględnieniem wyników chorych, którzy byliby
kandydatami do SBRT, lecz u których z braku dostępu do tej techniki zastosowano 3D-CRT.
Adres do korespondencji: dr n. med. Milena Kołodziejczyk, Centrum Onkologii — Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie, ul. Roentgena 5, 02–781 Warszawa,
tel.: 22 546 30 83, faks: 22 643 92 87, e-mail: [email protected]
Praca wpłynęła do Redakcji: 15.01.2011 r.
Copyright © 2011 Via Medica
ISSN 0867–7077
326
www.pneumonologia.viamedica.pl
Milena Kołodziejczyk i wsp., Wyniki konformalnej radioterapii chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca
Materiał i metody: Oceniono kolejnych 132 chorych na NDRP (I–II stopień) napromienianych radykalnie techniką 3D-CRT
w latach 1998–2009. Stosowano różne schematy napromieniania. W związku z tym dokonano przeliczenia dawek na dawki
biologicznie równoważne (BED). W grupie tej 68 chorych spełniało kryteria napromieniania techniką SBRT (obwodowy guz
T1–3N0, średnica £ 5 cm). Przeżycie całkowite i wolne od progresji miejscowej oszacowano metodą Kaplana-Meiera dla
całej grupy oraz grupy spełniającej kryteria i niespełniającej kryteriów SBRT. Dokonano oceny czynników rokowniczych
w analizie jedno- i wielowariantowej.
Wyniki: Mediana BED w całej grupie wyniosła 74 Gy (58–82 Gy). Chorzy spełniający kryteria SBRT mieli mniejszą objętość
guza niż pozostali (p < 0,00001). Trzyletnie przeżycie całkowite i przeżycie wolne od progresji miejscowej wyniosły odpowiednio 37% i 50%. Porównując grupy potencjalnie kwalifikujące się i niekwalifikujące się do SBRT, uzyskano znamienną
statystycznie różnicę jedynie w 3-letnim przeżyciu bez progresji miejscowej (odpowiednio 58% i 35%, p = 0,04). W analizie
wielowariantowej tylko objętość guza, stan ogólny i stopień zaawansowania miały statystycznie znamienny związek
z miejscową wyleczalnością.
Wnioski: Wykazano poprawę wyleczalności miejscowej po zastosowaniu techniki 3D-CRT w przypadku guzów spełniających kryteria kwalifikacji do SBRT w stosunku do pozostałych. Jednak również w tych przypadkach miejscowa wyleczalność była gorsza od podawanych w piśmiennictwie wyników SBRT.
Słowa kluczowe: niedrobnokomórkowy rak płuca, radioterapia, konformalna radioterapia, SBRT, wczesne stopnie
zaawansowania
Pneumonol. Alergol. Pol. 2011; 79, 5: 326–336
Wstęp
Zabieg operacyjny (lobektomia, bilobektomia
lub pneumonektomia) jest postępowaniem z wyboru w leczeniu chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP) we wczesnym stopniu
zaawansowania klinicznego (I–II) i pozwala na
uzyskanie 5-letniego przeżycia u około 50–60%
chorych [1]. W badaniu Browna i wsp. [2] wykazano, że w chwili rozpoznania do leczenia chirurgicznego kwalifikuje się tylko 18% chorych poniżej 65. roku życia, 12% chorych w przedziale 66–
75 lat i tylko 2% chorych powyżej 75. roku życia.
Rak płuca dotyczy populacji chorych starszych;
ponad 50% chorych na NDRP ma powyżej 65 lat,
a prawie 1/3 powyżej 70 lat [3]. W Polsce w 2005
roku 42% zgonów na raka płuca dotyczyło chorych
w wieku 70 lat i starszych [4]. Radioterapia pozostaje metodą leczenia z wyboru dla chorych na
NDRP niekwalifikujących się do operacji z przyczyn nieonkologicznych. Jednak wyniki leczenia
napromienianiem NDRP we wczesnych stopniach
zaawansowania pozostają niezadowalające w porównaniu z wynikami leczenia chirurgicznego.
Pięcioletnie przeżycie i wyleczalność miejscową po
zastosowaniu samodzielnej radioterapii radykalnej
w przypadku wczesnych stopni zaawansowania
NDRP ocenia się odpowiednio na 30% i 50% [5].
W ostatnich latach nadzieje na poprawę wyników leczenia chorych na NDRP niekwalifikujących się do operacji, zwłaszcza z guzami obwodowymi, wiąże się ze stosowaniem radioterapii stereotaktycznej (SBRT, stereotactic-body radiation
therapy). W systematycznym przeglądzie oceniono 5-letnie przeżycie chorych poddanych SBRT na
47% (przedział: 18–78%), a wyleczalność miejscową na 80–100% [6]. Wyniki te są porównywalne z wynikami leczenia chorych poddanych operacji i są znacznie lepsze od wyników radioterapii
konwencjonalnej. Brakuje wyników badań z randomizacją porównujących SBRT z leczeniem chirurgicznym, a także z radioterapią. W przypadku
radioterapii konwencjonalnej chorzy mają często
większe guzy, nierzadko o centralnej lokalizacji,
gdzie toksyczność SBRT jest znaczna. W badaniu
Timmermana i wsp. [7], w którym zastosowano
SBRT u 70 chorych z guzem położonym centralnie, stwierdzono 14 przypadków toksyczności 3.–
5. stopnia (6 zgonów toksycznych), co wskazuje na
ograniczenia tej metody w raku płuca o lokalizacji
centralnej. Aktualnie są prowadzone 2 badania
prospektywne II fazy, które mają na celu porównanie wyników trójwymiarowej konformalnej radioterapii (3D-CRT, three-dimensional conformal
radiation therapy) frakcjonowanej konwencjonalnie z wynikami SBRT: badanie australijskie (TROG
09.02), porównujące dawkę 60–66 Gy podaną w
30–33 frakcjach techniką 3D-CRT i SBRT w dawce 54 Gy w 3 frakcjach, oraz badanie skandynawskie Scandinavian Stereotactic Precision and Conventional Radiotherapy Evaluation (SPACE), porównujące dawkę 70 Gy w 35 frakcjach podaną z
zastosowaniem 3D-CRT i SBRT w dawce 45 Gy w
3 frakcjach.
W ośrodku autorów niniejszej pracy w odniesieniu do guzów położonych obwodowo często stosuje się 3D-CRT hipofrakcjonowaną w skróconym
czasie leczenia, co skutkuje większą dawką biologiczną. Technika SBRT nie jest dostępna. Wobec
braku wyników badań prospektywnych porównu-
www.pneumonologia.viamedica.pl
327
Pneumonologia i Alergologia Polska 2011, tom 79, nr 5, strony 326–336
jących zastosowanie 3D-CRT i SBRT, retrospektywna ocena wyników 3D-CRT u chorych na
NDRP, którzy byliby potencjalnymi kandydatami
do SBRT, leczonych za pomocą 3D-CRT z eskalacją
dawki, przynosi również ważne informacje.
Celem pracy była retrospektywna ocena wyników leczenia chorych na NDRP we wczesnych
stopniach zaawansowania poddanych 3D-CRT, ze
szczególnym uwzględnieniem chorych, którzy byli
potencjalnymi kandydatami do SBRT.
Materiał i metody
Oceniono 132 chorych na NDRP w I i II stopniu zaawansowania według klasyfikacji UICC
TNM (5. i 6. edycja) [8] napromienianych radykalnie z zastosowaniem techniki konformalnej
w Centrum Onkologii — Instytucie (CO-I) im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie-Ursynowie
w latach 1998–2009. Charakterystykę chorych
przedstawiono w tabeli 1. Chorzy spełniali kryteria kwalifikacji do radykalnej radioterapii obowiązujące w ośrodku, do których należały: potwierdzenie histopatologiczne obecności NDRP,
stan ogólny oceniony w skali Karnofsky’ego (KPS,
Karnofsky performance status) na ponad 70%, brak
ubytku masy ciała powyżej 10% w ciągu 6 miesięcy poprzedzających leczenie, wydolność oddechowa pozwalająca na przeprowadzenie radykalnej radioterapii i brak kwalifikacji do leczenia
operacyjnego z przyczyn internistycznych lub
brak zgody na leczenie operacyjne. W nielicznych
przypadkach do radioterapii radykalnej kwalifikowano również chorych w upośledzonym stanie
ogólnym lub z utratą masy ciała większą niż 10%,
jeśli wynikało to z innych przyczyn niż choroba
nowotworowa.
Celem oceny stopnia zaawansowania nowotworu u każdego chorego wykonywano: badanie
kliniczne, badania krwi (morfologia krwi z rozmazem, badania biochemiczne funkcji nerek i wątroby, badanie układu krzepnięcia krwi), radiogram
klatki piersiowej w projekcji tylno-przedniej i bocznej, tomografię komputerową (CT, computed tomography) klatki piersiowej obejmującą nadbrzusze,
spirometrię, bronchoskopię. Badanie CT lub rezonans magnetyczny (MR, magnetic resonance) mózgu, a także badanie scyntygraficzne kośćca wykonywano tylko w przypadku klinicznego podejrzenia przerzutów odległych. Dziewięciu (7%) chorych miało wyjściowo wykonane badanie metodą
pozytonowej tomografii emisyjnej sprzężonej z tomografem komputerowym (PET-CT, positron emission tomography-computed tomography) w celu
oceny stopnia zaawansowania i planowania lecze-
328
nia. Jedenastu (8%) chorym przed radioterapią
podano średnio 3 (przedział: 2–6) kursy chemioterapii opartej na solach platyny (cisplatyna z winorelbiną — PN lub karboplatyna z winorelbiną — KN).
Schematy radykalnego napromieniania chorych na NDRP zmieniały się w czasie, które obejmuje badanie. Chorzy byli napromieniani według
schematów napromieniania konwencjonalnego
(dawki całkowite 60–74 Gy we frakcjach po 2 Gy,
leczenie 5 razy w tygodniu), napromieniania przyspieszonego hiperfrakcjonowanego (dawka całkowita 60 Gy we frakcjach po 1,5 Gy, leczenie 3 razy
dziennie, 15 frakcji na tydzień) lub różnych form
napromieniania przyspieszonego hipofrakcjonowanego (od łagodnej hipofrakcjonacji 66 Gy we
frakcjach po 2,2 Gy podawanych 5 razy na tydzień, poprzez dawkę całkowitą 56,7 Gy we frakcjach po 2,7 Gy podawanych 5–6 razy na tydzień,
do dawki całkowitej 48–52 Gy we frakcjach po
4 Gy podawanych 5 razy na tydzień). We wcześniejszym okresie częściej stosowano elektywne napromienianie węzłów chłonnych (ENI, elective nodal
irradiation) śródpiersia, w okresie późniejszym
odstępowano od ENI w przypadku guzów obwodowych lub ograniczano je do wnęki w przypadku guzów centralnych. Schematy napromieniania
stosowane u badanych chorych zestawiono w tabeli 2.
Do badania włączono tylko tych chorych,
u których planowania radioterapii dokonywano
w całości w systemie planowania trójwymiarowego
i u których spełniono wymagania radioterapii konformalnej (3D-CRT). Planowanie radioterapii odbywało się na podstawie zaleceń Raportu 62. International Commission on Radiation Units (ICRU)
dotyczących zasad stosowania 3D-CRT [9]. Dawkę przepisywano w punkcie ICRU. Minimalna
i maksymalna dawka w planowanej objętości tarczowej (PTV, planning target volume) wynosiły odpowiednio 95% i 107% (w przypadku dużych rozmiarów PTV dopuszczalne było podanie dawki minimalnej 90%). Objętości tarczowe definiowano według ustalonego protokołu. Objętość zmian chorobowych (GTV, gross tumor volume) stanowił guz
lub w przypadku cechy N1 węzły wnęki zdefiniowane na oknie płucnym; kliniczną objętość tarczową (CTV, clinical target volume) otrzymywano
przez dodanie marginesu 5 mm lub w przypadku
guzów centralnych dodatkowo wnęki po stronie
guza. Planowaną objętość tarczową ustalano przez
dodanie do CTV marginesu dobieranego indywidualnie po wcześniejszej kontroli ruchomości oddechowej w 3 kierunkach na symulatorze. U części chorych stosowano elektywne napromienianie
śródpiersia. Średnia dawka na płuca nie przekracza-
www.pneumonologia.viamedica.pl
Milena Kołodziejczyk i wsp., Wyniki konformalnej radioterapii chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca
Tabela 1. Charakterystyka kliniczna chorych
Table 1. Patients’ characteristics
Badana cecha
Characteristic
Liczba (odsetek) chorych
Number (percent) of patients
Płeć/Sex
Mężczyźni/Male
103 (78)
Kobiety/Female
29 (22)
Wiek (lata)/Age (years)
Mediana/Median: 71,5 (przedział/range: 51–89)
Stan sprawności ogólnej w skali Karnofsky’ego (KPS)
Karnofsky performance status (KPS)
90%–100%
50 (38)
70%–80% [w tym/including: 70]
82 [17] (62)
Ubytek masy ciała w ciągu ostatnich 6 miesięcy
Weight loss in the previous 6 months
> 10%
2 (1)
5–10%
10 (8)
Bez ubytku bądź < 5%/No weight loss or < 5%
120 (91)
Obecność schorzeń towarzyszących/Comorbidities*
Tak/Yes
125 (95)
Nie/No
7 (5)
Typ histopatologiczny/Histology
Rak płaskonabłonkowy/Squamous
58 (44)
Gruczolakorak/Adenocarcinoma
11 (8)
Rak niedrobnokomórkowy bez określenia typu
Non-small cell without further specification
59 (45)
Brak rozpoznania/No histology
4 (3)
Zaawansowanie kliniczne/Stage
I
85 (64)
II
47 (36)
Cecha T/T-category
T1
43 (33)
T2
54 (41)
T3
35 (26)
Cecha N/N-category
N0
121 (92)
N1
11 (8)
Strona/Side
Prawa/Right
71 (54)
Lewa/Left
61 (46)
Płat/Lobe
Górny/Upper
73 (55)
Środkowy/Middle
9 (7)
Dolny/Lower
47 (36)
Wszystkie/All
3 (2)
Zastosowana chemioterapia neoadiuwantowa
Neoadjuvant chemotherapy
Tak/Yes
11 (8)
Nie/No
121 (92)
*Dla potrzeb tej pracy obecność schorzeń towarzyszących zdefiniowano jako konieczność zażywania na stałe leków z powodu przewlekłego schorzenia i/lub inny nowotwór
złośliwy w wywiadzie/Comorbidities were defined in this study as the need for the permanent drug use because of the chronic disease and/or other malignancy in the history
www.pneumonologia.viamedica.pl
329
Pneumonologia i Alergologia Polska 2011, tom 79, nr 5, strony 326–336
Tabela 2. Stosowane schematy napromieniania u badanych chorych
Table 2. Radiotherapy schedules
Stosowany schemat radioterapii/Radiotherapy schedule
Liczba (odsetek)
chorych
Number (percent)
of patients
Napromienianie konwencjonalne, dawka całkowita 60–74 Gy
Conventional radiotherapy schedule, total dose: 60–74 Gy
Bez elektywnego napromieniania węzłów chłonnych śródpiersia/Without elective nodal irradiation
32 (24)
Z elektywnym napromienianiem węzłów chłonnych śródpiersia/With elective nodal irradiation
24 (18)
Napromienianie przyspieszone hiperfrakcjonowane z elektywnym napromienianiem węzłów chłonnych śródpiersia
Accelerated hyperfractionation with elective nodal irradiation
Dawka frakcyjna 1,5 Gy, 3 × dziennie; dawka całkowita 60 Gy/Dose per fraction 1,5 Gy, 3 × daily; total dose 60 Gy
6 (5)
Napromienianie hipofrakcjonowane/Hypofractionation
Dawka frakcyjna 2,2 Gy; dawka całkowita 66 Gy (z napromienianiem elektywnym wnęki po stronie guza)
Dose per fraction 2,2 Gy; total dose 66 Gy (elective irradiation of ipsilateral hilum)
Dawka frakcyjna 2,7–2,8 Gy; dawka całkowita 56,7–58,8 Gy (z napromienianiem elektywnym węzłów chłonnych śródpiersia)
Dose per fraction 2,7–2,8 Gy; total dose 56,7–58,8 Gy (with elective nodal irradiation)
2 [1] (1)
Dawka frakcyjna 4 Gy; dawka całkowita 48–52 Gy (ograniczone do guza z marginesem)
Dose per fraction 4 Gy; total dose 48–52 Gy (only tumor with margin)
58 (44)
ła 15 Gy dla guzów obwodowych leczonych za pomocą hipofrakcjonowania i 20 Gy przy frakcjonowaniu konwencjonalnym. Mniej niż 35% objętości płuc
otrzymywało dawkę wyższą niż 20 Gy. Dawka maksymalna na rdzeń kręgowy nie przekraczała 50 Gy
w przypadku konwencjonalnego frakcjonowania i 36
Gy w przypadku hipofrakcjonowania. Stosowano
energię nominalną fotonów X 6 MV, a tylko w wyjątkowych przypadkach energię fotonów 15 MV.
Zwykle stosowano 3–5 koplanarnych wiązek promieniowania (z wyjątkiem sytuacji, gdy stosowano technikę „pola w polu” zamiast zastosowania klina).
Celem porównania dawek całkowitych podanych chorym przy stosowaniu różnych dawek frakcyjnych w różnym czasie leczenia dokonano przeliczenia dawek fizycznych na dawki biologicznie
równoważne (BED, biologically equivalent doses),
uwzględniające czas leczenia i wysokość dawki
frakcyjnej. Przy przeliczeniu zastosowano równanie zaproponowane przez Fowlera [10]:
BED = nd(1 + d/(a/b)) – ln2(T – Tk),
gdzie n = liczba frakcji, d = wysokość dawki frakcyjnej, T = całkowity czas napromieniania, a/b =
współczynnik wrażliwości na napromienianie
i wysokość dawki frakcyjnej — dla raka płuca przyjęto wartość 10, Tk = czas, po którym następuje
przyspieszona repopulacja (nasilenie proliferacji)
guza — przyjęto za Fowlerem 28 dni.
Retrospektywnie wyodrębniono grupę chorych, których guzy spełniały kryteria leczenia techniką SBRT. Przyjęto kryteria Radiation Therapy
330
10 (8)
Oncology Group (RTOG) określające charakterystykę guzów płuca kwalifikujących się do SBRT
z zastosowaniem dawek ablacyjnych, typu 3 × 20
Gy, a mianowicie guzy o zaawansowaniu T1–T2N0
lub T3 (ściana klatki piersiowej), o największym
wymiarze mniejszym niż 5 cm i o położeniu obwodowym, to znaczy bez łączności ze strukturami śródpiersia czy wnękami płucnymi w badaniach obrazowych [11].
Analizę statystyczną wykonano, posługując
się programem Statistica PL (wersja 6.0). Średnie
porównywano za pomocą testu t Studenta. Przeżycie całkowite, przeżycie związane z nowotworem, przeżycie wolne od progresji miejscowej,
przeżycie wolne od przerzutów odległych oszacowano metodą Kaplana-Meiera i porównano testem
log-rank dla grupy spełniającej kryteria i niespełniającej kryteriów zastosowania SBRT. Wszystkie
czasy przeżycia liczono od daty rozpoczęcia radioterapii. W przypadku oceny przeżycia związanego z nowotworem za zdarzenie uważano zgon z powodu leczonego nowotworu, toksyczności leczenia czy zgon z innej przyczyny w przypadku
stwierdzenia wcześniejszej wznowy nowotworu.
Zgon z innego powodu niż rak płuca bez wcześniejszego stwierdzenia progresji nowotworu był uważany za obserwację odciętą dla przeżycia związanego z nowotworem. Izolowaną wznowę regionalną (IWR) rozpoznawano w przypadkach stwierdzenia przerzutów do niezajętych chorobowo
przed leczeniem węzłów chłonnych wnęki płu-
www.pneumonologia.viamedica.pl
Milena Kołodziejczyk i wsp., Wyniki konformalnej radioterapii chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca
ca lub węzłów chłonnych śródpiersia czy okolic
nadobojczykowych bez wcześniejszego lub równoczesnego stwierdzenia progresji miejscowej.
Dokonano oceny wpływu potencjalnych czynników prognostycznych (KPS, ubytek masy ciała,
wiek, płeć, możliwa kwalifikacja do SBRT, typ
histologiczny, lokalizacja obwodowa w stosunku do centralnej, stopień zaawansowania, GTV,
schemat napromieniania, BED) na przeżycie całkowite i przeżycie wolne od progresji miejscowej z zastosowaniem testu log-rank. Dodatkowo
porównano przeżycia całkowite oraz wolne od
progresji miejscowej dla grupy spełniającej kryteria SBRT i niespełniającej kryteriów SBRT.
Następnie czynniki wpływające na te dwa typy
przeżycia w analizie jednowariantowej na poziomie p poniżej 0,2 włączono do analizy wielowariantowej (modelu regresji Coxa).
Wyniki
Mediana czasu obserwacji dla żyjących chorych wyniosła 33 miesiące (przedział: 14–122 mies.).
Mediana objętości guza (GTV) wyniosła w całej
grupie 43 cm3 (3–319 cm3). Mediana BED dla całej
grupy wyniosła 74 Gy (58–82 Gy).
Spośród 132 chorych 68 spełniało kryteria
kwalifikacji do SBRT. Chorzy ci mieli znamiennie
niższą średnią objętość guza (GTV) niż chorzy niespełniający tych kryteriów, odpowiednio 36,5 cm3
i 88,8 cm3 (p < 0,00001). Chorzy spełniający kryteria SBRT otrzymywali większe dawki. Średnie
BED wyniosły 74,6 Gy i 72,0 Gy, odpowiednio dla
chorych spełniających kryteria i niespełniających
kryteriów SBRT (p = 0,01).
Oszacowane 2- i 3-letnie przeżycie całkowite wyniosło odpowiednio 51% i 37%; 95 chorych
zmarło w okresie obserwacji. Stwierdzono jeden
zgon toksyczny z powodu popromiennego zapalenia płuc 2 miesiące po leczeniu. Dwudziestu
czterech (18%) chorych zmarło w okresie 7–89
miesięcy po radioterapii (mediana: 20 miesięcy)
z przyczyn niezwiązanych z leczonym nowotworem. Oszacowane 2- i 3-letnie przeżycie związane z nowotworem wyniosło w całej grupie odpowiednio 59% i 47%. Krzywą przeżycia całkowitego w całej grupie przedstawiono na rycinie 1.
W analizie jednowymiarowej wykazano, że na
przeżycie całkowite statystycznie znamienny
wpływ mają: objętość guza (3 lata przeżywało
odpowiednio 50% i 28% chorych z guzem o objętości < 43 cm3 i ≥ 43 cm 3; p = 0,0002), stan
sprawności ogólnej (3-letnie przeżycie odpowiednio 48% i 31% dla KPS 100%–90% i 80%–
70%; p = 0,0006), stopień zaawansowania kli-
Rycina 1. Krzywa przeżycia całkowitego w całej grupie
Figure 1. Overall survival for all patients
nicznego (3-letnie przeżycie odpowiednio 45%
i 22% dla I i II stopnia zaawansowania; p = 0,003)
oraz ubytek masy ciała (3-letnie przeżycie odpowiednio 22% i 40% dla chorych z ubytkiem masy
ciała > 10% i pozostałych; p = 0,03). Nie wykazano statystycznie znamiennego związku dawki
z przeżyciem całkowitym, mimo że 3-letnie przeżycie całkowite wyniosło 50% i 30% odpowiednio dla chorych, którzy otrzymali BED w wysokości co najmniej 74 Gy i dla otrzymujących
mniejsze dawki (p = 0,1). Przeżycie całkowite
nie różniło się dla grup chorych spełniających
kryteria i niespełniających kryteriów SBRT
(3-letnie przeżycie odpowiednio 39% i 35%; p =
0,3). Schemat napromieniania nie wpływał na
przeżycie całkowite. Szczegółowe wyniki analizy jednowariantowej w odniesieniu do przeżycia całkowitego zestawiono w tabeli 3. W analizie wielowariantowej, oprócz czynników związanych statystycznie znamiennie z przeżyciem
w analizie jednowariantowej, wykazano znamienny negatywny wpływ na przeżycie wieku
powyżej 70 lat. Wyniki analizy wielowariantowej w stosunku do przeżycia całkowitego zestawiono w tabeli 4.
Oszacowane 2- i 3-letnie przeżycie wolne od
progresji miejscowej wyniosło dla całej grupy odpowiednio 63% i 50%. Krzywą przeżycia wolnego
od miejscowej progresji w całej grupie przedstawiono na rycinie 2. W analizie jednowariantowej statystycznie znamienny wpływ na poprawę wyleczalności miejscowej miały: mniejsza objętość guza
(p = 0,002), I stopień zaawansowania klinicznego
(p = 0,004) i KPS 90–100 (p = 0,02). U chorych
spełniających kryteria SBRT stwierdzono również
statystycznie znamienną lepszą wyleczalność miej-
www.pneumonologia.viamedica.pl
331
Pneumonologia i Alergologia Polska 2011, tom 79, nr 5, strony 326–336
Tabela 3. Wyniki analizy jednowariantowej w odniesieniu do przeżycia całkowitego
Table 3. Overall survival: results of the univariate analysis
Czynnik/Factor
Trzy-letnie przeżycie całkowite Wartość p/p-value
Three-year overall survival rate
Objętość zmian chorobowych (GTV)/Gross tumor volume (GTV)
< 43 cm3 (mediana/median)
50%
3
≥ 43 cm (mediana/median)
28%
0,0002
Stan sprawności ogólnej w skali Karnofsky’ego (KPS)/Karnofsky performance status (KPS)
100%–90%
48%
80%–70%
31%
0,0006
Stopień zaawansowania klinicznego/Clinical stage
I
45%
II
22%
0,003
Ubytek masy ciała w ciągu ostatnich 6 miesięcy/Weight loss in the previous 6 months
< 5%
40%
≥ 5%
21%
0,03
Płeć/Sex
Kobiety/Female
50%
Mężczyźni/Male
35%
0,05
Typ histopatologiczny/Histology
Rak płaskonabłonkowy/Squamous
68%
Gruczolakorak/Adenocarcinoma
42%
Rak niedrobnokomórkowy bez określenia typu/Non-small cell without further specification
28%
Brak rozpoznania/No histology
50%
0,1
Wiek (lata)/Age (years)
£ 70
46%
> 70
31%
0,1
Dawka biologicznie równoważna (BED)/Biologically equivalent dose (BED)
< 74 Gy (mediana/median)
30%
≥ 74 Gy (mediana/median)
50%
0,1
Spełnienie kryteriów kwalifikacji do SBRT/Meeting inclusion criteria for SBRT
Tak/Yes
40%
Nie/No
38%
scową; 3-letnie przeżycie wolne od progresji
miejscowej wyniosło u tych chorych 58% w stosunku do 35% dla chorych niespełniających kryteriów SBRT (p = 0,04). Krzywe przeżycia wolnego od miejscowej progresji chorych spełniających kryteria i niespełniających kryteriów SBRT
przedstawiono na rycinie 3. Dawka w podziale na
dawki równe medianie BED i wyższe (74 Gy) oraz
niższe nie osiągnęła znamienności statystycznej
dla wpływu na przeżycie wolne od progresji miejscowej (dla 3 lat odpowiednio 64% i 43%; p =
0,1). Wyniki analizy wielowariantowej w stosunku do przeżycia wolnego od progresji miejscowej
zestawiono w tabeli 5.
332
0,32
Oszacowane 2- i 3-letnie przeżycie wolne od przerzutów odległych wyniosło dla całej grupy odpowiednio 71% i 62%. Ten punkt oceny końcowej nie różnił
się dla chorych spełniających kryteria i niespełniających kryteriów SBRT. Stwierdzono 5 przypadków
IWR w okresie obserwacji wynoszącym 4–25 miesięcy (3 w pierwszym roku po leczeniu). Ryzyko wystąpienia IWR w ciągu 3 lat w badanej grupie wyniosło
6%. Izolowana wznowa regionalna wystąpiła u 3 (5%)
chorych spełniających kryteria SBRT i u 2 (4%) chorych z pozostałej grupy. U 2 chorych z IWR zastosowano elektywne napromienianie śródpiersia,
w 3 przypadkach radioterapię ograniczono do guza
z marginesem.
www.pneumonologia.viamedica.pl
Milena Kołodziejczyk i wsp., Wyniki konformalnej radioterapii chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca
Tabela 4. Czynniki mające znamienny związek z przeżyciem całkowitym w analizie wielowariantowej
Table 4. The multivariate analysis of factors determining overall survival
Czynnik/Factor
Ryzyko względne
(RW) zgonu [95%
przedział ufności (PU)]
Relative risk (RR) of death [95%
confidence interval (CI)]
Wartość znamienności
statystycznej
Level of statistical
significance
Stan sprawności ogólnej w skali Karnofsky’ego (KPS)
Karnofsky performance status (KPS)
100%–90%
RW (RR): 0,42; PU (CI) (0,27–0,68)
80%–70%
RW (RR): 1,0
p = 0,0004
Objętość zmian chorobowych (GTV)/Gross tumor volume (GTV)
< 43 cm3 (mediana/median)
RW (RR): 0,44; PU (CI) (0,28–0,70)
3
≥ 43 cm (mediana/median)
GTV jako zmienna ciągła/GTV as a continuous variable
RW (RR): 1,0
p = 0,005
RW (RR): 1,004 (cm3); PU (CI) (1,001–1,007)
p = 0,02
Stopień zaawansowania klinicznego/Clinical stage
I
RW (RR): 0,48; PU (CI) (0,30–0,78)
II
RW (RR): 1,0
p = 0,003
Ubytek masy ciała/Weight loss
≥ 10%
RW (RR): 2,36; PU (CI) (1,25–4,45)
< 10%
RW (RR): 1,0
p = 0,008
Wiek (lata)/Age (years)
> 70
RW (RR): 1,82; PU (CI) (1,15–2,88)
£ 70
RW (RR): 1,0
p = 0,01
Rycina 2. Krzywa przeżycia wolnego od miejscowej progresji
w całej grupie
Rycina 3. Krzywe przeżycia wolnego od miejscowej progresji dla
grupy chorych spełniających kryteria i niespełniających kryteriów SBRT
Figure 2. Local progression free survival for all patients
Figure 3. Local progression free survival for patients who met criteria
of inclusion for SBRT and the remainder
Omówienie
Wyniki dotyczące przeżycia całkowitego
i wyleczalności miejscowej 3D-CRT u chorych na
NDRP we wczesnych stopniach zaawansowania
w przedstawianej grupie są podobne do wyników
z piśmiennictwa [5]. Jednak po wyselekcjonowaniu
chorych, których charakterystyka guzów odpowiada tej, jaka cechuje chorych włączanych do badań
nad SBRT w raku płuca, stwierdzono wyleczalność
miejscową lepszą niż u pozostałych chorych, bez
www.pneumonologia.viamedica.pl
333
Pneumonologia i Alergologia Polska 2011, tom 79, nr 5, strony 326–336
Tabela 5. Czynniki mające statystycznie znamienny związek z przeżyciem bez progresji miejscowej w analizie wielowariantowej
Table 5. The multivariate analysis of factors determining local progression free survival
Czynnik/Factor
Ryzyko względne
(RW) zgonu [95%
przedział ufności (PU)]
Relative risk (RR) of death [95%
confidence interval (CI)]
Wartość znamienności
statystycznej
Level of statistical
significance
Stan sprawności ogólnej w skali Karnofsky’ego (KPS)
Karnofsky performance status (KPS)
100%–90%
RW (RR): 0,46; PU (CI) (0,24–0,82)
80%–70%
RW (RR): 1,0
p = 0,01
Stopień zaawansowania klinicznego/Clinical stage
I
RW (RR): 0,47; PU (CI) (0,25–0,88)
II
RW (RR): 1,0
p = 0,02
RW (RR): 1,004 (cm3);
PU (CI) (1,001–1,007)
p = 0,04
Objętość zmian chorobowych (GTV)/Gross tumor volume (GTV)
GTV jako zmienna ciągła/GTV as a continuous variable
różnicy w przeżyciu. Z powodu retrospektywnego
charakteru pracy trudna jest miarodajna ocena, czy
nasilenie schorzeń towarzyszących było w tej grupie większe niż u pozostałych. Można jednak domniemywać, że napromieniani chorzy z małymi
guzami o obwodowym położeniu mają więcej przeciwwskazań do operacji niż chorzy z większymi
guzami o centralnej lokalizacji. To mogło wpłynąć
na brak różnicy w przeżyciu między porównywanymi grupami, mimo lepszej wyleczalności miejscowej w grupie potencjalnych kandydatów do
SBRT. Lepsza wyleczalność miejscowa w grupie
chorych spełniających kryteria kwalifikacji do
SBRT ma związek z mniejszą objętością guzów
w tej grupie. Mała objętość guza była najsilniejszym
pozytywnym czynnikiem prognostycznym w omawianym materiale, zarówno pod względem wyleczalności miejscowej, jak i przeżycia całkowitego.
W piśmiennictwie istnieje wiele prac potwierdzających negatywny wpływ większej objętości zmian
chorobowych (guza i patologicznych węzłów
chłonnych — GTV) na przeżycie u chorych na
NDRP leczonych napromienianiem [12–16].
Mimo stosunkowo małych objętości guza
w grupie chorych spełniających kryteria SBRT, wykazana wyleczalność miejscowa w tej grupie (aktualizowane 3-letnie przeżycie bez progresji miejscowej — 58%) jest znacznie gorsza niż w przypadku SBRT, gdzie w okresie 3-letnim wyleczalność miejscowa — definiowana podobnie jak
w badaniu autorów pracy jako brak progresji — wynosi 80–100% [6]. Dawki podawane z zastosowaniem techniki SBRT, szczególnie w przypadku
334
guzów obwodowych, odpowiadają dawkom biologicznym, które przekraczają 100 Gy, a więc znacznie większym niż zakres dawek (BED: 58–82 Gy)
stosowany w przedstawianej pracy. Nie wykazano wpływu dawki na wyniki w zakresie zastosowanych dawek. Martel i wsp. [17] sugerują, że dawki potrzebne do wyleczenia NDRP powinny przekraczać 84 Gy. To w znacznym stopniu wyjaśnia
różnicę w wynikach pomiędzy technikami 3D-CRT
a SBRT. Przy zastosowaniu 3D-CRT podanie tak
dużych dawek jest utrudnione z powodu niższego
wskaźnika konformalności (spadek dawki poza
leczonym guzem). Frakcjonowanie konwencjonalne, które najczęściej wiąże się z zastosowaniem 3DCRT, prowadzi również do wydłużenia czasu leczenia, co przy próbach eskalacji dawki przy zastosowaniu tej techniki prowadzi do obniżenia
skuteczności leczenia [18]. Skrócenie czasu leczenia jest czynnikiem wpływającym na zwiększenie
skuteczności biologicznej radioterapii i jednocześnie poprzez krótszy czas dojeżdżania na seanse
radioterapii lub hospitalizacji z tym związanej czyni leczenie bardziej komfortowym i tańszym dla
populacji chorych starszych i schorowanych.
Z tego powodu w ośrodku autorów niniejszej pracy
zastosowano schemat radioterapii przyspieszonej,
hipofrakcjonowanej. Schemat badania został zaczerpnięty z badania Slotmana i wsp. [19], gdzie
stosowano 48 Gy w 12 frakcjach. Dobra tolerancja
leczenia pozwoliła z czasem zwiększyć dawkę radioterapii do 52 Gy w 13 frakcjach. Wyniki otrzymywane z zastosowaniem tego schematu nie różnią się od schematów radioterapii frakcjonowanej
www.pneumonologia.viamedica.pl
Milena Kołodziejczyk i wsp., Wyniki konformalnej radioterapii chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca
konwencjonalnie, jednak nie pozwalają na uzyskanie wyników SBRT. Leczenie z zastosowaniem
techniki SBRT powinno być metodą z wyboru
u chorych, którzy kwalifikują się do zastosowania
tej metody.
Przedstawiana praca ma oczywiste ograniczenia metodologiczne, poprzez swój retrospektywny
charakter oraz arbitralny sposób podziału chorych
kwalifikujących się i niekwalifikujących się do
SBRT. W rzeczywistej sytuacji klinicznej wiele
innych czynników związanych z chorym i guzem
mogłoby mieć wpływ na przydział chorych do obu
grup. Dodatkowo, wyniki SBRT opierają się często na krótkich obserwacjach, wczesne pojawianie
się zwłóknień po dużej dawce SBRT może zakłócać ocenę miejscowej skuteczności, stąd wyniki
mogą być gorsze niż podawane w piśmiennictwie.
Podobne zarzuty mogą być sformułowane w stosunku do przedstawianego badania — w nim także okres obserwacji wynosił 30 miesięcy (mediana) i ocena wyleczalności miejscowej opierała się
na braku progresji radiologicznej. Mimo to wyniki
pozostawały nadal gorsze niż osiągane z zastosowaniem SBRT. Radioterapia stereotaktyczna wydaje się odpowiednią metodą intensyfikacji leczenia w populacji chorych niekwalifikujących się do
leczenia chirurgicznego, a więc z towarzyszącymi
schorzeniami i często w podeszłym wieku, gdyż
przy właściwej kwalifikacji guzów do leczenia
metodę tę cechuje niska toksyczność [20]. Wszystkie inne formy intensyfikacji leczenia, jak radiochemioterapia czy alternatywne schematy frakcjonowania, nie prowadziły do poprawy wyników
w tej grupie chorych w porównaniu z konwencjonalną samodzielną radioterapią [21].
Głównym rodzajem niepowodzeń w przedstawianej pracy były wznowy miejscowe, co odpowiada wynikom wszystkich prac dotyczących radioterapii chorych na NDRP. Izolowane wznowy
w węzłach chłonnych śródpiersia były rzadkie, co
uzasadnia ogólnie przyjęte podejście do pomijania
elektywnego napromieniania śródpiersia w przypadku NDRP we wczesnych stopniach zaawansowania [22]. Dodatkowo, częstość tego niepowodzenia nie była zmniejszona przez zastosowanie elektywnego napromieniania. Do 3 z 5 IWR doszło
w pierwszym roku po leczeniu. Tylko nieliczni chorzy z badanej grupy mieli wykonane badanie PETCT przed radioterapią, co mogło mieć wpływ na
uzyskanie niezadowalających wyników. W prospektywnym badaniu przeprowadzonym przez
autorów tej pracy w grupie 100 chorych wykazano, że badanie PET-CT wykonane przed planowaną
radioterapią radykalną prowadziło do dyskwalifikacji z leczenia 25% chorych, dodatkowo u 27%
chorych zakwalifikowanych ostatecznie do radioterapii obszar napromieniania modyfikowano po
wykonaniu tego badania ze względu na stwierdzenie dodatkowych zmian patologicznych [23]. Jest to
prawdopodobnie kolejny potencjalny sposób na
poprawę wyników radioterapii, również u chorych
na NDRP we wczesnych stopniach zaawansowania.
Wnioski
Retrospektywny charakter niniejszego badania
ogranicza wnioskowanie. Jednak wobec braku badań prospektywnych dotyczących stosowania 3DCRT u chorych spełniających kryteria kwalifikacji do SBRT, wydaje się, że na podstawie uzyskanych wyników można sfomułować następujący
praktyczny wniosek: wobec gorszej miejscowej
wyleczalności po zastosowaniu 3D-CRT w porównaniu ze znanymi z piśmiennictwa wynikami
SBRT, chorym na NDRP we wczesnych stopniach
zaawansowania niekwalifikującym się do leczenia
chirurgicznego, lecz spełniającym kryteria kwalifikacji do SBRT, należy proponować leczenie
z zastosowaniem tej techniki zamiast 3D-CRT.
Piśmiennictwo
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
Spiro S.G., Porter J.C. Lung cancer — where are we today?
Current advances in staging and nonsurgical treatment. Am. J.
Respir. Crit. Care Med. 2002; 166: 1166–1196.
Brown J.S., Eraut D., Trask C., Davison A.G. Age and the treatment of lung cancer. Thorax 1996; 51: 564–568.
Ulutin C., Aksu G. Radiotherapy and surgery in the management of non-small cell lung cancer in the elderly patients,
a review of the recent literature. Cancer Therapy 2005; 3:
95–100.
Szczuka I., Roszkowski-Śliż K. Rak płuca w Polsce w latach
1970–2004. Pneumonol. Alergol. Pol. 2008; 76: 19–28.
Jeremic B., Classen J., Bamberg M. Radiotherapy alone in technically operable, medically inoperable, early-stage (I/II) nonsmall cell lung cancer. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2002;
54: 119–130.
Chi A., Liao Z., Nguyen N.P., Xu J., Stea B., Komaki R. Systemic
review of the patterns of failure following stereotactic body
radiation therapy in early-stage non-small-cell lung cancer:
clinical implications. Radiother. Oncol. 2010; 94: 1–11.
Timmerman R., McGarry R., Yiannoutsos C. i wsp. Excessive
toxicity when treating central tumors in a phase II study of
stereotactic body radiation therapy for medically inoperable
early-stage lung cancer. J. Clin. Oncol. 2006; 24: 4833–4839.
Greene F.L., Page D.L., Fleming I.D. i wsp. Lung. W: AJCC
Cancer staging manual. 6th Edition. Springer-Verlag, New York,
2002: 167–177.
International Commission on Radiation Units and Measurements. ICRU Report 62. Prescribing, Recording and Reporting
Photon Beam Therapy (Supplement to ICRU Report 50).
Bethesda, 1999.
Fowler J.F. Biological factors influencing optimum fractionation
in radiation therapy. Acta Oncol. 2001; 40: 712–717.
www.rtog.org/members/ RTOG 0236: a phase II trial of stereotactic body radiation therapy (SBRT) in the treatment of patients with medically inoperable stage I/II non-small cell lung
cancer. Protocols/0236/0.236.pdf
Bradley J.D., Ieumwananonthachai N., Purdy J.A. i wsp. Gross
tumor volume, critical prognostic factor in patients treated with
three-dimensional conformal radiation therapy for non-small-cell
lung carcinoma. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2002; 52: 49–57.
Ball D.L., Smith J., Wirth A. i wsp. Failure of T stage to predict
survival in patients with non-small-cell lung cancer treated by
www.pneumonologia.viamedica.pl
335
Pneumonologia i Alergologia Polska 2011, tom 79, nr 5, strony 326–336
14.
15.
16.
17.
18.
336
radiotherapy with or without concomitant chemotherapy. Int.
J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2002; 54: 1007–1013.
Etiz D., Marks L.B., Zhou S.-M. i wsp. Influence of tumor volume on survival in patients irradiated for non-small-cell lung
cancer. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2002; 53: 835–846.
Basaki K., Abe Y., Aoki M., Kondo H., Hatayama Y., Nakaji S.
Prognostic factors for survival in stage III non-small-cell lung
cancer treated with definitive radiation therapy: impact of tumor
volume. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2006; 64: 449–454.
Kepka L., Tyc-Szczepaniak D., Bujko K. Dose-per-fraction escalation of accelerated hypofractionated three-dimensional conformal radiotherapy in locally advanced non-small cell lung
cancer. J. Thorac. Oncol. 2009; 4: 853–861.
Martel M., Ten Haken R., Hazuka M.B. i wsp. Estimation of
tumor control probability model parameters from 3-D dose distributions of non-small cell lung cancer patients. Lung Cancer
1999; 24: 31–37.
Mehta M., Scrimger R., Mackie R., Palliwal B., Chappell R.,
Fowler J. A new approach to dose escalation in non-small cell
lung cancer. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2001; 49: 23–33.
19.
20.
21.
22.
23.
Slotman B.J., Antonisse I.E., Njo K.H. Limited field irradiation
in early stage (T1–2N0) non-small cell lung cancer. Radiother.
Oncol. 1996; 41: 41–44.
Fakiris A.J., McGarry R.C., Yiannoutsos C.T. i wsp. Stereotactic
body radiation therapy for early-stage non-small-cell lung carcinoma: four-year results of a prospective phase II study. Int. J.
Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2009; 75: 677–682.
Kępka L. Dylematy radykalnego leczenia onkologicznego
chorych na raka płuca w okresie starości. Pneumonol. Alergol.
Pol. 2009; 77: 166–172.
Belderbos J.S.A., Kepka L., Kong F.-M. (Spring), Martel M.K.,
Videtic G.M.M., Jeremic B. Report from the International Atomic Energy Agency (IAEA) consultants’ meeting on elective nodal irradiation in lung cancer: Non-Small Cell Lung Cancer
(NSCLC). Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2008; 72: 335–342.
Kołodziejczyk M., Kepka L., Dziuk M. i wsp. Impact of
[18F]fluorodeoxyglucose PET-CT staging on treatment planning
in radiotherapy incorporating elective nodal irradiation for nonsmall cell lung cancer: a prospective study. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2011; 80: 1008–1014.
www.pneumonologia.viamedica.pl