pobierz

Acta Haematologica Polonica 2007, 38, Nr 1, str. 5–13
PRACA POGLĄDOWA – Review Article
MARTA BARAŃSKA, KRZYSZTOF LEWANDOWSKI
Możliwe konsekwencje biologiczne terapii STI571
Possible biological consequences of STI571 treatment
Katedra i Klinika Hematologii i Chorób Rozrostowych Układu Krwiotwórczego
Akademii Medycznej w Poznaniu
Kierownik: Prof. dr hab. med. Mieczysław Komarnicki
STRESZCZENIE
Wyniki ostatnio przeprowadzonych badań sugerują, że STI571 może ingerować w stabilność genetyczną komórek Ph+ przewlekłej białaczki szpikowej. Goldberg i wsp. potwierdził zmniejszoną akumulację białka p53 w komórkach pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową leczonych
imatinibem. Okazało się, że STI571 hamuje aktywność nie tylko kinazy tyrozynowej bcr-abl, ale
również kinazę punktu kontrolnego 1 (ang. Chk 1, checkpoint kinase 1). Skutkuje to zmniejszeniem poziomu fosforylacji białka p53, które staje się bardziej podatne na hamujące działanie
białka Mdm2. Przedstawione zmiany mogą prowadzić do upośledzenia mechanizmów naprawczych DNA i występowania zaburzeń genetycznych. Wykazano, że częstość pojawiania się dodatkowych aberracji cytogenetycznych [trisomia 8, monosomia 7, brak Y oraz monosomia 15,
zaburzenia struktury chromosomów w postaci translokacji i delecji: 3 del (20) (q11) 2 del (7)
(q21q36), del (11q), del (7p)] u chorych leczonych imatinibem jest znamiennie wyższa niż u pacjentów otrzymujących inne rodzaje terapii. Znaczenie kliniczne występowania dodatkowych
aberracji genetycznych u chorych z przewlekłą białaczką szpikową wymaga dalszych obserwacji. Wiadomo jednak, że pacjenci z obecnością choroby klonalnej Ph- i +8 lub -7/7q- szybciej
wykazują objawy progresji choroby.
SŁOWA KLUCZOWE: Przewlekła białaczka szpikowa – STI571 – Niestabilność genetyczna –
Aberracje genetyczne
SUMMARY
Recent studies suggest that STI571 may affect genetic stability of chronic myeloid leukemia
(CML) Ph+ cells. Goldberg et al. confirmed the decreased accumulation of p53 protein in CML
cells of patients treated with imatinib. STI571 inhibits not only the bcr-abl tyrosine kinase, but
also checkpoint kinase 1 (Chk1). It leads to decreased level of p53 phosphorylation and increased
p53 susceptibility to Mdm2-dependant inhibition. This may lead to impairment of DNA repair
mechanism and occurrence of genetic abnormalities. It is proven, that frequency of additional cytogenetic aberrations in CML patients treated with imatinib [trisomy 8, monosomy 7, Y loss,
trisomy 15, structural chromosomal abnormalities including translocations and deletions: 3 del
(20) (q11) 2 del (7) (q21q36), del (11q), del (7p)] is significantly higher than that observed in
CML patients treated with other modalities. The clinical significance of additional genetic aberrations needs more studies. However, it is known that CML patients with the Ph negative disease
and +8 or -7/7q can sooner present symptoms of disease progression.
KEY WORDS: Chronic myeloid leukemia – STI 571 – Genomic instability – Genetic abnormalities
6
M. BARAŃSKA, K. LEWANDOWSKI
Translokacja t(9:22)(q34:q11) jest typowym zaburzeniem genetycznym obecnym u
pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową. Konsekwencją translokacji na poziomie
molekularnym jest powstanie hybrydowego genu BCR-ABL kodującego białko fuzyjne o aktywności kinazy tyrozynowej bcr-abl. Przypuszcza się, że ekspresja kinazy
tyrozynowej bcr-abl jest odpowiedzialna za niekontrolowaną proliferację macierzystych komórek krwiotwórczych (Ph+) (1). Proces ten odbywa się za pośrednictwem
białek wiążących RNA mających wpływ na regulowanie procesu translacji. Należą do
nich między innymi: La (SSB), hnRNP E2 (PCBP2 lub α-CP2), hnRNP K i PABP2.
Komórkowa ekspresja wymienionych białek koreluje z poziomem onkogenu BCRABL i ulega znacznemu zwiększeniu w fazie przełomu blastycznego. Wymienione
białka pełnią funkcję pozytywnego lub negatywnego regulatora procesu translacji specyficznych fragmentów mRNA. W badaniach eksperymentalnych najwięcej uwagi
poświęcono regulacji procesu translacji fragmentów c/ebpα oraz mdm2 mRNA, odpowiedzialnych za procesy różnicowania i czas przeżycia komórek nowotworowych
przewlekłej białaczki szpikowej. Wykazano, że zwiększona aktywność białka Mdm2
prowadzi do zmniejszenia wrażliwości komórek BCR-ABL(+) na sygnał apoptotyczny
(2). Rycina 1 ilustruje możliwe interakcje onkogenu BCR-ABL z białkami wiążącymi
RNA.
BCR/ABL
STI571
c/ebpα
mdm2
Ex 1
hnRNP E2
Ex2
La
+
BLOK RÓŻNICOWANIA
WYDŁUŻENIE CZASU ŻYCIA KOMÓREK
Ryc. 1. Wpływ BCR/ABL na translację mRNA kodującego białka c/ebpα i mdm2
Fig. 1. Effect of BCR/ABL on c/ebpα and mdm2 mRNA translation
Białko bcr-abl zlokalizowane jest głównie w cytoplazmie komórek białaczkowych
(3). Po zadziałaniu czynnika uszkadzającego kwas dezoksyrybonukleinowy (DNA)
BCR-ABL przemieszcza się do jądra komórkowego i wiąże się z jednym z najważniejszych białek regulatorowych cyklu komórkowego - ATR (ataxia-telangiectasia and rad
3-related protein). ATR jest homologiem białka ATM (ataxia-telangiectasia mutant
Możliwe konsekwencje biologiczne terapii STI571
7
protein) odpowiedzialnym za regulowanie procesów komórkowych prowadzących do
utrzymania stabilności genomu. Blokowanie funkcji ATR przez białko bcr-abl prawdopodobnie upośledza szlaki sygnałowe kontrolowane przez ATR, co prowadzi do
akumulacji defektów DNA w komórkach BCR-ABL (+). Dierov i wsp (4) wykazali, że
po ekspozycji komórek BCR-ABL (+) na etopozyd dochodzi do zwiększenia ilości
uszkodzeń obu nici DNA (5), a także nasilenia syntezy „radioopornego” fenotypu
DNA. Obecność genu fuzji BCR-ABL prowadzi także w tych przypadkach do zakłóceń przebiegu cyklu komórkowego w punkcie kontrolnym intra-S (4).
Analiza naturalnego przebiegu choroby wykazała, że przewlekłą białaczkę szpikową cechuje skłonność do akumulacji dodatkowych aberracji cytogenetycznych. Wiadomo, że niestabilność genetyczna jest jedną z najbardziej charakterystycznych cech
komórek nowotworowych. Może się ona objawić pojawieniem się nowych aberracji
chromosomowych, mutacji, niestabilnością mikrosatelitarną (MSI), a także utratą heterozygotyczności (LOH) w określonym lotus (6, 7). MSI polega na zmianie długości
(wielkości) alleli na skutek zwiększenia lub zmniejszenia liczby powtórzeń nukleotydowych. Utrata heterozygotyczności (LOH) oznacza delecję jednego z dwóch alleli
tego samego genu, prowadzącą do jego hemizygotyczności.
Jak dotąd zidentyfikowano szereg mechanizmów prowadzących do akumulacji
anomalii genetycznych u chorych na przewlekłą białaczką szpikową. Najważniejsze
z nich to 1) nasilenie procesu metylacji genów (w tym m.in. proksymalnego promotora
onkogenu ABL1, genu p16INK4A i p14ARF) (8, 9, 10), 2) zmniejszenie ekspresji
białka BRCA1 odpowiedzialnego za utrzymanie integralności genomu (11), 3) nasilenie degradacji DNA-PKs warunkujące zmniejszoną efektywność procesu naprawy
DNA po zadziałaniu promieniowania jonizującego (12), a także 4) mutacje genu kodującego białko p53 (8, 13).
Analiza podłoża molekularnego przewlekłej białaczki szpikowej umożliwiła opracowanie nowych leków blokujących proliferację oraz indukujących apoptozę komórek
z ekspresją białka bcr-abl. Jednym z najlepiej poznanych leków o aktywności inhibitora kinazy tyrozynowej jest STI571 (signal transduction inhibitor 571, Imatinib,
Glivec™)(14). Imatinib jest aktualnie lekiem z wyboru w leczeniu chorych na przewlekłą białaczkę szpikową. STI571 jest kompetytywnym inhibitorem kinaz c-Abl, bcrabl, PDGF-R i c-Kit (15). Blokuje on miejsce wiązania ATP uniemożliwia przenoszenie grupy fosforanowej z cząsteczki ATP na tyrozynę białka substratowego, co prowadzi do zahamowania aktywacji białek przekazujących sygnał proliferacyjny do jądra
komórkowego i apoptozy komórek białaczkowych. Zastosowanie imatinibu u chorych
wrażliwych na działanie leku prowadzi do ustąpienia klinicznych objawów choroby,
zmniejszenia ilości komórek nowotworowych Ph+ w ocenie cytogenetycznej, a także
ilości transkryptu BCR-ABL w ocenie molekularnej. Znaczącym problemem staje się
zjawisko wtórnej oporności na imatinib u chorych pierwotnie dobrze odpowiadających
na leczenie. Najczęstszą przyczyną rozwoju oporności na imatinib są mutacje punktowe domen kinazy tyrozynowej bcr-abl, które zwykle polegają na zamianie pojedynczego aminokwasu w centrum katalitycznym enzymu, co uniemożliwia przyłączenie cząsteczki leku do kinazy bcr-abl (16, 17). W przypadkach tych ekspozycja na
8
M. BARAŃSKA, K. LEWANDOWSKI
STI571 prowadzi do wzrostu i dojrzewania klonów wrażliwych, przy jednoczesnej
promocji klonów opornych. Prawdopodobieństwo rozwoju oporności na imatinib jest
większe w późnych fazach choroby. Ocena 2-roczna wykazała, że oporność na imatinib wystąpiła u 80% chorych w fazie przełomu blastycznego oraz u 40–50% w fazie
akceleracji przewlekłej białaczki szpikowej. Zjawisko to dotyczy także około 10%
chorych w fazie przewlekłej choroby, którzy dotychczas leczeni byli jedynie interferonem (18). Niezmiernie rzadko mutacje punktowe domen kinazy tyrozynowej wykrywane są przed rozpoczęciem leczenia (19).
Ostatnio ukazały się doniesienia sugerujące, że STI571 może ingerować w stabilność genetyczną komórki Ph+. Goldberg i wsp. (13) zwrócił uwagę na zmniejszoną
akumulację białka p53 w komórkach nowotworowych pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową leczonych STI571. Czechowska i wsp. (20) opisali związek pomiędzy
stosowaniem imatinibu a uszkodzeniem DNA w komórkach Ph+ polegającym na modyfikacji zasad purynowych i pirymidynowych na drodze utleniania oraz alkilacji.
POZIOM AKUMULACJI P53 A STOSOWANIE STI571
P53 – 'strażnik genomu', jest białkiem kodowanym przez jeden z najważniejszych
genów supresorowych nowotworów. W warunkach prawidłowych gen p53 hamuje
transformację nowotworową komórek (21). Do aktywacji genu p53 dochodzi pod
wpływem wielu różnych czynników, w tym promieniowania ultrafioletowego (UV), X,
γ, hipoksji, zmiany temperatury i potencjału redoks, delecji nukleotydu, zmian w budowie czynników wzrostowych oraz mikrotubul. W przypadku uszkodzenia struktury
Uszkodzenie
Uszkodzenie DNA
DNA
(np.
(np. promieniowaniem
promieniowaniemX)
X)
p53
p53
Zahamowanie
Zahamowaniecyklu
cyklu
komórkowego
komórkowego
Naprawa
NaprawaDNA
DNA
Zahamowanie
Zahamowaniecyklu
cyklu
komórkowego
komórkowego
Brak
Brakmożliwości
możliwościnaprawy
naprawy
DNA
DNA
APOPTOZA
APOPTOZA
Eliminacja
Eliminacjakomórek
komórekuszkodzonych
uszkodzonychii
potencjalnie
potencjalniekancerogennych
kancerogennych
Ryc. 2. Wpływ p53 na komórkowe mechanizmy eliminacji uszkodzeń DNA
Fig. 2. The influence of p53 on cellular mechanisms of DNA damage elimination
Możliwe konsekwencje biologiczne terapii STI571
9
DNA, białko p53 zatrzymuje cykl komórkowy uniemożliwiając powielenie uszkodzonego fragmentu DNA do chwili jego usunięcia przez mechanizmy naprawcze. Gdy
uszkodzenie jest zbyt duże, aby mogło być naprawione, białko p53 kieruje komórkę na
tor zaprogramowanej śmierci (apoptozy) co prowadzi do jej eliminacji (22). Obecność
mutacji genu p53 potwierdzono w dużym odsetku nowotworów, a ich występowanie
koreluje zwykle ze złym rokowaniem.
W przewlekłej białaczce szpikowej, w odróżnieniu od większości chorób nowotworowych, częstość mutacji genu kodującego p53 jest niska. W fazie przewlekłej
choroby p53 pozostaje w postaci niezmutowanej u większości pacjentów. U 25–30%
pacjentów w przełomie blastycznym potwierdzono utratę niektórych alleli genu p53
(13).
Według aktualnych hipotez, regulacja białka p53 w komórce odbywa się na drodze
szeregu mechanizmów. Jak dotąd poznano kilka sposobów regulacji komórkowego
poziomu biała p53. Najważniejszym z nich jest interakcja z białkami wiążącymi p53
(głównie Mdm2) oraz fosforylacja p53. Mdm2 blokuje zdolność p53 do aktywacji
genów związanych z procesami naprawy i apoptozy komórki. Mdm2 doprowadza także do degradacji p53 przez ubikwitynację. Katalizowane przez ATM (ataxia teleangiectasia mutated protein) (23) lub c-Abl (24) doczepienie grup fosforanowych do
Mdm2, utrudnia degradację cząsteczek p53 przez Mdm2. Na stężenie p53 w komórce
mają także wpływ enzymy biorące udział w fosforylacji białka p53. Fosforylacja seryny w pozycji 20 zabezpiecza białko p53 przed degradacją lub inhibicją zależną od
Mdm2. Chk 2 (kinaza „punktu kontrolnego”, checkpoint kinase) i Plk3 katalizują proces fosforylacji Ser20 w odpowiedzi na promieniowanie jonizujące oraz działanie wolnych rodników tlenowych. Promieniowanie UV indukuje fosforylację p53 z udziałem
Chk1 lub JNK (25).
Promieniowanie
UV
STI571
Aktywacja Chk1
Promieniowanie
jonizujące wolne rodniki
tlenowe
Aktywacja Chk2
Fosforylacja Ser20 białka p53
aktywność p53
Ryc. 3. Wpływ STI571 na komórkowe mechanizmy regulacji ekspresji p53
Fig. 3. The influence of STI571 on cellular regulation of p53 expression
10
M. BARAŃSKA, K. LEWANDOWSKI
U pacjentów leczonych STI571 w sytuacji „stresu komórkowego” dochodzi do
zmniejszonej akumulacji p53 w komórkach przewlekłej białaczki szpikowej. Sprawna
funkcjonalnie kinaza bcr-abl katalizuje fosforylację kinazy Chk1, co prowadzi do przyłączenia reszty fosforanowej do Ser20 białka p53 i zwiększenia poziom p53 w komórce w odpowiedzi na działanie czynników uszkadzających DNA. STI571 hamuje aktywność nie tylko kinazy tyrozynowej bcr-abl, ale również Chk1. Skutkuje to zmniejszeniem poziomu fosforylacji Ser20 białka p53, które to staje się bardziej podatne na
hamujące działanie białka Mdm2 (13).
WOLNE RODNIKI TLENOWE
Ostatnio zwrócono uwagę na zwiększoną komórkową syntezę wolnych rodników
tlenowych (ROS) w komórkach bcr-abl (+). Mechanizm tego zjawiska nie jest dotychczas poznany (26). Wolne rodniki tlenowe należą do typowych promotorów karcynogenezy. Ich obecność zaburza strukturę DNA protoonkogenu prowadząc do jego ekspresji oraz transformacji nowotworowej komórki. Wolne rodniki mogą także uszkadzać fosfolipidy błony komórkowej, receptory białkowe i kanały jonowe, co zwiększa
szkodliwe oddziaływanie karcynogenów na poziomie komórki. Wydaje się, że w komórkach nowotworowych BCR-ABL (+) nadprodukcja ROS łącznie z niestabilnością
genetyczną zwiększa ryzyko wystąpienia mutacji domen kinazy tyrozynowej bcr-abl
(27).
Czechowska i wsp. (20) udowodnili, że imatinib w stężeniu od 0,2-2muM powoduje uszkodzenia DNA w liniach komórkowych K562 i BV173 BCR-ABL (+). Podobnego efektu nie potwierdzono w odniesieniu do prawidłowych limfocytów. Uszkodzenie
DNA indukowane przez STI571 powstaje prawdopodobnie na skutek modyfikacji
zasad purynowych i pirymidynowych na drodze alkilacji lub utleniania z udziałem
wolnych rodników tlenowych. Można więc przypuszczać, że działanie terapeutyczne
STI571 polega nie tylko na hamowaniu aktywności kinazy tyrozynowej, ale również
na bezpośrednim uszkodzeniu DNA komórek BCR-ABL dodatnich oraz upośledzeniu
efektywności mechanizmów naprawczych DNA w komórkach. Jak dotąd nie udowodniono jednak związku pomiędzy indukowanym przez imatinib uszkodzeniem DNA
a pojawianiem się mutacji punktowych domen kinazy tyrozynowej bcr-abl prowadzących do oporności na leczenie imatinibem.
PODSUMOWANIE
Mutacje punktowe domen kinazy bcr-abl są najczęstszą przyczyną rozwoju wtórnej
oporności na leczenie STI571. Jak dotąd ich pojawianie się tłumaczono niestabilnością
genetyczną komórek Ph-dodatnich prowadzącą do nagromadzenia dodatkowych aberracji cytogenetycznych w trakcie trwania choroby. Niepokój budzi jednak zwiększona
częstość wykrywania klonalnych zaburzeń chromosomalnych u pacjentów, którzy
Możliwe konsekwencje biologiczne terapii STI571
11
w trakcie terapii imatinibem uzyskali całkowitą odpowiedź cytogenetyczną. Saudreau
i wsp. (28) stwierdzili, że częstość pojawiania się dodatkowych aberracji cytogenetycznych u chorych leczonych imatinibem jest znamiennie wyższa niż u pacjentów
otrzymujących inne rodzaje terapii. Zidentyfikowali także szereg dodatkowych aberracji cytogenetycznych w komórkach Ph-ujemnych u pacjentów leczonych STI571.
Aberracje te dotyczyły zmiany ilości chromosomów (m.in. trisomia 8, monosomia 7,
brak Y oraz monosomia 15), a także zaburzeń struktury chromosomów w postaci 4
typów translokacji i 7 rodzajów delecji: 3 del (20) (q11) 2 del (7) (q21q36), del (11q),
del (7p). Znaczenie kliniczne występowania dodatkowych aberracji genetycznych u
chorych z przewlekłą białaczką szpikową wymaga dalszych badań. Jak dotąd wykazano, że niektóre dodatkowe aberracje klonalne w komórkach Ph-ujemnych wykrywane
są jedynie przejściowo, a ich obecność wydaje się nie wpływać w sposób znaczący na
przebieg choroby. Wiadomo jednak także, że pacjenci, u których potwierdzono obecność klonów komórkowych Ph- oraz +8 lub –7/7q-, zwykle szybko ujawniają objawy
progresji choroby.
Dotychczas jednoznacznie nie potwierdzono mutagennego działania imatinibu na
komórki hematopoetyczne. Relatywnie duża częstość pojawiania się nowych aberracji
cytogenetycznych w trakcie leczenia imatinibem skłania jednak do bardziej wnikliwej
analizy mechanizmów działania leku. Ingerencja STI571 w proces akumulacji białka
p53 w komórce może być przykładem niekorzystnego oddziaływania imatinibu na
aktywność procesów naprawczych warunkujących stabilność genomu. Z tego powodu
ocena znaczenia klinicznego tego zjawiska wymaga dalszych badań.
PIŚMIENNIECTWO
1. Mauro JM, DrukerBJ. Chronic myelogenous leukemia. Curr Opin Oncol 2001; 13: 3–7.
2. Perrotti D, Calabretta B. Translational regulation by the p210 BCR/ABL oncoprotein. Oncogene
2004; 23: 3222–3229.
3. Wetzler M, Talpaz M, Van Etten RA, Hirsh-Ginsberg C, Beran M, Kurzrock R. Subcellular localization of Bcr, Abl and Bcr-Abl proteins in normal and leukemic cells and correlation of expression
with myeloid differentiation. J Clin Invest 1993; 92: 1925–1939.
4. Dierov J, Dierova R, Carroll M. BCR/ABL translocates to the nucleus and disrupts an ATR dependent intra-S phase checkpoint. Cancer Cell 2004; 5: 275–285.
5. Costanzo V, Shechter D, Lupardus PJ, Cimprich KA, Gottesman M, Gautier J. An ATR- and
Cdc7-dependent DNA damage check-point that inhibits initiation of DNA replication. Mol Cell 2003; 11:
203–213.
6. Krskova-Honzatkova L, Cermak J, Sajdova J, Stary J, Sedlacek P, Sieglova Z. Microsatellite instability in hematological malignancies. Leuk Lymphoma 2002; 43(10): 1979–1986.
7. Stembalska-Kozłowska A, Śmigiel R, Schlade-Bartusiak K, Duś D, Sąsiadek M. Niestabilność
genetyczna w nowotworach.II. Niestabilność mikrosatelitarna i utrata heterozygotyczności. Post Biol Kom
2003; 30: 635–646.
8. Dworakowska D. Rola białka p53, pRb, P21WAF1/CIP1, PCNA, mdm2 oraz cykliny D1 w regulacji cyklu komórkowego oraz apoptozy. OP 2005; 8/4: 223–228.
12
M. BARAŃSKA, K. LEWANDOWSKI
9. Guinn BA, Mills KI. p53 mutations, methylation and genomic instability in the progression of
chronic myeloid leukaemia. Leuk Lymphoma 1997; 26(3–4): 211–226.
10. Rachmilewitz EA. The role of methylation in CML. Przegl Lek. 2000; 57 Suppl 1: 25–26.
11. Deutsch E, Jarrousse S, Buet D, Dugray A, Bonnet ML, Vozenin-Brotons MC, Guilhot F,
Turhan AG, Feunteun J, Bourhis J. Down-regulation of BRCA1 in BCR-ABL-expressing hematopoietic
cells. Blood 2003; 101(11): 4583–4588.
12. Deutsch E, Dugray A, AbdulKarim B, Marangoni E, Maggiorella L, Vaganay S, M’Kacher R et
al. BCR-ABL down-regulates the DNA repair protein DNA-PKcs. Blood 2001; 97(7): 2084–2090.
13. Goldberg Z, Levav Y, Krichevsky S, Fibach E, Haupt Y. Treatment of chronic myeloid leukemia cells with imatinib (STI571) impairs p53 accumulation in response to DNA damage. Cell Cycle.
2004; 3(9):1188–1195.
14. Mauro MJ, Druker BJ. STI571: targeting BCR-ABL as therapy for CML. The Oncologist 2001;
6: 233–238.
15. Deininger MWN, O’Brien SG, Ford JM, Druker BJ. Practical management of patients with
chronic myeloid leukemia receiving imatinib. J Clin Oncol 2003; 8: 1637–1647.
16. Shah NP, Nicoli JM, Nagar B et al. Multiple BCR-ABL kinase domain mutations confer polyclonal resistance to the tyrosine kinase inhibitor imatinib (STI571) In chronic phase and blast crisis
chronic myeloid leukemia. Cancer Cell 2002; 2: 117–125.
17. Von Bubnoff N, Schneller F, Peschel C, Duyster J. BCR-ABL gene mutations in relation to
clinical resistance of Philadelphia-chromosome-positive leukaemia to STI571: a prospective study. Lancet
2002; 359: 487–491.
18. Deininger M, Buchdunger E, Druker BJ. The development of imatinib as a therapeutic agent for
chronic myeloid leukemia. Blood 2005; 105: 2640 – 2653.
19. Roche-Lestienne C, Soenen-Cornu V, Grardel-Duflos N, Laï JL, Philippe N, Facon T, Fenaux P,
Preudhomme C. Several types of mutations of the Abl gene can be found in chronic myeloid leukemia
patients resistant to STI571, and they can pre-exist to the onset of treatment. Blood 2002, 100: 1014–1018.
20. Czechowska A, Poplawski T, Drzewoski J, Blasiak J. Imatinib (STI571) induces DNA damage
in BCR/ABL-expressing leukemic cells but not in normal lymphocytes. Chem Biol Interact. 2005; 152(23): 139–150.
21. Attardi LD, Jacks T. The role of p53 in tumour suppression: lessons from mouse
models.
Cell Mol Life Sci 1999; 55: 48–63.
22. Lotem J, Peled-kamar M, Groner Y, Sachs L. Cellular oxidative stress and the control of apoptosis by wild-type p53, cytotoxic compounds, and cytokines. Proc Natl Acad Sci USA. 1996; 93: 9166–
9171.
23. Maya R, Balass M, Kim ST, Shkedy D, Leal JF, Shifman O et al. ATM-dependent phosphorylation of Mdm2 on serine 395: role in p53 activation by DNA damage. Genes Dev 2001; 15: 1067–1077.
24. Goldberg Z, Vogt Sionow R, Berger M, Zwang Y, Perets R, Van Etten RA et al. Tyrosine phosphorylation of Mdm2 by c-Abl: implications for p53 regulation. Embo J 2002; 21: 3715–3727.
25. Shieh SY, Ahn J, Tamai K, Taya Y, Prives C. The human homologs of checkpoint kinases Chk1
and Cds (Chk2) phosphorylate p53 at multiple DNA damage-inducible sites. Genes Dev 2000; 14: 289–
300.
26. Sattler M, Verma S, Shrikhandr G, Byrne CH, Pride YB, Winkler T, Greenfield EA, Salgia R,
Griffin JD. The BCR/ABL tyrosine kinase induces production of reactive oxygen species in hematopoietic
cells. J Biol Chem 2000; 275: 24273–24278.
27. Koptyra M, Falinski R, Nowicki MO, Stoklosa T, Majsterek I, Nieborowska-Skorska M, Blasiak
J, Skorski T. BCR/ABL kinase induces self-mutagenesis via reactive oxygen species to encode imatinib
resistance. Blood. 2006; 108(1): 319–327.
Możliwe konsekwencje biologiczne terapii STI571
13
28. Saudreau V, Terre C, Gervais C, Mozziconacci MJ, Dastugue N, Talmant P, Auger N et al. Follow-up of 52 patients with clonal chromosomal abnormalities in Philadelphia negative (Ph-) celles during
Gleevec treatment of chronic myeloid leukemia (CML). Hematology J 2005; 90(s2): 44.
Praca wpłynęła do Redakcji 1.09.2006 r. i została zakwalifikowana do druku 2.03.2007 r.
Adres Autorów:
lek. med. Marta Barańska
prof. AM dr hab. med. Krzysztof Lewandowski
Katedra i Klinika Hematologii i Chorób Rozrostowych Układu Krwiotwórczego,
Akademii Medycznej w Poznaniu
60-569 Poznań
ul. Szamarzewskiego 84
tel. +61 8459345
e-mail: [email protected]