Właściwości farmakologiczne Salix Cortex

Alina Zielonka, Igor Łoniewski, Leonidas Samochowiec, Stefania
Juźwiak
Właściwości farmakologiczne standaryzowanego wyciągu z
kory wierzby (Cortex salicis)
Pharmacological properties of the standardized extract of Cortex salicis
Katedra Farmakologii i Toksykologii Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie
Summary
In experimental investigations was shown that standardized, ethanol/water extract of Cortex
Salicis (10-13% of salicin) has antiphlogistc, antiinflamatory and antiagregative activity,
comparable with high doses of acetylsalicylic acid. It was also observed that this extract is free of
gastrotoxicity. It was concluded that Cortex Salicis extract can be considered as the valuable
alternative remedy for patients, in whom application of acetylsalicylic acid is contraindicated.
Leczenie schorzeń zapalnych za pomocą wyciągów roślinnych zawierających
salicylany było znane już w antycznej medycynie greckiej. Dioskorides w
swoim nauczaniu o lekach zalecał korę wierzby jako środek przeciwko
zmianom zapalnym stawów. W średniowieczu była ona stosowana jako
środek przeciwbólowy i przeciwgorączkowy. W roku 1829 wyodrębniono z
wierzby związek czynny – salicynę – wprowadzając go do lecznictwa w
miejsce chininy. W roku 1935 dokonano syntezy kwasu salicylowego. Pod
koniec XIX wieku stosowano z powodzeniem salicynę w dawkach 1-6 g na
dobę w leczeniu reumatycznego zapalenia stawów, dny i innych przewlekłych
schorzeń reumatycznych stawów (6). Po II Wojnie Światowej Mayer
zaobserwował pozytywne wyniki leczenia sproszkowaną korą wierzby w
dawce 3-6 g na dobę takich stanów chorobowych jak „lumbago”,
reumatyczne zapalenie mięśni i przewlekłe zapalenie wielostawowe. Odkrycie
kwasu acetylosalicylowego zepchnęło jednak w niepamięć korę wierzby.
W opracowaniu Komisji E niemieckiego Federalnego Urzędu Zdrowia, opartym
o przeprowadzone badania naukowe i wydanym w roku 1984 Kompendium
określony został następujący zakres zastosowania terapeutycznego kory
wierzby: schorzenia gorączkowe, reumatyczne, bóle głowy. Komisja E
przyjęła, że kora wierzby powinna zawierać przynajmniej 1% salicyny (16).
Salicyna jest prolekiem, który w wyniku enzymatycznej hydrolizy w jelicie jest
przekształcana w dobrze wchłaniającą się saligeninę. Po wchłonięciu
saligenina zostaje utleniona do kwasu salicylowego o poznanym już dobrze
działaniu farmakologicznym (18, 19).
Obok związków kwasu salicylowego kora wierzby zawiera inne glikozydy,
pochodne kwasu cynamonowego, kwas elagowy, flawonoidy oraz garbniki z
grupy katechin (od 8 do 20%). Przyjmuje się, że wszystkie te związki
wpływają na ujawnienie właściwości leczniczych kory wierzby. Korze wierzby
przypisuje się zatem działanie przeciwgorączkowe, przeciwzapalne i
przeciwbólowe (15,16).
Powszechnie stosowane w celu zmniejszenia tych objawów, niesteroidowe
leki przeciwzapalne (a wśród nich najpopularniejsza „aspiryna”) mają również
przyczynowe działanie lecznicze udowodnione i wykorzystywane w wielu
dziedzinach medycyny, m.in. w kardiologii, reumatologii, okulistyce,
położnictwie i neurologii (2, 3, 4).
Zastosowanie tych leków jest jednak często ograniczone możliwością
występowania działań niepożądanych. Dlatego trwają poszukiwania leków o
podobnym profilu działania ale pozbawionych niektórych przynajmniej
obciążających oddziaływań, takich jak, np. uszkadzanie błony śluzowej
przewodu pokarmowego (13, 27, 29).
CEL PRACY
Celem pracy była porównawcza ocena właściwości farmakologicznych
standaryzowanego wyciągu z kory wierzby (ES) w odniesieniu do kwasu
acetylosalicylowego (ASA) oraz odpowiedź na pytanie czy wyciąg ten może
zostać uznany za bardziej bezpieczny i stanowić alternatywę dla leczenia
kwasem acetylosalicylowym.
MATERIAŁ I METODYKA
Do badań używano standaryzowany wyciąg wodno-alkoholowy z kory wierzby
(Salix purpurea) zawierający 10-13% salicyny.
Badanie działania przeciwbólowego wyciągu z kory wierzby (ES)
Materiał: 210 myszy, samców, o masie ciała od 24 do 41 g, podzielono
losowo na 7 grup po 30 zwierząt.
Metoda: Próba gorącej płytki według Woolfe i MacDonald, w modyfikacji Al
Rashod (6, 27). Podczas próby umieszczano mysz na płytce o temperaturze
60°C i mierzono czas (w sekundach) do wystąpienia reakcji nocyceptywnej.
Ucieczce myszy zapobiegło umieszczenie płytki pod szklanym cylindrem o
średnicy 13 cm i wysokości 16 cm. Za reakcję nocyceptywną przyjęto lizanie
tylnych łap.
Każdą mysz badano dwukrotnie:
– przed podaniem leku (T0);
– 30 minut po podaniu leku (T30).
Grupom 1-3 podawano dożołądkowo wodny roztwór kwasu
acetylosalicylowego (ASA) w dawce 100, 300 albo 600 mg/kg, zaś w grupach
4-6 wyciąg z kory wierzby (ES) w dawkach 60, 100 albo 120 mg/kg. Grupie
kontrolnej (bez leku) podawano wodę destylowaną.
Analiza statystyczna: Istotność różnic między czasem T0 a T30 oceniano w
każdej grupie za pomocą testu – t-Studenta dla wyników sparowanych
między grupami a grupą kontrolną testem – t-Studenta wyników
niesparowanych. Za poziom istotności statystycznej przyjęto p = 0,05.
Badanie działania przeciwzapalnego wyciągu z kory wierzby (ES)
Materiał: 70 szczurów, samców, rasy Wistar, o masie ciała od 350 do 610 g,
podzielono losowo na 7 grup po 10 zwierząt.
Metoda: W doświadczeniu wywoływano obrzęk karragenowy tylnej łapy
według Winter i wsp. (28).
Grupom 1-3 podawano sondą żołądkową wodny roztwór kwasu
acetylosalicylowego (ASA) w dawkach 100, 300 lub 600 mg/kg, zaś grupom
4-6 roztwór wodny wyciąg z kory wierzby (ES) w dawkach 60, 100 lub 120
mg/kg. Grupa 7 otrzymywała wodę destylowaną. Po godzinie od podania leku
wstrzykiwano każdemu zwierzęciu podskórnie w powierzchnię podeszwową
prawej tylnej łapy 0,1 ml 1% wodnego roztworu karragenu.
Objętość prawej tylnej łapy każdego szczura mierzono za pomocą
polyzmometru trzykrotnie:
a. natychmiast po podaniu roztworu karragenu (V0),
b. godzinę po podaniu roztworu karragenu (V1),
c. 3 godziny po podaniu roztworu karragenu (V2).
Zmiany objętości prawej tylnej łapy zwierząt grup badanych porównano z
odpowiednim przyrostem objętości w grupie kontrolnej.
Procentowy wskaźnik zahamowania przyrostu objętości po podaniu leku
obliczano według wzoru:
Hamowanie (%) = 100 - --V1 lub V2 lek – V0 lek
Hamowanie (%) = 100 - ----------------------------------- x 100
Hamowanie (%) = 100 - --V1 lub V2 kontr – V0 kontr
Analiza statystyczna: Istotność różnic objętości tylnej łapy szczura 3 godziny
po podaniu roztworu karragenu (V2) między grupami badanymi a grupą
kontrolną oceniano za pomocą testu t-Studenta dla wyników niesparowanych.
Jako poziom istotności przyjęto p < 0,05. Obliczono również wskaźniki
procentowe zahamowania przyrostu objętości: od V0 do V2, oraz od V1 do V2.
Dwa naczynia cylindryczne o średnicy 25 mm i wysokości 60 mm, tworzące
układ naczyń połączonych wypełniono rtęcią. W jednym z nich zamontowano
śrubę mikrometryczną połączoną z ruchomą iglicą. Zetknięcie iglicy z
powierzchnią rtęci powoduje zamknięcie obwodu elektrycznego oraz
zadziałanie sygnalizatora świetlnego i akustycznego.
Wartość pomiaru zapisywano, po czym wkładano prawą tylną łapę szczura do
naczynia, zanurzając ją w rtęci do głębokości oznaczonej na łapie tuszem (w
okolicy łokcia) i przy pomocy pokrętła przy śrubie mikrometrycznej
rozwierano obwód poprzez podniesienie iglicy ponad powierzchnię rtęci
(sygnalizator wyłączony), po czym ponownie, powoli, zwierano obwód i
zapisywano wartość pomiaru. Różnica wartości obu pomiarów odpowiada
objętości wkładanej łapy.
Analiza statystyczna: niesparowany t-test.
Badanie działania przeciwgorączkowego wyciągu z kory wierzby (ES)
Materiał: 70 szczurów samców, rasy Wistar, o masie ciała od 230 do 330 g,
podzielono losowo na 7 grup.
Metoda: Gorączkę u szczurów wywoływano według Daukas i wsp. (6, 7)
wstrzyknięciem podskórnym w okolicę grzbietową 15% zawiesiny drożdży
piekarskich w dawce 10 ml/kg. Metoda ta stosowana jest do oceny
skuteczności działania przeciwgorączkowego leków. Po 20 godzinach sondą
żołądkową podawano grupom 1-3 roztwór wodny kwasu acetylosalicylowego
(ASA) w dawkach 100, 300 albo 600 mg/kg, zaś grupom 4-6 roztwór wodny
wyciągu z kory wierzby (ES) w dawkach 60, 100 albo 120 mg/kg. Grupa 7
(kontrolna) otrzymywała wodę.
Temperaturę w odbycie zwierząt mierzono za pomocą termometru rtęciowego
wsuniętego na głębokość 5 cm, sześciokrotnie:
– natychmiast po wstrzyknięciu drożdży,
– 20 godzin później (przed podaniem leku),
– następnie po 21, 22, 23 i 24 godzinach od podania drożdży tj. 1, 2, 3, 4
godziny po podaniu leku.
Analiza statystyczna: niesparowany t-test
Porównawcza ocena wpływu kwasu acetylosalicylowego i wyciągu z kory
wierzby na stan błony śluzowej żołądka i jelit
Materiał: 70 myszy białych, samców, o masie ciała od 35 do 52 g, podzielono
losowo na 7 grup.
Metoda: Na 12 godzin przed doświadczeniem zwierzęta pozbawiono karmy,
pozostawiając wodę ad libitum. Za pomocą sondy żołądkowej grupom 1-3
podawano wodny roztwór kwasu acetylosalicylowego (ASA) w dawkach 100,
300 albo 600 mg/kg, zaś grupom 4- 6 roztwór wodny wyciągu z kory wierzby
w dawkach 60, 100 albo 120 mg/kg. Grupie 7 nie podawano leków. Po 5
godzinach zwierzęta uśmiercano, żołądek otwierano wzdłuż krzywizny
większej, płukano 0,9% roztworem chlorku sodu i oceniano makroskopowo
stan błony śluzowej według pięciostopniowej skali Bonnycastle (1, 11).
0° – stan prawidłowy,
1° – powierzchniowe wybroczyny krwawe,
2° – głębsze wybroczyny i pojedyncze owrzodze nia,
3° – wybroczyny i owrzodzenia,
4° – perforacja.
Badanie wpływu kwasu acetylosalicylowego i wyciągu z kory wierzby na
ośrodkowy układ nerwowy
Materiał 106 szczurów rasy Wistar, samców, o masie ciała od 250 do 350 g.
Próba spontanicznej aktywności ruchowej (13, 26).
Metoda: Każde zwierzę, potraktowane jak wyżej, umieszczano na czułej
płycie aparatu do mierzenia aktywności ruchowej (Activity-Meter typ AM-1,
producent IBN PAN, Polska), pod nieprzezroczystym kloszem. Po 1 i 2
godzinach od podania leku mierzono aktywność ruchową zwierząt poprzez
zaliczanie wskazań miernika rejestrującego zmianę pola
elektromagnetycznego przez poruszającego się szczura.
Badanie wpływu wyciągu z kory wierzby (ES) na agregację płytek krwi
Materiał i metoda: Krew od pięciu zdrowych osób pobrano do probówek
zawierających 3,2% roztwór cytrynianu sodu, w stosunku 8:1
(krew:cytrynian), odwirowywano przez 15 min. przy 120 x g celem uzyskania
osocza bogatopłytkowego (PRP). Po wirowaniu przez 15 min. przy 1100 x g
otrzymywano osocze ubogopłytkowe (PPP). Próbki osocza przenoszono do
probówek kwarcowych.
Do osocza bogatopłytkowego dodawano ASA lub ES, następnie inkubowano
w agregometrze przez 15 min. w temp. 37°C. Agregację mierzono według
Born za pomocą agregometru ELVI 840. Czynnikiem wywołującym agregację
był ADP w stężeniu końcowym 1 µM. Stopień agregacji ustalono w stosunku
do agregacji maksymalnej (10, 24).
Analiza statystyczna: Parametryczny test t-Studenta.
Badanie ostrej toksyczności wyciągu z kory wierzby (ES)
Doświadczenie przeprowadzono na szczurach rasy Wistar, według Deichmann
i Le Blanc (1). Zastosowano następujące dawki: 3,2; 4,7; 7,1; 10,7; 16,0 i
24,0 g/kg. Każdą dawkę podawano dwóm szczurom. Stan zwierząt
sprawdzano po 1 i 2 dobach.
WYNIKI
Działanie przeciwbólowe wyciągu z kory wierzby (ES) (tab. 1, 2a, 2b).
1. Wyciąg z kory wierzby (ES) wykazuje działanie przeciwbólowe w każdej z
podanych dawek (60, 100, 120 mg/kg m.c.).
2. Kwas acetylosalicylowy (ASA) wykazuje działanie przeciwbólowe tylko w
dawce 600 mg/kg m.c.
Tabela 1. Działanie przeciwbólowe.
Grupy
Grupa kontrolna
T0
30,4 ? 13,5 (30)
T30
P
22,7 ? 9,9 (30)
0,0034
ASA w dawce 100 mg/ 36,9 ? 22,9 (30)
kg p.o.
52,0 ? 46,9 (30)
0,034
ASA w dawce 300 mg/ 21,5 ? 9,9 (30)
kg p.o.
33,9 ? 18,8 (30)
0,0004
ASA w dawce 600 mg/ 22,4 ? 12,8 (30)
kg p.o.
40,6 ? 21,4 (30)
<0,0001
ES w dawce 60 mg/kg 36,5 ? 19,2 (30)
p.o.
67,2 ? 51,5 (30)
0,0003
ES w dawce 100 mg/kg 27,7 ? 12,3 (30)
p.o.
37,6 ? 17,8 (30)
0,0003
ES w dawce 120 mg/kg 23,4 ? 8,1 (30)
p.o.
38,0 ? 14,5 (30)
<0,0001
T0 – czas reakcji nocyceptywnej przed podaniem leku; T30 – czas reakcji nocyceptywnej 30 min. po podaniu leku; ASA –
kwas acetylosalicylowy; ES – wyciąg z kory wierzby; (n) – ilość zwierząt w grupie
Tabela 2a. Działanie przeciwbólowe – różnice średnich czasów wystąpienia reakcji
nocyceptywnej przed podaniem leków (T0) pomiędzy grupami badanymi a grupą
kontrolną – niesparowany t-test.
Grupa
Średnie różnice
Wartość P
ASA100
+ 6,4700
0,1878
ASA300
-8,8933
0,0051
ASA600
-8,0433
0,0212
ES60
+ 6,0900
0,1606
ES100
-2,7363
0,4154
ES120
-7,0800
0,0170
ASA – kwas acetylosalicylowy; ES – wyciąg z kory wierzby
Tabela 2b. Działanie przeciwbólowe – różnice średnich czasów wystąpienia reakcji
nocyceptywnej 30 min. po podaniu leków (T30) pomiędzy grupami badanymi a grupą
kontrolną – niesparowany t-test.
Grupa
Średnie różnice
Wartość P
ASA100
+ 29,3333
0,0014
ASA300
+ 11,2167
0,0055
ASA600
+ 17,9000
0,0001
ES60
+ 44,5300
0,0000
ES100
+ 14,9400
0,0002
ES120
+ 15,3333
0,0000
ASA – kwas acetylosalicylowy; ES – wyciąg z kory wierzby
Działanie przeciwzapalne wyciągu z kory wierzby (ES) (tab. 3, 3a, b).
1. Preparat ES wykazuje działanie przeciwzapalne w dawkach 60, 100 i 120
mg/kg m.c. Najsilniejsze działanie zaobserwowano po podaniu dawki 120 mg/
kg m.c.
2. Siła działania przeciwzapalnego ES w dawce 120 mg/kg odpowiada
działaniu ASA w dawce 600 mg/kg m.c. Różnice są statystycznie znamienne.
Tabela 3. Działanie przeciwzapalne (obrzęk karragenowy) – objętość łapy szczura
mierzona w ml, 4 godz. po podaniu ASA oraz ES (średnia ? SD).
Grupy
Grupa kontrolna
M + SD
p
3,34 ? 0,23 (10)
-
ASA w dawce 100 mg/kg 3,21 ? 0,52 (10)
p.o.
0,479
ASA w dawce 300 mg/kg 3,18 ? 0,32 (10)
p.o.
0,2155
ASA w dawce 600 mg/kg 2,93 ? 0,20 (10)
p.o.
0,0005
Grupa kontrolna
-
3,34 ? 0,23 (10)
ES w dawce 60 mg/kg 3,04 ? 0,32 (10)
p.o.
0,027
ES w dawce 100 mg/kg 3,03 ? 0,23 (10)
p.o.
0,0075
ES w dawce 120 mg/kg 2,91 ? 0,39 (10)
p.o.
0,0076
ASA – kwas acetylosalicylowy; ES – wyciąg z kory wierzby
Tabela 3a. Działanie przeciwzapalne (obrzęk karragenowy) – hamowanie przyrostu
objętości łapy szczura po 4 i 1 godzinie od podania leków.
Grupa
V2 - V0 (ml)
Hamowanie (%)
Grupa kontrolna
0,54
0%
ASA100
0,41
24%
ASA300
0,38
30%
ASA600
0,13
76%
ES60
0,24
56%
ES100
0,23
58%
ES120
0,11
79%
ASA – kwas acetylosalicylowy; ES – wyciąg z kory wierzby; V0 – objętość łapy szczura mierzona po 1 godzinie od podania
leków; V2 – objętość łapy szczura mierzona po 4 godzinach od podania leków
Tabela 3b. Działanie przeciwzapalne (obrzęk karragenowy) – hamowanie przyrostu
objętości łapy szczura między 4 a 2 godziną od podania leków.
Grupa
V2 - V1 (ml)
Hamowanie (%)
Grupa kontrolna
0,48
0%
ASA100
0,35
27%
ASA300
0,32
34%
ASA600
0,07
86%
ES60
0,18
63%
ES100
0,17
65%
ES120
0,05
89%
ASA – kwas acetylosalicylowy; ES – wyciąg z kory wierzby; V1 – objętość łapy szczura mierzona po 2 godzinach od
podania leków; V2 – objętość łapy szczura mierzona po 4 godzinach od podania leków
G r u p a 279 ? 15
kontrolna
36,84 ? 37,92 ? 38,49 ? 38,40 ? 38,04 ? 38,10 ?
0,40
0,35
0,28
0,34
0,38
0,44
A S A 1 0 0 295 ? 20
mg/kg
37,29 ? 38,60 ? 37,29 ? 38,60 ? 37,83 ? 37,52 ?
0,23
0,25
0,23
0,25
0,69
0,29
A S A 3 0 0 282 ? 16
mg/kg
37,91 ? 39,04 ? 38,62 ? 37,95 ? 38,01 ? 37,92 ?
0,33
0,40
0,56
0,62
0,56
0,37
A S A 6 0 0 272 ? 25
mg/kg
36,87 ? 38,20 ? 37,40 ? 37,40 ? 37,26 ? 37,05 ?
0,48
0,46
0,42
0,42
0,36
0,36
ES 60 mg/ 306 ? 16
kg
3 7 , 3 6 ? 3 8 , 3 1 ? 3 8 , 1 9 ? 3 8 , 3 8 ? 3 8 , 2 8 ? 3 8 , 11 ?
0,41
0,74
0,60
0,60
0,66
0,57
ES 100 mg/ 277 ? 15
kg
37,37 ? 38,24 ? 38,94 ? 38,35 ? 37,99 ? 37,62 ?
0,63
0,44
0,27
0,27
0,24
0,42
ES 120 mg/ 289 ? 28
kg
3 7 , 11 ? 3 8 , 4 0 ? 3 8 , 5 1 ? 3 8 , 4 4 ? 3 7 , 9 1 ? 3 7 , 5 8 ?
0,33
0,39
0,52
0,46
0,51
0,34
ASA – kwas acetylosalicylowy; ES – wyciąg z kory wierzby
Badanie wpływu kwasu acetylosalicylowego i wyciągu z kory
wierzby na błonę śluzową żołądka – ocena makroskopowa
1. Wyciąg z kory wierzby (ES) po jednorazowej dawce 60 lub 100 mg/kg nie
powodował żadnych zmian w błonie śluzowej żołądka, w dawce 120 mg/kg
zaś wywoływał sporadycznie, jedynie ograniczone zaczerwienienie śluzówki
żołądka bez krwawych wybroczyn (0°0/1° wg skali Bonnycatle).
2. ASA wywoływał widoczne uszkodzenie błony śluzowej żołądka w postaci:
przeważających w obrazie powierzchniowych wybroczyn krwawych (1°) po
podaniu 100 mg/kg m.c., pojawieniu się głębszych wybroczyn i pojedynczych
owrzodzeń (2°) po dawce 300 mg/kg m.c., oraz dominacji owrzodzeń (3°) po
dawce 600 mg/kg m.c.
Test aktywności ruchowej
Badana substancja (ES) nie wpływała na spontaniczną aktywność ruchową
zwierząt.
Badanie ostrej toksyczności ES
ES w żadnej z dawek nie spowodował padnięcia zwierzęcia doświadczalnego.
Nie udało się ustalić dawki toksycznej pomimo stosowania bardzo dużych (bo
nawet 200-krotnie przekraczających podawane w doświadczeniach) dawek
ES.
Wpływ wyciągu z kory wierzby na agregację płytek krwi
Badania wykazały, że 40 ml roztworu ES o stężeniu 900 mg/ml wywołuje
hamowanie agregacji płytek krwi o 15%, dodatek 100 ml ES zwiększa
hamowanie agregacji o 25%, natomiast dodanie 20 ml roztworu ASA o
stężeniu 900 mg/ml hamowało agregację o 35% w stosunku do wartości
kontrolnej. Różnice były statystycznie znamienne (p < 0,05).
DYSKUSJA
W ciągu niemal 100 lat od wprowadzenia do leczenia kwasu
acetylosalicylowego, naturalny surowiec roślinny – kora wierzby – była
stosowana rzadko, zwykle jako składnik ziołowy mieszanek
przeciwreumatycznych, przeciwgorączkowych i napotnych. Badania
fitochemiczne pozwoliły ustalić skład różnych gatunków wierzb. Zawierają one
przeciętnie ok. 10% garbników, ok. 5% flawonoidów oraz od 2 do 11%
związków salicylowych, m.in. salicyny, salikortyny, salirepozydu,
grandidentatyny (14, 23). Ujawnienie działań niepożądanych związanych ze
stosowaniem syntetycznych kwasu acetylosalicylowego stało się współcześnie
początkiem przywracania preparatom przygotowywanym z kory wierzby
należnego im miejsca w fitoterapii. Spełniają one podobnie jak badany ES
normy standaryzacji na określoną, stałą zawartość salicylanów. Poddawane są
też wnikliwej procedurze badań przedrejestracyjnych (23).
Wykonane badania własne wykazały porównywalny z ASA zakres i siłę
działania leczniczego ES, a w przypadku aktywności przeciwbólowej nawet
większą skuteczność od niższych dawek ASA. Trzeba podkreślić, że w badaniu
podawano duże dawki kwasu acetylosalicylowego, który w tych warunkach
obciążony jest licznymi działaniami niepożądanymi.
Według opinii wybitnego amerykańskiego badacza V.E. Tylera z Pardue
University naturalne preparaty zawierające sproszkowaną korę wierzby są o
wiele bezpieczniejsze od kwasu acetylosalicylowego, o czym świadczy
pośrednio również brak doniesień w piśmiennictwie medycznym o
jakimkolwiek poważniejszym przypadku ich szkodliwego działania (29). Zależy
to najprawdopodobniej od mniejszej dawki salicylanów w naturalnym
preparacie ES oraz obecności naturalnych związków buforujących salicylany w
wyciągu z kory wierzby. Aby wytłumaczyć wyraźnie lepszą tolerancję ES, a w
szczególności fakt niewystępowania działań wyraźnie uszkadzających błonę
śluzową przewodu pokarmowego, można powołać się także na zjawisko
bezpośredniego drażnienia błony śluzowej od strony luminarnej i mechanizm
tzw. pułapki jonowej (5). Wiadomo, że kwas acetylosalicylowy jeszcze przed
wchłonięciem z żołądka ulega częściowo hydrolitycznemu rozkładowi do
kwasu salicylowego i bezwodnika octowego. Ten zaś na skutek acetylacji
makrocząsteczek komórkowych błony śluzowej żołądka wywołuje
przypuszczalnie ich uszkodzenie (5). Tego drażniącego bezpośrednio błonę
śluzową działania może być pozbawiony wyciąg z kory wierzby, który nie
uwalnia bezwodnika octowego podczas wchłaniania. Kwas salicylowy jako
słaby kwas (pKa ok. 3) w kwaśnym środowisku żołądka (pH ok. 2) jest w
większości (ok. 90%) niezdysocjowany. Z tego względu przenikanie jego do
wnętrza komórki błony śluzowej żołądka jest ułatwione. We wnętrzu komórki
natomiast gdzie pH jest bliskie 7 przeważa forma zdysocjowana (ok.
99,99%), która słabo przechodzi przez barierę komórkową. Tylko nieznaczna
więc ilość niezdysocjowanego kwasu salicylowego może swobodnie przenikać
do naczyń włosowatych, dlatego gromadząca się w komórkach błony
śluzowej żołądka zdysocjowana postać kwasu salicylowego może poprzez
obniżenie pH środowiska wewnątrz komórki oraz zwiększenie ciśnienia
osmotycznego, przyczynić się do jej uszkodzenia, a nawet martwicy (5, 25).
Wyciąg z kory wierzby zawiera znikome ilości kwasu salicylowego i dlatego
powyższy mechanizm, zwłaszcza przy uwzględnieniu ochronnego wpływu
uwalnianych związków buforujących, nie ma tu znaczenia. Salicyna zawarta w
wyciągu z kory wierzby (ok. 8,2%) dopiero w wątrobie jest metabolizowana
do kwasu salicylowego, a więc nie zachodzi już niebezpieczeństwo powstania
tzw. pułapki jonowej.
Rozważając zagadnienie stosunkowo silnego analgetycznego i
przeciwzapalnego działania ES w porównaniu do ASA, należy zauważyć, iż
kwas acetylosalicylowy może mieć słabsze działanie przeciwbólowe, m.in. ze
względu na to, że w przeważającej mierze hamuje aktywność natywnej
cyklooksygenazy pierwszej (COX-1) (9, 20). Lek ten natomiast słabo
inaktywuje prozapalną i przyczyniającą się do uwolnienia mediatorów
bólowych, indukowaną COX-2 oraz nie hamuje, a w pewnych warunkach, np.
zakażenia wirusem, może przyczynić się do zwiększenia aktywności
lipooksygenazy, która obecnie uważana jest za kluczowy enzym kaskady
kwasu arachidonowego, prowadzący do powstawania mediatorów bólu (21).
Zawarte natomiast w ES (poza salicylanami) garbniki wykazują aktywność
przeciwzapalną, przeciwbakteryjną, a także właściwości uszczelniające
naczynia włosowate, flawonoidy zaś są znanymi antyoksydantami. Te
dodatkowe ciała czynne wydają się wspomagać działanie salicylanów i
przyczyniają się do lepszego efektu terapeutycznego przy zastosowaniu
stosunkowo niskich dawek.
Ponadto istnieje niepotwierdzona dotąd hipoteza zakładająca, że leki
przeciwbólowe o właściwościach kwasowych, podobnie jak niektóre środki
znieczulające wybiórczo, gromadzą się w błonie komórkowej (pojmowanej
jako „płynna mozaika”) i mogą oddziaływać niespecyficznie z hydrofilną jej
częścią, wpływając hamująco na liczne funkcje komórki. Hipoteza ta może
stanowić próbę wyjaśnienia nieznanego dotąd mechanizmu przeciwbólowego
i przeciwzapalnego działania badanych związków.
Działanie przeciwbólowe należy zawsze różnicować z wpływami
uspokającymi, zmniejszającymi emocjonalną aktywność ośrodkowego układu
nerwowego badanych zwierząt doświadczalnych. W tym celu przeprowadzono
badanie wpływu ES na aktywność ruchową zwierząt, które nie wykazało
wpływu tej substancji na ośrodkowy układ nerwowy gryzoni. Ostatnio zwraca
się także uwagę na rolę kaskady kwasu arachidynowego w obrębie OUN jako
czynnika wzmagającego ośrodkową sensytyzację nocyceptywną (26). Nie
można więc wykluczyć ośrodkowego przeciwbólowego działania ES i ASA.
Natomiast mechanizm działania przeciwgorączkowego salicylanów jest z
pewnością głównie ośrodkowy. Gorączka definiowana jest jako patologiczny
wzrost temperatury ciała wywoływany przez różne czynniki zwane pirogenami
(w doświadczeniu był to roztwór karagenanu). Pod wpływem endotoksyny
uwolnieniu ulegają endogenne pirogeny, a także interleukiny (IL-1, IL-6) oraz
inne autokoidy, prostaglandyny (PGE2), aminy biogenne, CRF, które
oddziałują na ośrodek termoregulacji. Spełnia on rolę termostatu i broni
organizm przed nadmiernym podwyższeniem ciepłoty ciała uwalniając
endogenne antypiretyki, z których najważniejszymi są wazopresyna (AVP) i αMSH. Mechanizm działania leków przeciwgorączkowych może polegać na
hamowaniu każdego z tych etapów powstawania gorączki. Leki pochodne
salicylanów działają głównie poprzez hamowanie syntezy prostaglandyny,
jednakże nie we wszystkich postaciach gorączki neurotransmiterem są
prostaglandyny (typowym przykładem jest ropień wywołany wstrzyknięciem
terpentyny). Gorączki wtedy nie udaje się zmniejszyć klasycznymi lekami
przeciwgorączkowymi. Ostatnio pojawiły się prace, które przedstawiają
argumenty przemawiające za tym, że salicylany działają przeciwgorączkowo,
stymulując uwalnianie AVP lub α-MSH w OUN. Poza dotychczas szeroko
badanym centralnym punktem uchwytu działania, leki te mogą także obniżać
gorączkę, hamując produkcję ciepła w tkankach obwodowych. Badając różne
leki przeciwgorączkowe z grupy salicylanów, stwierdzono, że leki te obniżają
temperaturę ciała, znacznie zwiększając zużycie tlenu przez organizm, a
wzrost ten jest proporcjonalny do siły działania przeciwgorączkowego
salicylanu (17).
Badania własne wykazały, że działanie przeciwgorączkowe ES jest nieco
słabsze niż ASA, co wynika głównie z różnicy dawki salicylanów, ale warto tu
podkreślić pewną dysproporcję pomiędzy małą zawartością salicylanów w ES
a porównywalną z ASA skutecznością antypiretyczną. Badania własne
potwierdziły także zakładany teoretycznie hamujący wpływ ES na funkcję
agregacyjną płytek krwi (10). Przejawia się to w teście agregacji w postaci
zmniejszenia stopnia agregacji o 25% w porównaniu do agregacji
maksymalnej, co można uznać za wynik inspirujący do dalszych badań,
zważywszy na niewielką stosunkowo ilość salicylanów w wyciągu z kory
wierzby, a co za tym idzie bezpieczeństwo jego stosowania. Uzyskane wyniki
są sprzeczne z obserwacjami Meir´a i Liebi (19). Uczeni ci dowodzą, że w
wyniku braku ruchomej grupy acetylowej, salicyna nie może w istotny sposób
wpływać na proces agregacji płytek krwi, uzyskane przez nas wyniki
potwierdzają działanie przeciwagregacyjne wyciągu z kory wierzby, jednakże
nie można nic powiedzieć o potencjalnym mechanizmie działania. Wydaje się,
że jedynie badania kliniczne mogłyby rozstrzygnąć, czy preparaty zawierające
ES mogłyby znaleźć równoprawne z ASA miejsce we wtórnej profilaktyce
zawału mięśnia sercowego i leczeniu choroby wieńcowej. Byłoby to ważne dla
pacjentów, którzy z różnych powodów nie mogą przyjmować kwasu
acetylosalicylowego.
Problem przeciwwskazań do stosowania ASA jest wcale niebagatelny. Okazuje
się, że poza oczywistymi przeciwwskazaniami względnymi i bezwzględnymi
lek ten bywa stosunkowo często powodem wystąpienia różnego rodzaju
reakcji alergicznych, trudnych do przewidzenia. Wykazano, że dzieci i
młodzież przyjmujący ASA w terapii różnych banalnych zakażeń wirusowych
są narażone na wystąpienie zespołu Reye´a (powodującego u tych chorych
30% zgonów, a u pozostałych często ciężkie uszkodzenie mózgu), a także
gwałtownych napadów astmy oskrzelowej tzw. aspirynowej. Największym
jednak, chociaż na szczęście stosunkowo rzadkim zagrożeniem, jest
idiosynkrazja na ASA powodująca natychmiastową reakcję kończącą się
często śmiercią (29). Preparaty naturalne, zawierające korę wierzbową
nazywane przez prof. V.E. Tylera „naturalną aspiryną” mogą być szczególnie
przydatne w sytuacjach, gdy przyjmowanie syntetycznego kwasu
acetylosalicylowego nie jest wskazane, m.in. u rekonwalescentów i osób w
podeszłym wieku, wyniszczonych, a także u starszej młodzieży z osłabionym
układem odpornościowym (12, 22), kobiet w zaawansowanej ciąży, które nie
wykazują nadwrażliwości na salicylany oraz osób, które odczuwają
dolegliwości gastryczne (niezwiązane z chorobą wrzodową), ponieważ jak
wykazano w badaniach własnych, wyciąg z kory wierzby nie powoduje
widocznego makroskopowo uszkodzenia błony śluzowej żołądka.
WNIOSKI
1. Standaryzowany wyciąg z kory wierzby wykazuje działanie przeciwbólowe,
przeciwzapalne, przeciwgorączkowe oraz hamujące agregację płytek krwi,
porównywalne z uzyskanym po podaniu wysokich dawek kwasu
acetylosalicylowego.
2. Extractum salicis jest bezpiecznym fitoterapeutykiem nie wykazującym
ostrego działania toksycznego ani uszkadzającego błonę śluzową żołądka.
3. Wyciąg z kory wierzby może stanowić wartościową alternatywę w
sytuacjach, gdy przyjmowanie syntetycznego kwasu acetylosalicylowego nie
jest wskazane.
Piśmiennictwo
Bonnycastle D.D.: Evaluation of Drug Activities Pharmacometrics t. II. Academic Press, London and
New York, 1964. 2. Brook P.M., Day R.O.: N. Engl. J. Med.1991, 324, 1716. 3. Buckingham R.B.:
Bull. Rheum. Dis. 1977/78a, 28, 960. 4. Buckingham R.B.: Bull. Rheum. Dis. 1977/78b, 28, 966. 5.
Carson J.L. et al.: Arch. Intern. med. 1987, 147, 1054. 6. Dauksas V. et al.: Arzneim.-Forsch. Drug
Res.,1993, 43/I, 44. 7. Dauksas V. et al.: Arzneim.-Forsch. drug res.,1995 45/II, 11. 8. Dixon A.St.,
Graber J.: I. Einteilung Eular-Bull.,1978, 7, Nr 4. 9. Feng L. et al.: J. Clin. Invest.,1995, 95, 1669.
10. Görög P., Kovacs I.B.: J. Pharm. Pharmac. 1970, 22, 86. 11. Insel P.A.: Analgesic-Anttipyretics
and Antiinflammatory Agents; Drugs employed in the Treatment of Rheumatoid Arthritis and Gout.
In: The Pharmacological Basis of Therapeutics. Hrsg. A. Goodman, Gilman T.W., Rath A.S., Nies P.,
Taylor. 8th edition, 1990, Pergamon Press. 12. Isaacs J.D. et al.: Lancet 1992, 340, 748. 13.
Janssen P.A. et al.: Psychopharmacologia Berlin, 1960, 1, 389. 14. Julkunen-Titto R., Meier B.: The
enzymatic decomposition of salicin and its derivatives obteined from salicaceae species. J. Nat.
prod. 55, 1204-1212 (1992). 15. Kohlmünzer S.: Substancje naturalne i surowce
farmakognostyczne. [W:] Farmakognozja. (Red.) Kamińska M., Wiśniewska E., 1985, PZWL. 16.
Kommission E.: Monographie Salicis cortex (Weidenrinde) Bundesanzeiger, 1984 Nr 228. 17.
Korolkiewicz Z.: Post. Nauk Med., 1995, 8, 40. 18. Meier B., Schweiz. Apotheker Zeitung Nr 25
1988, 126 Jg., 725. 19. Meier B., Liebi M.: Zeitschr. F. Phytotherapie, 1990, 11, 50. 20. Patrignani
P. et al.: J. Pharmacol. Exp. Ther, 1992, 271, 1705. 21. Pentz R. et al.: Zeitschr. F. Phytotherapie,
1989, 10, 92. 22. Reffer C. et al.: Arthritis Rheum, 1991, 34, 524. 23. Schneider E.: Zeitschr. F.
Phytotherapie 1987, 8, 35. 24. Schumacher W. et al.: Thrombosis and Hoemostasis, 1993, 69,
509. 25. Soll A. et al.: Ann. Intern. Med., 1991, 114, 307. 26. Svensson T.H., Theime G.:
Psychophatmacologia, 1969, 14, 157. 27. Valencia E. et al.: Planta Med., 1994, 60, 395. 28.
Winter C.A, et al.: Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1962, 3, 544. 29. Windholtz M., Budavari S.:
Monographs. [W:] The Merck Index (Ed.) Windholtz M., Merck and Co., Inc. 1983, 40.
Wydawnictwo Medyczne Borgis Sp. z o.o.