pełna wersja w pdf

Alergia
210-217Astma Immunologia, 2005, 10(4), 210-217
Alergia
210 Astma Immunologia, 2005, 10(4),
Immunoterapia podjêzykowa u dzieci. Czêœæ I. Ocena
objawów ubocznych
Sublingual immunotherapy in children. Part I. Assessment of side
effects
BARBARA R OGALA1/, £UKASZ B £A¯OWSKI2/, JOANNA GLÜCK1/
1/
Katedra i Klinika Chorób Wewnêtrznych, Alergologii i Immunologii Klinicznej, Œl¹ska Akademia Medyczna,
41-800 Zabrze, ul. 3 Maja 13-15
2/
Oddzia³ Pediatrii i Alergologii Szpitala Specjalistycznego w Jaœle
Wprowadzenie. Immunoterapia podjêzykowa stanowi alternatywê
dla metody podskórnej. Dane dotycz¹ce bezpieczeñstwa stosowania
miejscowej formy immunoterapii u dzieci s¹ nieliczne.
Cel pracy. Analiza objawów niepo¿¹danych immunoterapii
podjêzykowej stosowanej u dzieci chorych na alergiczny nie¿yt nosa,
ze wspó³istniej¹cymi objawami astmy i/lub zespo³u atopowego
zapalenia skóry, uczulonych na alergeny wziewne.
Materia³ i metody. Badaniem prospektywnym objêto 67 dzieci
(21 dziewczynek) z dominuj¹cym uczuleniem na alergeny traw,
u których stosowano immunoterapiê podjêzykow¹ typu swallow
w schemacie ca³orocznym. Objawy niepo¿¹dane by³y rejestrowane
przez rodziców, a nastêpnie analizowane i klasyfikowane przez lekarza
zgodnie z klasyfikacj¹ EAACI.
Wyniki. Objawy niepo¿¹dane (miejscowe i systemowe) wyst¹pi³y
u 34 (50,7%) dzieci, w tym u 13 (61,9%) z 21 dziewcz¹t i u 21
(45,7%) z 46 ch³opców. U 19 (28,3%) dzieci wyst¹pi³y objawy
miejscowe, u 28 (41,8%) objawy systemowe. Szeœcioro dzieci
przerwa³o SLIT z powodu objawów ubocznych. Objawy niepo¿¹dane
wyst¹pi³y znamiennie czêœciej w okresie podawania dawek
wzrastaj¹cych (32 dzieci, 47,7%) ni¿ w czasie podawania dawek
maksymalnych przed i poza sezonem pylenia traw (17 dzieci, 25,3%)
(p<0,01). Nie odnotowano ¿adnych objawów ubocznych w czasie
podawania dawek podtrzymuj¹cych podczas sezonu pylenia traw.
Ogó³em objawy uboczne wyst¹pi³y 642 razy (5,6% podanych dawek
szczepionki), znamiennie czêœciej by³y to objawy systemowe ni¿
miejscowe. U ¿adnego chorego nie odnotowano reakcji systemowej
zagra¿aj¹cej ¿yciu.
Wnioski. Immunoterapia podjêzykowa typu swallow, stosowana
wed³ug schematu ca³orocznego, jest bezpieczn¹ metod¹ wywo³ywania
tolerancji alergenowej u dzieci chorych na sporadyczny alergiczny
nie¿yt nosa
Alergia Astma Immunologia, 2005, 10(4), 210-217
S³owa kluczowe: alergiczny nie¿yt nosa, bezpieczeñstwo, objawy
uboczne, immunoterapia alergenowa, immunoterapia podjêzykowa
Introduction. Sublingual immunotherapy is an alternative to
subcutaneous one. Data concerning safety of sublingual immunotherapy
applied to children are scarce.
Aim of the study. To analyse side effects of sublingual immunotherapy
applied to children with intermittent allergic rhinitis, and in some
cases with bronchial asthma and/or atopic dermatitis, sensitized to
inhalant allergens.
Material and methods. 67 children (21 girls) with dominant
sensitisation to grass pollen allergens were enrolled into the study.
Sublingual-swallow immunotherapy was administered to the children
according to the perennial schedule. Side effects of immunotherapy
were recorded by parents, and then analysed and classified based on
the recommendations of EAACI by a doctor.
Results. Side effects (both local and systemic) occurred in 34 (50.7%)
children, included 13 girls (61.9%) and 21 boys (45.7%). Local side
effects were observed in 19 (28.3%) children, and systemic ones in 28
(41.8%) children. Six children discontinued immunotherapy because
of its side effects. Side effects occurred significantly more often in
building-up phase (32 children, 47.7%) than in maximal dose phases
before and after grass pollen season (17 children, 25.3%, p<0.01). No
side effects were observed during maintenance treatment in grass pollen
seasons. There were totally 642 side effects (5.6% of all administered
vaccine doses), systemic side effects occurred significantly more often
than local ones. No life-threatening reactions were observed.
Conclusions. Swallow sublingual immunotherapy administered
according to perennial schedule is a safe method of induction of allergen
tolerance in children with intermittent allergic rhinitis.
Alergia Astma Immunologia, 2005, 10(4), 210-217
Key words: allergic r hinitis, safety, side effects, allergen
immunotherapy, sublingual immunotherapy
Rogala B., B³a¿owski £., Glück J. Immunoterapia podjêzykowa u dzieci. Czêœæ I. Ocena objawów ubocznych
211
Immunoterapia alergenowa jest jedyn¹, obok unikania ekspozycji na alergeny, metod¹ przyczynowego leczenia chorób alergicznych. Ze wzglêdu na jej supresyjne
oddzia³ywanie na wczesn¹ fazê choroby i profilaktyczne
dzia³anie na poziomie prewencji wtórnej i trzeciorzêdowej, immunoterapiê alergenow¹ zaleca siê szczególnie
u dzieci [1,2].
Poszukuj¹c sposobów zwiêkszenia marginesu bezpieczeñstwa immunoterapii alergenowej, zwrócono uwagê
na mo¿liwoœæ naœluzówkowej immunoterapii miejscowej
[3,4]. WHO oraz EAACI potwierdzi³y wartoœæ donosowej oraz podjêzykowej (SLIT – sublingual immunotherapy) drogi podawania szczepionek alergenowych jako
alternatywnej w stosunku do podskórnej [5]. Stosowanie
immunoterapii podjêzykowej proponuje siê zw³aszcza w leczeniu dzieci ze wzglêdu na zwiêkszone ryzyko ciê¿kich
reakcji systemowych w trakcie immunoterapii podskórnej oraz z powodu koniecznoœci czêstych iniekcji zwykle
nieakceptowanych przez dzieci [6].
W ostatnim latach opublikowano wyniki kilkunastu
badañ klinicznych spe³niaj¹cych kryteria obiektywizmu
naukowego, które udowodni³y skutecznoœæ immunoterapii podjêzykowej w leczeniu alergicznego nie¿ytu nosa
i astmy u doros³ych [1,5,7-11] oraz u dzieci [12-15]. S¹
równie¿ dane przeciwne poddaj¹ce w w¹tpliwoœæ dostateczn¹ skutecznoœæ tego sposobu leczenia [16-18].
W wiêkszoœci badañ kontrolowanych, z zastosowaniem
placebo, potwierdzono bezpieczeñstwo SLIT u doros³ych,
tak¿e prowadzonej metod¹ rush [19,20]. Istotn¹ zalet¹
SLIT jest potencjalnie ma³e ryzyko wyst¹pienia reakcji
anafilaktycznej, gdy¿ dotychczas nie opisano zagra¿aj¹cych ¿yciu powik³añ tego sposobu leczenia [5,21,22].
Dotychczas opublikowane badania na temat bezpieczeñstwa immunoterapii podjêzykowej u dzieci s¹ nieliczne i obejmuj¹ wzglêdnie krótki okres obserwacji. W wielu
badaniach nie okreœlono czasu wystêpowania ani stopnia
ciê¿koœci objawów niepo¿¹danych. Nie ma równie¿ oceny bezpieczeñstwa ca³orocznej, kilkuletniej immunoterapii podjêzykowej. Dane te uzasadniaj¹ celowoœæ dokonania analizy wystêpowania objawów niepo¿¹danych immunoterapii podjêzykowej stosowanej przez kilka lat
u dzieci chorych na alergiczny nie¿yt nosa, ze wspó³istniej¹cymi objawami astmy i/lub zespo³u atopowego zapalenia skóry, uczulonych na alergeny wziewne.
Kwalifikacjê do immunoterapii przeprowadzono na
podstawie podmiotowej i przedmiotowej diagnostyki alergologicznej, zgodnie z wytycznymi Europejskiej Akademii
Alergologii i Immunologii Klinicznej (EAACI). Kryteria
w³¹czenia obejmowa³y: dodatni wynik punktowych testów
skórnych z alergenami py³ku traw (œredni wymiar œrednicy b¹bla wiêkszy lub równy 3 mm), istotnie zwiêkszone
stê¿enie IgE swoistych dla alergenów traw (co najmniej
druga klasa, tj. >0,7 kU/l), œcis³y zwi¹zek objawów klinicznych alergicznego nie¿ytu nosa i spojówek z ekspozycj¹ na alergeny traw przez co najmniej dwa nastêpuj¹ce po sobie sezony pylenia, w przypadku objawów astmy
oskrzelowej – wy³¹cznie chorzy na astmê oskrzelow¹
sporadyczn¹, przewlek³¹ lekk¹ lub umiarkowan¹ w trakcie leczenia, o stabilnym przebiegu, z FEV1 powy¿ej 70%
wartoœci nale¿nej oraz odwracalnoœci¹ obturacji po zastosowaniu β2-mimetyków (przyrost wartoœci FEV1 co
najmniej o 12% 15 minut po inhalacji 200 µg salbutamolu)
i wiek powy¿ej 5 roku ¿ycia. Nie podjêto immunoterapii
u dzieci, u których stwierdzono brak odwracalnoœci obturacji po β2-mimetykach, FEV1 poni¿ej 70% wartoœci nale¿nej, obecnoœæ przewlek³ej choroby systemowej, je¿eli
w ci¹gu ostatnich trzech lat poprzedzaj¹cych badanie stosowano immunoterapiê i u których rodziców wycofali zgodê na prowadzenie badania w trakcie leczenia.
Zgodê na przeprowadzenie badania wyrazi³a Komisja Bioetyczna Œl¹skiej Akademii Medycznej w Katowicach. Wszystkich rodziców oraz starsze dzieci (≥15 r.¿.)
poinformowano o celach i przebiegu badania i uzyskano
pisemn¹ zgodê na proponowane leczenie.
Ka¿dy chory otrzyma³ szczegó³ow¹ pisemn¹ instrukcjê podawania szczepionki alergenowej oraz informacje
o mog¹cych wyst¹piæ objawach niepo¿¹danych i sposobie postêpowania w razie ich wyst¹pienia, zgodnie z zaleceniem EAACI o edukacji i monitorowaniu bezpieczeñstwa w trakcie immunoterapii [23]. Objawy niepo¿¹dane
wywo³ane przez szczepionkê alergenow¹ odnotowywane by³y na kartach objawów ubocznych przez okreœlenie
rodzaju objawu, jego nasilenia, czasu wyst¹pienia oraz
koniecznoœci farmakoterapii. Karty objawów ubocznych
by³y analizowane wspólnie przez pacjenta (rodzica) i lekarza w trakcie wizyty kontrolnej, zaplanowanej co miesi¹c w okresie zwiêkszania dawki szczepionki alergenowej oraz co trzy miesi¹ce w trakcie podawania dawek
maksymalnych.
MATERIA£ I METODY
Pacjenci
Metoda immunoterapii podjêzykowej
Badaniem objêto grupê 67 dzieci (w wieku od 6 do 18
lat), chorych na sporadyczny alergiczny nie¿yt nosa, z dominuj¹cym, istotnym klinicznie uczuleniem na alergeny
traw. Badanie mia³o charakter prospektywny. Wszyscy
badani byli pod opiek¹ Poradni Alergologicznej Szpitala
Specjalistycznego w Jaœle.
Immunoterapiê przeprowadzono, stosuj¹c czêœciowo
oczyszczony wyci¹g wodny py³ku traw w 50% roztworze gliceryny (Perosall T-13 firmy Biomed). Preparat zawiera roztwór alergenów 12 gatunków traw: kupkówki
pospolitej, kostrzewy ³¹kowej, ¿ycicy trwa³ej, tymotki ³¹kowej, wiechliny ³¹kowej, k³osówki we³niastej, mietlicy bia³awej, miot³y zbo¿owej, wyczyñca ³¹kowego, tomki wonnej,
212
Alergia Astma Immunologia, 2005, 10(4), 210-217
rajgrasu wynios³ego, grzebienicy pospolitej oraz ¿yta zwyczajnego.
Szczepionka alergenowa w postaci kropli podawana
by³a na czczo, bezpoœrednio podjêzykowo, krople trzymano w jamie ustnej przez oko³o dwie minuty, a nastêpnie
po³ykano (metoda SLIT typu swallow). Stosowano cztery
stê¿enia preparatu: stê¿enie nr 1 zawieraj¹ce 10 PNU/ml,
stê¿enie nr 2 – 100 PNU/ml, stê¿enie nr 3 – 1000 PNU/ml
oraz stê¿enie nr 4, zawieraj¹ce 5000 PNU/ml. W fazie
indukcji podawano kolejno stê¿enia nr 1, nr 2, nr 3 i nr 4.
Dawkowanie stê¿enia nr 1 rozpoczynano od 1 kropli, po
czym codziennie zwiêkszano dawkê o 1 kroplê, dochodz¹c do maksymalnej dawki 10 kropli. Nastêpnie w ten
sam sposób podawano stê¿enia nr 2 i nr 3. Dawkowanie
stê¿enia nr 4 rozpoczynano od 2 kropli, zwiêkszaj¹c dawkê codziennie o 2 krople i dochodz¹c do dawki maksymalnej 10 kropli. W przypadku wyst¹pienia objawów niepo¿¹danych modyfikowano dawkê szczepionki. W przypadku objawów miejscowych (z jamy ustnej) oraz objawów ze strony nosa i spojówek redukowano dawkê do
ostatniej, która nie wywo³a³a objawów niepo¿¹danych,
zwykle o jedn¹ kroplê. W przypadku objawów systemowych zwi¹zanych z zaostrzeniem astmy redukowano dawkê o po³owê. W ka¿dym przypadku ponownie zwiêkszano dawkê w celu osi¹gniêcia dawki maksymalnej.
Szczepionkê podawano w schemacie ca³orocznym.
Fazê indukcji wprowadzano przedsezonowo od pocz¹tku
lutego. Po osi¹gniêciu dawki maksymalnej podawano j¹
trzy razy w tygodniu do koñca kwietnia. Nastêpnie, w fazie dawek podtrzymuj¹cych, podawano 40% dawki maksymalnej trzy razy w tygodniu w czasie sezonu pylenia,
po którym codziennie zwiêkszano dawkê o 2 krople, dochodz¹c ponownie do dawki maksymalnej podawanej z tak¹ sam¹ czêstoœci¹ do czasu sezonu pylenia traw w nastêpnym roku.
W kolejnych latach kontynuowano leczenie, podaj¹c
szczepionkê alergenow¹ wed³ug powy¿szego schematu,
pomijaj¹c okres indukcji.
Rejestracja objawów niepo¿¹danych
Objawy niepo¿¹dane klasyfikowano zgodnie ze stanowiskiem EAACI dotycz¹cym monitorowania bezpieczeñstwa immunoterapii podskórnej [23]. Podzia³ reakcji
ubocznych zaadaptowano do celów immunoterapii podjêzykowej, uwzglêdniaj¹c inny charakter objawów miejscowych oraz szczegó³owy podzia³ reakcji systemowych [24].
Wyodrêbniono objawy miejscowe (OM) wystêpuj¹ce
w obrêbie jamy ustnej oraz objawy systemowe (OS), definiowane jako objawy ogólnoustrojowe lub pojawiaj¹ce
siê w miejscu odleg³ym od miejsca podania szczepionki
alergenowej.
Objawy systemowe podzielono wed³ug czasu wyst¹pienia na wczesne (WOS), wystêpuj¹ce do 30 minut od
podania szczepionki alergenowej i opóŸnione (OOS), wy-
stêpuj¹ce powy¿ej 30 minut od podania szczepionki
alergenowej.
Analiza statystyczna danych
Wyniki przedstawiono za pomoc¹ mediany i przedzia³u œrodkowego. W analizie statystycznej danych mierzalnych zastosowano nieparametryczny test U Manna-Whitneya, a w ocenie zale¿noœci pomiêdzy nimi test korelacji
rang wed³ug Spearmana. Dane jakoœciowe porównano
w zale¿noœci od liczebnoœci obserwacji i liczebnoœci oczekiwanych za pomoc¹ testu chi-kwadrat, testu V-kwadrat,
ewentualnie stosuj¹c poprawkê Yatesa. Wartoœci odsetkowe porównano za pomoc¹ testu dla dwóch wskaŸników struktury. Przyjêto poziom istotnoœci p <0,05 jako
znamienny statystycznie. Obliczeñ dokonano za pomoc¹
programu Quick Statistica PL. wersja 5.0
WYNIKI
Spoœród 67 dzieci badanie ukoñczy³o 52 (77,6%) dzieci,
9 dzieci (13,4%) przerwa³o immunoterapiê z powodu braku poprawy klinicznej, a szeœcioro dzieci (8,9%) przerwa³o
SLIT z powodu objawów niepo¿¹danych zwi¹zanych
z przyjmowaniem szczepionki alergenowej (troje samowolnie, troje zgodnie z decyzj¹ lekarza). Analiz¹ objêto wszystkie
67 dzieci, poniewa¿ ka¿de uczestniczy³o w fazie indukcji
immunoterapii oraz w fazie podawania dawek maksymalnych co najmniej przez jeden rok. Uwzglêdniono dane
pochodz¹ce od dzieci, otrzymuj¹ce SLIT przez okres 1 roku
do 5 lat (mediana: 2 lata, przedzia³ œrodkowy: 2-4 lat).
Ogó³em podano 11330 dawek szczepionki (dawkê
okreœlano jako jedn¹, niezale¿nie od iloœci podanych kropel), œrednia liczba dawek przypadaj¹ca na jedno dziecko
wynios³a 169±70. W badaniu czynnoœciowym uk³adu oddechowego wykonanym przed rozpoczêciem SLIT wartoœæ FEV1 u wszystkich dzieci by³a wiêksza od 70%.
Objawy niepo¿¹dane
Objawy niepo¿¹dane (miejscowe i systemowe) wyst¹pi³y u 34 (50,7%) dzieci, w tym u 13 (61,9%) z 21 dziewcz¹t i u 21 (45,7%) z 46 ch³opców (p>0,05). U 19 (28,3%)
dzieci wyst¹pi³y objawy miejscowe, u 28 (41,8%) objawy
systemowe. Objawy niepo¿¹dane wyst¹pi³y znamiennie
czêœciej w okresie podawania dawek wzrastaj¹cych (32
dzieci, 47,7%), ni¿ w czasie podawania dawek maksymalnych przed i poza sezonem pylenia traw (17 dzieci,
25,3%) (p<0,01). Nie odnotowano ¿adnych objawów
ubocznych w czasie podawania dawek podtrzymuj¹cych
podczas sezonu pylenia traw.
Ogó³em objawy uboczne wyst¹pi³y 642 razy (5,6%
podanych dawek szczepionki), znamiennie czêœciej by³y
to objawy systemowe (435, 67,8%) ni¿ miejscowe (207,
32,2%) (p<0,0001). W fazie dawek wzrastaj¹cych objawy niepo¿¹dane wyst¹pi³y 472 razy (10,1% dawek),
Rogala B., B³a¿owski £., Glück J. Immunoterapia podjêzykowa u dzieci. Czêœæ I. Ocena objawów ubocznych
znamiennie czêstsze by³y objawy systemowe ni¿ miejscowe, odpowiednio: 351 razy (7,5% dawek) i 121 razy (2,6%
dawek) (p<0,0001). W okresie podawania dawek maksymalnych objawy uboczne wyst¹pi³y 170 razy (po podaniu 4,3% dawek), w tym objawy systemowe 84 razy (po
podaniu 2,1% dawek) i miejscowe 86 razy (po podaniu
2,2% dawek) (p>0,05). Liczba wszystkich objawów
ubocznych w okresie indukcji zwiêksza³a siê znamiennie
wraz ze wzrostem liczby dawek w tej fazie (p<0,03).
Objawy uboczne wyst¹pi³y u 14 (20,8%) dzieci w trakcie podawania stê¿enia nr 1, u 10 (14,9%) w stê¿eniu nr 2,
u 22 (32,8%) w stê¿eniu nr 3 oraz u 23 (34,3%) w czasie
p<0,02
A.
35
p<0,02
procent chorych
30
32,8
34,3
3
4
25
20
15
20,8
14,9
10
5
0
1
2
numer stê¿enia
B.
25
23,8
procent chorych
20
15
podawania stê¿enia nr 4. Podane liczby dotycz¹ objawów
niepo¿¹danych wystêpuj¹cych wy³¹cznie przy podanym
stê¿eniu, niezale¿nie od objawów obserwowanych przy
podawaniu innych stê¿eñ. Objawy niepo¿¹dane wyst¹pi³y znamiennie rzadziej w stê¿eniu nr 2 (14,9%) ni¿ nr 3
(32,8%) (p<0,02) i nr 4 (34,3%) (p<0,02, ryc. 1A).
Wystêpowanie objawów niepo¿¹danych w poszczególnych latach immunoterapii podjêzykowej
W pierwszym roku SLIT objawy uboczne wyst¹pi³y
u 32 (47,7%) z 67 odczulanych dzieci, w tym u 20 (29,8%)
objawy systemowe wczesne (WOS), u 9 (13,4%) objawy systemowe opóŸnione (OOS) oraz u 18 (26,8%) objawy miejscowe (OM). W pierwszym roku SLIT znamiennie czêœciej odnotowano objawy systemowe wczesne
(29,8%) ni¿ opóŸnione (13,4%) (p<0,03). W drugim roku
SLIT objawy uboczne wyst¹pi³y u 14 (25,4%) z 55 odczulanych dzieci, w tym u 9 (16,3%) WOS, u 3 (5,4%)
OOS oraz u 7 (12,7%) OM. W trzecim roku SLIT objawy
uboczne wyst¹pi³y u 6 (18,1%) z 33 odczulanych dzieci, w
tym u 3 (9,1%) WOS, u 1 (3%) OOS oraz u 3 (9,1%) OM.
W czwartym roku SLIT objawy uboczne wyst¹pi³y u 2
(11,7%) z 17 odczulanych dzieci, w tym u 1 (5,8%) WOS i
OM oraz u 1 (5,8%) OOS. W pi¹tym roku SLIT objawy
uboczne wyst¹pi³y u 1 (12,5%) z 8 odczulanych dzieci (OM).
Objawy niepo¿¹dane ³¹cznie wyst¹pi³y znamiennie czêœciej
w pierwszym roku (47,7%) w porównaniu do drugiego roku
(25,4%) immunoterapii (p<0,02) (ryc. 2).
20,8
17,9
10
50
11,9
1 ro k S L I T
45
2 ro k S L I T
40
3 ro k S L I T
4 ro k S L I T
1
2
3
4
numer stê¿enia
p<0,03
25
procent chorych
0
30
5 ro k S L I T
2 9 ,8
2 6 ,8
2 5 ,4
25
20
15
1 8 ,1
1 6 ,3
1 2 ,7
1 3 ,4
1 1 ,7
1 2 ,5
9 ,1
9 ,1
10
p<0,03
1 2 ,5
5 ,8
5 ,4
5 ,8
5 ,8
3 ,0
20
procent chorych
4 7 ,7
35
5
C.
213
20,8
5
0
0
0
ob j a w y u b oc z ne
ogó³em
15
ob j a w y s y s t em ow e
w c z es ne
ob j a w y s y s t em ow e
opóŸnione
ob j a w y m iej s c ow e
Ryc. 2. Wystêpowanie poszczególnych objawów ubocznych
w kolejnych latach SLIT
13,4
10
8,9
5
Objawy miejscowe (OM)
2,9
0
1
2
3
4
numer stê¿enia
Ryc. 1. Odsetek chorych u których wyst¹pi³y jakiekolwiek (A),
systemowe (B) lub miejscowe (C) objawy niepo¿¹dane w zale¿noœci od zawartoœci alergenu w szczepionce
Objawy miejscowe wyst¹pi³y u 19 (28,3%) dzieci,
w tym u 7 dziewcz¹t (33,3%) i u 12 ch³opców (26,1%)
(p>0,05). Objawy wy³¹cznie miejscowe (bez systemowych) wyst¹pi³y u 6 (8,9%) dzieci. Najczêœciej notowano
œwi¹d gard³a – u 10 (14,9%) dzieci, obrzêk œluzówki jamy
214
Alergia Astma Immunologia, 2005, 10(4), 210-217
ustnej u 8 (11,9%) oraz pieczenie œluzówki jamy ustnej
u 6 (8,9%) chorych. Powy¿sze objawy nie wymaga³y leczenia i ust¹pi³y samoistnie w ci¹gu kilkunastu minut. OM
wyst¹pi³y u znamiennie wiêkszej liczby chorych w okresie podawania dawek wzrastaj¹cych, ni¿ w okresie podawania dawek maksymalnych: odpowiednio u 19 (28,3%)
i u 9 (13,4%) dzieci (p<0,04). OM obserwowano 121 razy
(2,6% dawek) w okresie podawania dawek wzrastaj¹cych oraz 86 razy (2,2% dawek) w czasie podawania
dawek maksymalnych.
Objawy miejscowe wyst¹pi³y u 6 (8,9%) dzieci w trakcie podawania stê¿enia nr 1, u 2 (2,9%) w stê¿eniu nr 2,
u 9 (13,4%) w stê¿eniu nr 3 oraz u 14 (20,8%) dzieci
w czasie podawania stê¿enia nr 4. OM wyst¹pi³y znamiennie czêœciej w trakcie podawania stê¿enia nr 3 i nr 4
w porównaniu do stê¿enia nr 2 (odpowiednio p<0,03
i p<0,03, ryc. 1C).
Objawy systemowe (OS)
Objawy systemowe wyst¹pi³y u 28 (41,8%) dzieci,
w tym u 12 (57,1%) z 21 dziewcz¹t i u 16 (34,8%) z 46
ch³opców (p>0,05; test wskaŸników struktury). Objawy
systemowe wyst¹pi³y znamiennie czêœciej w okresie podawania dawek wzrastaj¹cych, ni¿ w okresie podawania
dawek maksymalnych, odpowiednio: u 25 (37,3%) oraz
u 10 (14,9%) dzieci (p<0,004). W fazie podawania dawek wzrastaj¹cych OS wyst¹pi³y 351 razy (7,5% dawek),
w okresie podawania dawek maksymalnych 84 razy (2,1%
dawek). Objawy systemowe wyst¹pi³y porównywalnie
czêsto w poszczególnych stê¿eniach: u 12 (17,9%) dzieci
w trakcie podawania stê¿enia nr 1, u 8 (11,9%) w stê¿eniu nr 2, u 16 (23,8%) w stê¿eniu nr 3 oraz u 14 (20,8%)
w trakcie podawania stê¿enia nr 4 (p>0,05, ryc. 1B). Liczba OS by³a niezale¿na od wieku dziecka i czasu trwania
SLIT w latach. Liczba objawów systemowych w okresie
indukcji zwiêksza³a siê znamiennie wraz ze wzrostem iloœci dawek w tej fazie (p<0,003).
Objawy systemowe wczesne (WOS)
Objawy systemowe wczesne (do 30 minut od podania szczepionki alergenowej) wyst¹pi³y u 22 (32,8%) dzieci,
w tym u 8 (38,1%) z 21 dziewcz¹t i u 14 (30,4%) z 46
ch³opców (p>0,05), WOS wystêpowa³y znamiennie czêœciej w okresie podawania dawek wzrastaj¹cych, ni¿
w okresie podawania dawek maksymalnych: odpowiednio u 20 (29,8%) oraz u 7 (10,4%) dzieci (p<0,006). Objawy systemowe wczesne wyst¹pi³y porównywalnie czêsto w poszczególnych stê¿eniach: u 11 (16,4%) dzieci
w trakcie podawania stê¿enia nr 1, u 5 (7,4%) w stê¿eniu
nr 2, u 11 (16,4%) w stê¿eniu nr 3 oraz u 10 (14,9%)
w czasie podawania stê¿enia nr 4 (p>0,05).
Objawy nieswoiste (I stopnia) stwierdzono u trojga
(4,4%) dzieci, w tym reakcje wazo-wagalne (w stê¿eniu
nr 4) oraz zaburzenia przewodu pokarmowego pod po-
staci¹ md³oœci (w stê¿eniu nr 3 i nr 4), nie wymagaj¹ce
leczenia. U 21 (31,3%) dzieci wyst¹pi³y lekkie reakcje
ogólne (II stopnia): nie¿yt nosa i spojówek (w ka¿dym ze
stê¿eñ), wymagaj¹cy w kilku przypadkach podania doustnych leków przeciwhistaminowych, oraz objawy astmy (w ka¿dym ze stê¿eñ), w tym u dwojga (2,9%) dzieci
lekkie zaostrzenie astmy (w stê¿eniu nr 3 i nr 4), ustêpuj¹ce po podaniu beta-2-mimetyku krótko dzia³aj¹cego.
U czworga (5,9%) dzieci wyst¹pi³y umiarkowane reakcje ogólne (III stopnia), w tym u 1 (1,5%) obrzêk naczynioruchowy okolicy pod¿uchwowej, który ust¹pi³ samoistnie w ci¹gu 1 godziny, oraz u trojga (4,4%) dzieci ciê¿kie zaostrzenie astmy wymagaj¹ce podania kilku dawek
beta-2-mimetyku oraz teofiliny i kortykosteroidów systemowych (w ka¿dym ze stê¿eñ). Lekkie reakcje ogólne
(stopieñ II) wyst¹pi³y znamiennie czêœciej (31,3%) ni¿
umiarkowane reakcje ogólne (stopieñ III – 5,9%)
(p<0,0002). Wszystkie zaostrzenia astmy jako powik³anie
immunoterapii wyst¹pi³y u dzieci ze wspó³istniej¹c¹ astm¹
oskrzelow¹. U ¿adnego chorego nie odnotowano uogólnionej pokrzywki ani reakcji systemowej zagra¿aj¹cej ¿yciu
(IV stopnia).
W grupie z izolowanymi WOS znamiennie czêœciej
wystêpowa³y niepo¿¹dane objawy miejscowe: odpowiednio u 11 (61,1%) oraz u 8 (16,3%) dzieci (p<0,001).
Objawy systemowe opóŸnione (OOS)
Objawy systemowe opóŸnione (powy¿ej 30 minut od
podania szczepionki alergenowej) wyst¹pi³y u 10 (14,9%)
dzieci, w tym u 5 dziewcz¹t (23,8%) i u 5 ch³opców
(10,9%). OOS wystêpowa³y porównywalnie czêsto w fazie indukcji i w okresie podawania dawek maksymalnych,
odpowiednio: u 9 (13,4%) oraz u 5 (7,4%) dzieci; p>0,05;
test wskaŸników struktury. W fazie indukcji OOS wystêpowa³y znamiennie rzadziej ni¿ objawy miejscowe, które
odnotowano u 19 (28,3%) dzieci (p<0,04; test wskaŸników struktury) oraz objawy systemowe wczesne, które
wyst¹pi³y u 20 (29,8%) chorych (p<0,03). Objawy systemowe opóŸnione wyst¹pi³y porównywalnie czêsto w poszczególnych stê¿eniach: u 3 (4,4%) dzieci w czasie podawania stê¿enia nr 1, u 3 (4,4%) w stê¿eniu nr 2,
u 6 (8,9%) w stê¿eniu nr 3 oraz u 5 (7,4%) w trakcie
podawania stê¿enia nr 4 (p>0,05).
U dwojga (2,9%) dzieci odnotowano OOS nieswoiste: objawy wazo-wagalne, os³abienie, zaburzenia przewodu pokarmowego pod postaci¹ md³oœci (we wszystkich stê¿eniach). Zmiany skórne (œwi¹d, wyprysk, rumieñ)
wyst¹pi³y u trojga (4,4%) dzieci (we wszystkich stê¿eniach), objawy nie¿ytu nosa u 4 (5,9%) dzieci (w stê¿eniu
nr 2, nr 3 i nr 4), nie¿ytu spojówek u 2 (2,9%) dzieci
(w stê¿eniu nr 3 i nr 4), astmy u 4 (5,9%) dzieci, w tym
u 2 (2,9%) lekkie zaostrzenie astmy (w trakcie podawania
dawki maksymalnej) oraz u 2 (2,9%) ciê¿kie zaostrzenie
astmy (w stê¿eniu nr 2, nr 3 i nr 4). U ¿adnego chorego nie
odnotowano pokrzywki ani obrzêku naczynioruchowego.
Rogala B., B³a¿owski £., Glück J. Immunoterapia podjêzykowa u dzieci. Czêœæ I. Ocena objawów ubocznych
DYSKUSJA
W niniejszej pracy przeprowadzono analizê wystêpowania i charakteru objawów ubocznych immunoterapii
podjêzykowej typu swallow, stosowanej metod¹ ca³oroczn¹ u 67 dzieci z objawami alergii wziewnej. W porównaniu z wiêkszoœci¹ opublikowanych prac liczba ta
jest znacznie, prawie dwukrotnie, wiêksza ni¿ innych badanych grup chorych, co podnosi wartoœæ niniejszej obserwacji.
Objawy uboczne obserwowano u 34 (50,7%) dzieci
w wyniku zastosowania 642 (5,6%) dawek. Wiêkszoœæ
objawów mia³a wzglêdnie ma³e znaczenie kliniczne. By³y
to g³ównie objawy wczesne, przebiegaj¹ce jako podra¿nienia œluzówki jamy ustnej oraz nasilenie nie¿ytu nosa
i spojówek, na ogó³ nie wymagaj¹ce leczenia i ustêpuj¹ce
samoistnie po kilku minutach. W kilku przypadkach, ze
wzglêdu na stopieñ nasilenia objawów nie¿ytowych, konieczne by³o zastosowanie leków przeciwhistaminowych.
U piêciorga dzieci wyst¹pi³o zaostrzenie dusznoœci wymagaj¹ce podania wziewnych beta-2-mimetyków. Nie
obserwowano natomiast objawów zagra¿aj¹cych ¿yciu.
Podawana w piœmiennictwie czêstoœæ objawów niepo¿¹danych jest rozbie¿na. Andre [24], analizuj¹c wyniki
8 badañ prowadzonych metod¹ podwójnie œlepej próby
kontrolowanej placebo u dzieci chorych na alergiczny nie¿yt
nosa i/lub astmê, uczulonych na py³ek traw, ambrozji,
Parietarii, oliwki i roztocze kurzu domowego, obserwowa³ objawy uboczne u 50 (48%) spoœród aktywnie leczonych. W badaniach innych autorów czêstoœæ objawów
niepo¿¹danych waha³a siê od 4% do 76% [12,25]. Rozbie¿noœæ ta jest wypadkow¹ nastêpuj¹cych zmiennych:
przyjêtych kryteriów w³¹czenia do badañ, podzia³u i istotnoœci poszczególnych objawów oraz odmiennoœci zastosowanych szczepionek alergenowych. Jednoznaczn¹ ocenê zjawiska utrudnia tak¿e przedwczesne zakoñczenie
leczenia na podstawie decyzji chorego, przed ukoñczeniem zaplanowanego czasu stosowania szczepionki. W jednym z badañ [8] a¿ 43% chorych przerwa³o leczenie, g³ównie z powodu niezrozumienia zasad leczenia, wypadków
losowych, mniejszej od oczekiwanej poprawy klinicznej
i tylko sporadycznie z powodu dyskomfortu zdrowotnego
spowodowanego objawami ubocznymi.
Nale¿y jednak zauwa¿yæ, ¿e ¿aden z autorów nie obserwowa³ objawów zagra¿aj¹cych zdrowiu i ¿yciu u chorych otrzymuj¹cych szczepionki alergenowe drog¹ podjêzykow¹. Objawy uboczne tego sposobu leczenia ograniczy³y siê do miejscowego podra¿nienia œluzówki jamy
ustnej, zaburzeñ ze strony przewodu pokarmowego, nasilenia nie¿ytu nosa i spojówek. Wyj¹tkowo obserwowano
zaostrzenia astmy lub pokrzywkê.
Wykazano, ¿e wielkoœæ dawki kumulacyjnej szczepionki alergenowej, wielokrotnie wiêkszej od stosowanej
w trakcie SCIT, nie wp³ywa na liczbê objawów ubocznych. Na podstawie analizy wyników 25 badañ, przepro-
215
wadzonej przez Gidaro i wsp. [22], obejmuj¹cych ³¹cznie
1437 pacjentów, stwierdzono, ¿e objawy uboczne SLIT
s¹ niezale¿ne od podanej sumarycznej dawki alergenów.
W ¿adnym z badañ nie obserwowano ciê¿kich uogólnionych dzia³añ niepo¿¹danych.
W niniejszej pracy obserwowano znamiennie czêstsze wystêpowanie objawów ubocznych w okresie podawania wzrastaj¹cych dawek szczepionki w porównaniu
do okresu podawania dawek maksymalnych. Zarówno
objawy miejscowe, jak i systemowe wczesne wystêpowa³y znamiennie czêœciej w okresie indukcji. Fakt ten jest
szeroko udokumentowany w odniesieniu do immunoterapii iniekcyjnej, w trakcie której okres zwiêkszania dawki
jest zwi¹zany z wiêkszym ryzykiem wyst¹pienia objawów
ubocznych z reakcj¹ anafilaktyczn¹ zagra¿aj¹c¹ ¿yciu
w³¹cznie [26,27]. W badaniach dotycz¹cych SLIT wykazano podobn¹ zale¿noœæ [28,8], chocia¿ s¹ te¿ dane przeciwne [29,15].
Reakcje niepo¿¹dane obserwowano znamiennie czêœciej w trakcie podawania stê¿enia nr 3 i nr 4 w porównaniu do stê¿eñ pocz¹tkowych, co jest zgodne z wynikami
innych badañ [29]. Wykazano znamiennie czêstsze wystêpowanie objawów ubocznych w pierwszym roku leczenia, znamiennie czêœciej wystêpowa³y wczesne objawy
systemowe ni¿ opóŸnione. Powy¿sze wyniki przemawiaj¹
za celowoœci¹ stosowania ca³orocznej immunoterapii swoistej, tak¿e w alergii sezonowej. Ten sposób podawania
szczepionki alergenowej umo¿liwia rezygnacjê z powtarzania fazy indukcyjnej terapii, która predysponuje do
wystêpowania objawów ubocznych.
Kluczow¹ rolê w ocenie bezpieczeñstwa immunoterapii ma dok³adnie prowadzone monitorowanie leczenia.
Obejmuje ono ustn¹ i pisemn¹ edukacjê pacjenta przed rozpoczêciem immunoterapii, przekazanie choremu przejrzystych zasad dokumentacji pozwalaj¹cych na ocenê stanu
pacjenta przed i po podaniu szczepionki, prowadzenie dokumentacji lekarskiej w trakcie kontrolnych wizyt chorego.
Poprawne monitorowanie przebiegu leczenia wymaga zdefiniowania i oceny nasilenia objawów ubocznych
miejscowych i systemowych zwi¹zanych z podaniem
szczepionki alergenowej. Objawy miejscowe zwi¹zane s¹
z bezpoœrednim nara¿eniem b³ony œluzowej na dzia³anie
szczepionki alergenowej i obejmuj¹ œwi¹d w gardle, pieczenie w jamie ustnej, uczucie obrzêku warg i œluzówki.
Objawy te s¹ krótkotrwa³e, ustêpuj¹ samoistnie i nie wymagaj¹ leczenia, chocia¿ niekiedy s¹ przyczyn¹ przerwania immunoterapii z powodu dyskomfortu chorego [25].
Objawy systemowe zdefiniowano jako objawy ogólnoustrojowe lub pojawiaj¹ce siê w miejscach odleg³ych
od miejsca podania szczepionki alergenowej. W odniesieniu do SLIT w³aœciwym by³oby wy³¹czenie z grupy objawów systemowych reakcji niepo¿¹danych ze strony œluzówki nosa, spojówek oraz przewodu pokarmowego i w³¹czenie tych reakcji do grupy objawów miejscowych.
216
Alergia Astma Immunologia, 2005, 10(4), 210-217
Œluzówki nosa i spojówek s¹ œciœle powi¹zane anatomicznie i funkcjonalnie ze œluzówk¹ jamy ustnej, a objawy
uboczne ze strony przewodu pokarmowego w immunoterapii podjêzykowej (SLIT-swallow), polegaj¹cej na podaniu alergenu na b³onê œluzow¹ jamy ustnej z nastêpowym po³kniêciem alergenu, powinny byæ traktowane analogicznie do objawów miejscowych po podaniu iniekcji
szczepionki alergenowej. Objawy uboczne SLIT pod postaci¹ nie¿ytu nosa i spojówek, jak wynika z przeprowadzonych badañ i obserwacji innych autorów, s¹ zwykle
nieznacznie nasilone, ustêpuj¹ samoistnie lub po podaniu
leków przeciwhistaminowych i nie wi¹¿¹ siê z nastêpstwami systemowymi, w przeciwieñstwie do immunoterapii iniekcyjnej, w trakcie której objawy te poprzedzaj¹
czêsto wyst¹pienie objawów systemowych. Podobne stanowisko zajmuje w swojej pracy Frew [29]. W grupie
objawów systemowych pozosta³yby wówczas przypadki
zaostrzenia astmy oraz objawy III stopnia wed³ug klasyfikacji EAACI, a wiêc pokrzywka i obrzêk naczynioruchowy. W niniejszym badaniu zastosowano jednak podzia³ objawów ubocznych wed³ug Mallinga, którym pos³uguje siê wiêkszoœæ autorów i który traktuje objawy nie¿ytowe ze strony œluzówki nosa i spojówek oraz przewodu pokarmowego jako objawy systemowe [23].
W przeprowadzonym badaniu objawy systemowe
obserwowano u 41,8% dzieci. Zbli¿on¹ czêstoœæ wystêpowania objawów systemowych podaje La Rosa [13],
który obserwowa³ je u 35% dzieci uczulonych na alergen
Parietarii. Najwiêksz¹ czêstoœæ objawów systemowych,
bo obserwowanych a¿ u 76% chorych, podaje Tari [25]
w pierwszej opublikowanej pracy dotycz¹cej tego zagadnienia, wykonanej metod¹ podwójnie œlepej próby kontrolowanej placebo. W grupie aktywnie leczonych 30 dzieci
w wieku 5-12 lat, chorych na ANN i/lub astmê, uczulonych na roztocze kurzu domowego, obserwowa³ 3 (10%)
przypadki ciê¿kiego zaostrzenia astmy, 3 (10%) ostrej
pokrzywki, 8 (27%) ³agodnego zaostrzenia astmy, 8 (27%)
znacznego nasilenia nie¿ytu nosa, 6 (20%) nasilonych
objawów nie¿ytu spojówek oraz bóle brzucha i/lub biegunkê u 4 (13%) dzieci.
Spoœród wczesnych objawów nieswoistych (I stopieñ),
zaburzenia przewodu pokarmowego pod postaci¹ md³oœci odnotowano w niniejszej pracy tylko u dwojga dzieci.
Inni autorzy podaj¹ czêstsze dolegliwoœci brzuszne, które
sporadycznie by³y powodem przerwania leczenia. W ¿adnym przypadku objawy te nie by³y zapowiedzi¹ rozwoju
objawów póŸnych [24,13,25]. W przedstawianej pracy
najczêœciej wystêpowa³y objawy niepo¿¹dane II stopnia
(lekkie reakcje ogólne), pod postaci¹ nie¿ytu nosa i spojówek (31%), podobnie jak w badaniach innych autorów
[24,29], chocia¿ w wiêkszoœci doniesieñ objawy te by³y
rzadsze [8,24,11,15]. W czterech przypadkach powy¿sze
objawy by³y tak znacznie nasilone, ¿e zmusi³y chorych do
przerwania SLIT, w wiêkszoœci jednak nie¿yt nosa i spojówek by³ krótkotrwa³y, nie wymaga³ leczenia i ustêpowa³
samoistnie. Inni autorzy równie¿ donosz¹ o koniecznoœci,
w niektórych przypadkach, przerwania immunoterapii
z powodu nasilenia nie¿ytu nosa [30]. U jednego dziecka
po podaniu szczepionki wyst¹pi³ obrzêk naczynioruchowy okolicy pod¿uchwowej, który ust¹pi³ po podaniu leku
przeciwhistaminowego. Leczenie kontynuowano bez powik³añ, zmniejszaj¹c kolejn¹ dawkê szczepionki. Podobne obserwacje opublikowa³ Di Renzo [31]. W badaniu
tym stopieñ nasilenia tego objawu zmusi³ do przerwania
leczenia. Znacznie wa¿niejszym objawem ubocznym immunoterapii podjêzykowej by³o zaostrzenie astmy, które
wyst¹pi³o u 5 (7,5%) dzieci. Dwukrotnie odnotowano zaostrzenie w stopniu lekkim, które ust¹pi³o po podaniu szybkodzia³aj¹cego beta-2-mimetyku. U trojga dzieci zaostrzenie wymaga³o zastosowania beta-2-mimetyku oraz kortykosteroidów systemowych. W dwóch przypadkach nasilenie objawów astmy by³o powodem przerwania immunoterapii. Zaostrzenie astmy w przebiegu SLIT zmuszaj¹ce do przerwania leczenia obserwowa³ równie¿ Hirsh
[17].W odró¿nieniu od wyników innych [8,30,25] w niniejszej obserwacji nie odnotowano objawów pokrzywki
jako objawu ubocznego SLIT.
Nale¿y podkreœliæ, ¿e zarówno w materiale przedstawianej pracy, jak i w badaniach innych autorów nie odnotowano uogólnionej reakcji anafilaktycznej zagra¿aj¹cej
¿yciu. Fakt ten mo¿na t³umaczyæ mechanizmem dzia³ania
immunoterapii podjêzykowej. Nie udowodniono bowiem
bezpoœredniej absorpcji alergenu przez b³onê œluzow¹ jamy
ustnej [32]. Wa¿nym argumentem przemawiaj¹cym za
bezpieczeñstwem immunoterapii podjêzykowej s¹ wyniki
badañ Marcucciego [33], który wykaza³, ¿e w trakcie SLIT
nie dochodzi do wzrostu stê¿enia tryptazy, bêd¹cej czu³ym markerem miejscowej degranulacji komórek tucznych.
Nie stwierdzono równie¿ lokalnego wzrostu poziomu bia³ka
kationowego (ECP), które jest markerem aktywowanych
eozynofili. Natomiast prowokacja alergenem u chorych
niepoddanych immunoterapii powoduje miejscowy wzrost
stê¿enia obu wskaŸników aktywacji komórek odgrywaj¹cych kluczow¹ rolê w mechanizmie reakcji zale¿nej od
IgE.
Z drugiej strony zagro¿enie wyst¹pieniem niebezpiecznych dzia³añ ubocznych w trakcie immunoterapii podjêzykowej wi¹¿e siê z brakiem obiektywnej oceny stanu
klinicznego przed podaniem kolejnej dawki alergenu oraz
brakiem mo¿liwoœci szybkiej interwencji lekarskiej w chwili wyst¹pienia objawów niepo¿¹danych, co wynika z przyjmowania szczepionki w domu przez samego pacjenta [5].
Podsumowuj¹c, immunoterapia podjêzykowa typu
swallow, stosowana wed³ug schematu ca³orocznego, jest
bezpieczn¹ metod¹ wywo³ywania tolerancji alergenowej
u chorych na sporadyczny alergiczny nie¿yt nosa.
Rogala B., B³a¿owski £., Glück J. Immunoterapia podjêzykowa u dzieci. Czêœæ I. Ocena objawów ubocznych
217
Piœmiennictwo
1. Bousquet J, Van Cauwenberge P, Khaltaev N. ARIA Workshop
Group: World Health Organization. Allergic rhinitis and its impact
on asthma. J Allergy Clin Immunol 2001; 108 (5 suppl): S147-334.
2. Passalacqua G, Canonica GW. Allergen-specific sublingual
immunotherapy for respiratory allergy. BioDrugs 2001; 15(8):
509-19.
3. Frew AJ. Future prospects for immunotherapy. Int Rev Allergol
Clin Immunol 1999; 5(3): 193-97.
4. Holt PG. Sublingual immunotherapy for allergic respiratory
disease. Lancet 1998; 351: 613-14.
5. Malling HJ, Abreu-Nogueira J, Alvarez-Cuesta E. Local
immunotherapy Position Paper Allergy 1998; 53: 933-944.
6. Ownby D, Adinoff A. The appropriate use of skin testing and
allergen immunotherapy in young children. J Allergy Clin
Immunol 1994; 94: 662-5.
7. Bousquet J, Lockley RF, Malling HJ. WHO Position Paper:
Allergen immunotherapy: therapeutic vaccines for allergic
diseases. Allergy 1998; 53 (suppl. 44): 1-42.
8. Bousquet J, Scheinmann P, Guinnepain MT i wsp. Sublingual –
swallow immunotherapy (SLIT) in patients with asthma due to
house-dust mites: a double – blid, placebo-controlled study.
Allergy 1999; 54: 249-260.
9. Clavel R, Bousquet J, Andre C. Clinical efficacy of sublingual –
swallow immunotherapy: a double – blind, placebo-controlled
trial of a standarized five-grass – pollen extract in rhinitis. Allergy
1998; 53: 493-98.
10. Feliziani V. Lattuada G. Parmiani S i wsp. Safety and efficacy of
sublingual rush immunotherapy with grass allergen extracts.
A double blind study. Allergol Immunopathol 1995; 23: 224-30.
11. Horak F, Stubner P, Berger UE i wsp. Immunotherapy with
sublingual birch pollen extract. A short-term double-blind placebo
study. J Investig Allergol Clin Immunol 1998; 8: 165-71.
12. Caffarelli C, Sensi L, Marcucci Fi wsp. Preseasonal local allergoid
immunotherapy to grass pollen in children: a double-blind,
placebo-controlled, randomized trial. Allergy 2000; 55: 1142-47.
13. La Rosa M, Ranno C, Andre C i wsp. Double blind placebo
controlled evaluation of sublingual swallow imunotherapy with
standarized Parietaria judaica extract in children with allergic
rhinoconjunctivitis. J Allergy Clin immunol 1999; 104: 425-32.
14. Pajno GB, Morabito L, Barberio G i wsp. Clinical and
immunologic effects of long – term sublingual immunotherapy in
asthmatic children sensitized to mites: a double-blind, placebocontrolled study. Allergy 2000; 55: 842-9.
15. Vourdas D, Syrigou E, Potamianou P i wsp. Double-blind placebo
controlled evaluation of sublingualimunotherapy with standarized
olive pollen extract in pediatric patients with allergic
rhinoconjunctivitis and mild asthma due to olive pollen
sensitisation. Allergy 1998; 53: 662-672.
16. Guez S, Vatrinet C, Fadel R i wsp. House-dust-mite sublingual –
swallow immunotherapy (SLIT) in perennial rhinitis: a double –
blind, placebo – controlled study. Allergy 2000; 55: 369-75.
17. Hirsh T. Sahn M. Leupold W. Double-blind placebo-controlled
study of sublingual immunotherapy with house dust mite extract
(D.pt.) in children. Pediatr Allergy Immunol 1997; 8: 21-27.
18. Nelson HS, Oppenheimer J, Vatsia GA i wsp. A double-blind,
placebo – controlled evaluation of sublingual immunotherapy
with standardized cat extract. J allergy Clin Immunol 1993; 92:
229-36.
19. Purello-D’Ambrosio F. Gangemi S. Isola S i wsp. Sublingual
immunotherapy: a double-blind, placebo-controlled trial with
Parietaria judaica extract standardized in mass units in patients with
rhinoconjunctivitis, asthma or both. Allergy 1999; 54: 968-973.
20. Passalacqua G, Albano N, Riccio A, i wsp. Clinical and
immunologic effects of rush sublingual immunotherapy to
parietaria species: A double-blind, placebo-controlled trial.
J Allergy Clin Immunol 1999; 104: 964-8.
21. Malling HJ. Allergen-specific immunotherapy in allergic rhinitis.
Curr Opin Allergy Clin Immunol 2001; 1: 43-46.
22. Gidaro GB, Marcucci F, Sensi L i wsp. The safety of sublingualswallow immunotherapy: an analysis of published studies. Clin
Exp Allergy 2005; 35: 565–57156.
23. Hirsh T, Sahn M, Leupold W. Double-blind placebo-controlled
study of sublingual immunotherapy with house dust mite extract
(D.pt.) in children. Pediatr Allergy Immunol 1997; 8: 21-27.
24. Malling HJ, Weeke B. Immunotherapy. Position Paper of the
EAACI Allergy 1993; 48(suppl 14): 9-35.
25. Andre C, Vatrinet C, Galvain S i wsp. Safety of sublingualSwallow Immunotherapy in Children and Adults, Int Allergy
Immunol 2000; 121: 229-234.
26. Tari MG, Mancino M, Monti G. Efficacy of sublingual
immunotherapy in patient with rhinitis and asthma due to house
dust mite.A double – blind study. Allergol Immunopathol 1990;
18: 277-84.
27. Rogala B. Risk and safety of immunotherapy. Allergy 1998; 53:
473-6.
28. Passalacqua G, Albano M, Fregonese L i wsp. Randomised
controlled trial of local allergoid immunotherapy on allergic
inflammation in mite-induced rhinoconjunctivitis. Lancet 1998;
351: 629-32.
29. Almagro E, Asensio O, Bartolome JM i wsp. Multicenter drug
surveillance of sublingual immunotherapy in allergic patients.
Allergol Immunopathol 1995; 23: 153-9.
30. Frew AJ, Smith HE. Sublingual immunotherapy. J Allergy Clin
Immunol, 2001; 107: 441-4.
31. Pradalier A, Basset D, Claudel A i wsp. Sublingual-swallow
immunotherapy (SLIT) with a standarized five-grass-pollen
extract (drops and sublingual tablets) versus placebo in seasonal
rhinitis. Allergy 1999; 54: 819-828.
32. Di Rienzo V, Puccinelli P, Frati F i wsp. Grass pollen specific
sublingual/swallow immunotherapy in children: open – controlled
comparison among different treatment protocols. Allergol
Immunopathol 1999; 27: 145-51.
33. Bagnasco M, Passalacqua G, Villa G i wsp. Pharmacokinetics of
an allergen and a monomeric allergoid for oromucosal
immunotherapy in allergic volunteers. Clin Exp Allergy 2001;
31: 54-60.
34. Marcucci F, Sensi L, Frati F i wsp. Sublingual tryptase and ECP
in children treated with grass pollen sublingual immunotherapy
(SLIT): safety and immunologic implications. Allergy 2001; 56:
1091-95.