CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
1.
NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Pinexet 100 mg, tabletki powlekane
2.
SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda tabletka zawiera 100 mg kwetiapiny (Quetiapinum) w postaci fumaranu.
Każda tabletka produktu leczniczego Pinexet 100 mg zawiera 1,26 mg laktozy jednowodnej.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3.
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka powlekana.
Tabletki powlekane koloru żółtego, okrągłe, obustronnie wypukłe.
Tabletkę można podzielić na połowy.
4.
SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1
Wskazania do stosowania
•
•
4.2
Leczenie schizofrenii.
Leczenie umiarkowanych lub ciężkich epizodów maniakalnych związanych z chorobą
dwubiegunową. Nie wykazano, aby kwetiapina zapobiegała nawrotom epizodów
maniakalnych lub depresyjnych.
Dawkowanie i sposób podawania
Pinexet należy podawać dwa razy na dobę, z posiłkiem lub bez posiłku.
Dorośli
W leczeniu schizofrenii: całkowita dawka dobowa przez pierwsze 4 dni leczenia wynosi:
Dzień 1.
50 mg
Dzień 2.
100 mg
Dzień 3.
200 mg
Dzień 4.
300 mg
Począwszy od dnia 4, dawkę należy stopniowo zwiększać do zwykłego skutecznego zakresu
dawek od 300 do 450 mg na dobę. W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji u danego
pacjenta dawkę można skorygować w zakresie od 150 do 750 mg na dobę.
W leczeniu epizodów maniakalnych związanych z chorobą dwubiegunową: całkowita dawka dobowa
przez pierwsze 4 dni leczenia wynosi:
Dzień 1.
100 mg
Dzień 2.
200 mg
Dzień 3.
300 mg
Dzień 4.
400 mg
Dalsze dawki aż do 800 mg na dobę w dniu 6 powinny być zwiększane o nie więcej niż 200 mg na
dobę. W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji u danego pacjenta dawkę można skorygować
w zakresie od 200 do 800 mg na dobę. Zwykła skuteczna dawka mieści się w zakresie od 400 mg do
800 mg na dobę.
2
Pacjenci w podeszłym wieku
Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność
podczas stosowania produktu u pacjentów w podeszłym wieku, zwłaszcza w początkowym okresie
dawkowania.
Zalecana dawka początkowa wynosi 25 mg. Następnie dawkę można zwiększać o 25 mg lub 50 mg na
dobę, aż do osiągnięcia dawki skutecznej.
Może być wymagane wolniejsze zwiększanie dawki leku i mniejsza dobowa dawka terapeutyczna niż
u młodszych pacjentów, w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji na lek danego pacjenta.
Średni klirens osoczowy kwetiapiny u osób w podeszłym wieku zmniejsza się o 30 do 50% w
porównaniu z pacjentami młodszymi.
Dzieci i młodzież
Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności kwetiapiny u dzieci i młodzieży.
Niewydolność nerek
U pacjentów z niewydolnością nerek nie jest wymagane dostosowanie dawki leku.
Niewydolność wątroby
Kwetiapina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie. Dlatego należy zachować
ostrożność podczas podawania kwetiapiny pacjentom z rozpoznaną niewydolnością wątroby. U
pacjentów ze zdiagnozowaną niewydolnością wątroby leczenie należy rozpoczynać od dawki
25 mg/dobę. Dawkę tę należy zwiększać codziennie o 25 mg lub 50 mg do dawki skutecznej, zależnie
od odpowiedzi klinicznej i tolerancji na lek danego pacjenta.
4.3
Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą produktu
leczniczego.
Jednoczesne stosowanie z inhibitorami cytochromu P450 3A4, takimi jak inhibitory proteazy
HIV, azolowe leki przeciwgrzybicze, erytromycyna, klarytromycyna i nefazodon (patrz punkt 4.5).
4.4
Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Choroby układu sercowo-naczyniowego
Należy zachować ostrożność podczas stosowania kwetiapiny u osób z rozpoznaną chorobą układu
krążenia, chorobą naczyniową mózgu lub innymi chorobami predysponującymi do wystąpienia
niedociśnienia.
Kwetiapina może powodować niedociśnienie ortostatyczne, zwłaszcza w początkowej fazie
zwiększania dawki leku. Reakcja taka częściej występuje u osób w podeszłym wieku niż u
młodych pacjentów. W przypadku niedociśnienia należy rozważyć zmniejszenie dawki lub
bardziej stopniowe zwiększanie dawki leku.
Wydłużenie odstępu OT
Stosowanie kwetiapiny w badaniach klinicznych i zgodnie z zaleceniami wymienionymi w tej
Charakterystyce Produktu Leczniczego, nie wiązało się z trwałym wydłużeniem odstępu QT.
Jednak po przedawkowaniu leku obserwowano wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.9).
Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność,
przepisując kwetiapinę z lekami, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc, zwłaszcza u
pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT,
zastoinową niewydolnością serca, przerostem serca, hipokaliemią, hipomagnezemią.
3
Napady padaczkowe
W kontrolowanych badaniach klinicznych nie było różnicy pod względem częstości napadów
padaczkowych między osobami leczonymi kwetiapiną i osobami otrzymującymi placebo.
Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, zaleca się zachowanie
ostrożności podczas leczenia pacjentów z napadami padaczkowymi w wywiadzie.
Objawy pozapiramidowe
W kontrolowanych badaniach klinicznych nie zaobserwowano różnic pod względem częstości
objawów pozapiramidowych między osobami otrzymującymi placebo i osobami leczonymi
kwetiapiną w zalecanym zakresie dawek.
Dyskinezy późne
W przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych dyskinez późnych
należy rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie kwetiapiny (patrz punkt 4.8).
Złośliwy zespół neuroleptyczny
Występowanie złośliwego zespołu neuroleptycznego jest związane z leczeniem lekami
przeciwpsychotycznymi, w tym także kwetiapiną (patrz punkt 4.8). Objawy kliniczne tego zespołu
obejmują hipertermię, zmiany stanu psychicznego, sztywność mięśni, niestabilność układu
autonomicznego oraz zwiększoną aktywność fosfokinazy kreatynowej. W takim przypadku
należy odstawić produkt i zastosować odpowiednie leczenie.
Ciężka neutropenia
W badaniach klinicznych niezbyt często obserwowano ciężką neutropenię (liczba neutrofilów <0,5 x
109/l). Większość przypadków wystąpiła w kilka miesięcy po rozpoczęciu leczenia kwetiapiną. Nie
odnotowano zależności od dawki. Możliwe czynniki ryzyka wystąpienia neutropenii to istniejące
wcześniej małe stężenie leukocytów oraz indukowana lekami neutropenia w wywiadzie. Należy
odstawić kwetiapinę u pacjentów z liczbą neutrofilów poniżej 1,0 x 109/l. Pacjentów takich należy
uważnie monitorować pod kątem wystąpienia objawów infekcji oraz liczby neutrofilów (dopóki liczba
ta nie przekroczy 1,5 x 109/l). (Patrz punkt 4.8).
Ostre objawy odstawienia
W bardzo rzadkich przypadkach po nagłym odstawieniu dużych dawek leków
przeciwpsychotycznych opisywano ostre objawy odstawienia obejmujące nudności, wymioty i
bezsenność. Może także dojść do nawrotu objawów psychotycznych, jak również do zaburzeń
ruchowych (takich jak akatyzja, dystonia i dyskineza). Dlatego zaleca się stopniowe odstawianie
produktu.
Pacjenci w podeszłym wieku z psychozą związaną z demencją
Kwetiapina nie jest zatwierdzona w leczeniu pacjentów z psychozą związaną z demencją. W
randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach u populacji pacjentów z demencją,
leczonych pewnymi atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, zaobserwowano około 3-krotnie
zwiększone ryzyko działań niepożądanych dotyczących naczyń mózgowych. Mechanizm tego
zwiększonego ryzyka nie jest znany. Nie można wykluczyć zwiększonego ryzyka w przypadku
innych leków przeciwpsychotycznych lub innych populacji pacjentów, produkt powinien być
stosowany z ostrożnością u pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia udaru.
W metaanalizie atypowych leków przeciwpsychotycznych donoszono, że u pacjentów w podeszłym
wieku z psychozą związaną z demencją występuje zwiększone ryzyko zgonu w porównaniu z grupą
otrzymującą placebo.
Jakkolwiek w dwóch 10-tygnodniowych, kontrolowanych placebo badaniach kwetiapiny, u tej samej
populacji pacjentów (n=710; średni wiek: 83 lata; przedział: 56-99 lat), umieralność w grupie
pacjentów leczonych kwetiapiną była na poziomie 5,5% w porównaniu do 3,2% w grupie placebo.
Przyczyny zgonów pacjentów w tych badaniach były zróżnicowane i zgodne z przewidywanymi d l a
tej populacji. Dane te nie stanowią związku przyczynowego między leczeniem kwetiapiną a zgonami
pacjentów w podeszłym wieku z demencją.
4
Hiperglikemia
W bardzo rzadkich przypadkach podczas leczenia kwetiapiną obserwowano hiperglikemię lub
zaostrzenie istniejącej cukrzycy. W przypadku pacjentów z cukrzycą lub z czynnikami ryzyka
wystąpienia cukrzycy zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne (patrz też punkt 4.8).
Interakcje
Patrz też punkt 4.5.
Równoczesne stosowanie kwetiapiny z lekami silnie indukującymi enzymy wątrobowe, takimi
jak karbamazepina lub fenytoina, znacznie zmniejsza stężenia kwetiapiny w osoczu, co może
wpływać na skuteczność leczenia kwetiapiną. U pacjentów otrzymujących lek indukujący
enzymy wątrobowe leczenie produktem Pinexet można rozpocząć tylko wówczas, gdy lekarz
uzna, że korzyści związane z leczeniem kwetiapiną przeważają ryzyko związane z odstawieniem
leku indukującego enzymy wątrobowe. Ważne jest, aby jakakolwiek zmiana schematu
stosowania leku indukującego enzymy wątrobowe była wprowadzana stopniowo i, jeśli jest to
wymagane, aby był zastąpiony lekiem, który nie jest induktorem (np. walproinianem sodu).
Dodatkowa informacja
Dane na temat stosowania kwetiapiny w skojarzeniu z walproinianem sodu lub litem w leczeniu
umiarkowanych lub ciężkich epizodów manii są ograniczone; aczkolwiek skojarzona terapia była
dobrze tolerowana (patrz punkty 4.8 i 5.1). Dane wykazały addycyjne działanie w 3 tygodniu.
Drugie badanie nie wykazało addycyjnego działania w 6 tygodniu. Brak dostępnych danych na
temat skojarzonego stosowania przed 6 tygodniem.
Tabletki produktu Pinexet zawierają laktozę jednowodną. Pacjenci z rzadkimi zaburzeniami
dziedzicznymi, takimi jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktazy typu Lapp lub zespół
złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu.
4.5
Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji
Biorąc pod uwagę wpływ kwetiapiny na ośrodkowy układ nerwowy, należy zachować
ostrożność podczas podawania produktu Pinexet jednocześnie z innymi lekami o działaniu
ośrodkowym, jak również z alkoholem.
CYP3A4 układu cytochromu P450 jest enzymem odpowiedzialnym głównie za metabolizm
kwetiapiny przez cytochrom P450. W badaniu interakcji u zdrowych ochotników
jednoczesne podawanie kwetiapiny (w dawkach 25 mg) z ketokonazolem, inhibitorem
CYP3A4, powodowało zwiększenie wartości AUC kwetiapiny 5 do 8 razy. W związku z
tym jednoczesne stosowanie kwetiapiny z inhibitorami CYP3A4 jest przeciwwskazane. Nie
jest również zalecane przyjmowanie kwetiapiny razem z sokiem grejpfrutowym.
W badaniu dawek wielokrotnych podawanych pacjentom w celu oceny farmakokinetyki
kwetiapiny podawanej przed leczeniem i w trakcie leczenia karbamazepiną (znanym
induktorem enzymów wątrobowych), jednoczesne stosowanie karbamazepiny znacznie
zwiększyło klirens kwetiapiny. To zwiększenie klirensu zmniejszyło układową ekspozycję na
kwetiapinę (ocenianą na podstawie wartości AUC) do średnio 13% ekspozycji, jaka występuje
podczas podawania samej kwetiapiny, jakkolwiek większe działanie było obserwowane u
niektórych pacjentów. W wyniku tej interakcji może występować zmniejszenie stężeń leku w
osoczu, co może wpływać na skuteczność leczenia kwetiapiną.
Równoczesne podawanie kwetiapiny z fenytoiną (innym lekiem indukującym enzymy mikrosomalne)
powodowało znaczne zwiększanie klirensu kwetiapiny o około 450%.
Wprowadzenie leczenia produktem Pinexet u pacjentów otrzymujących lek indukujący enzymy
wątrobowe należy brać pod uwagę jedynie wtedy, kiedy lekarz uzna, że korzyści z zastosowania
produktu przeważają ryzyko odstawienia leku indukującego enzymy. Jest ważne, aby jakakolwiek
zmiana leku indukującego enzymy była dokonana stopniowo i jeśli nastąpi taki wymóg, zastąpiono
go produktem nie indukującym enzymów wątrobowych (np. walproinianem sodu) (patrz również
punkt 4.4).
5
Farmakokinetyka kwetiapiny nie uległa istotnym zmianom podczas jednoczesnego stosowania leków
przeciwdepresyjnych, takich jak imipramina (znany inhibitor CYP2D6) lub fluoksetyna (znany
inhibitor CYP3A4 i CYP2D6).
Farmakokinetyka kwetiapiny nie uległa istotnym zmianom podczas jednoczesnego stosowania leków
przeciwpsychotycznych, takich jak rysperydon lub haloperydol. Jednoczesne stosowanie kwetiapiny i
tiorydazyny powodowało zwiększenie klirensu kwetiapiny o około 70%.
Farmakokinetyka kwetiapiny nie uległa zmianom podczas jednoczesnego stosowania z cymetydyną.
Farmakokinetyka litu nie uległa zmianom podczas jednoczesnego stosowania z kwetiapiną.
Farmakokinetyka walproinianu sodu i kwetiapiny nie uległa istotnym klinicznie zmianom podczas
jednoczesnego stosowania tych leków.
Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji z lekami zazwyczaj stosowanymi w leczeniu
chorób układu krążenia.
Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność,
przepisując kwetiapinę z lekami, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc (patrz również
punkt 4.4).
4.6
Ciąża i laktacja
Ciąża
Nie określono dotąd bezpieczeństwa ani skuteczności kwetiapiny u kobiet w ciąży. Nie stwierdzono
dotychczas oznak szkodliwości w badaniach na zwierzętach, jednak możliwe działanie na oko u
płodu nie było badane. Dlatego kwetiapinę należy podawać w ciąży jedynie wówczas, gdy związane
z tym korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. Jeśli w czasie ciąży była stosowana kwetiapina, u
noworodków obserwowano objawy odstawienia.
Laktacja
Nie wiadomo, w jakim stopniu kwetiapina przenika do mleka matki. Dlatego też kobietom w okresie
laktacji zaleca się unikanie karmienia piersią podczas stosowania kwetiapiny.
4.7
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń
mechanicznych w ruchu
Ze względu na główny wpływ kwetiapiny na ośrodkowy układ nerwowy, może ona zakłócać
czynności wymagające czujności. Dlatego pacjentom należy doradzić, aby nie prowadzili
pojazdów i nie obsługiwali urządzeń mechanicznych, dopóki nie zostanie poznana indywidualna
wrażliwość na lek.
4.8
Działania niepożądane
Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi kwetiapiny są: senność, zawroty głowy,
suchość błony śluzowej jamy ustnej, niewielkie osłabienie, zaparcia, tachykardia,
niedociśnienie ortostatyczne i niestrawność.
Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, ze stosowaniem kwetiapiny
było powiązane zwiększenie masy ciała, omdlenie, złośliwy zespół neuroleptyczny, leukopenia,
neutropenia i obrzęki obwodowe.
Częstość występowania działań niepożądanych związanych z leczeniem kwetiapiną przedstawiono
w poniższej tabeli zgodnie z układem zalecanym przez Radę Międzynarodowych Organizacji
Nauk Medycznych (CIOMS III Working Group; 1995).
6
Klasyfikacja
układów
narządowych
Bardzo
często
(>l/10)
Zaburzenia krwi i
układu chłonnego
Zaburzenia układu
immunologicznego
Zaburzenia
metabolizmu i
odżywiania
Zaburzenia układu
nerwowego
Często (≥1/100
do <1/10)
Niezbyt często
(≥1/1000 do
<1/100)
Leukopenia3
Eozynofilia
Hiperglikemia1,
,
cukrzyca1,6,7
6,7
Zawroty
głowy5,
senność2,
bóle głowy
Omdlenia5
Tachykardia5
Zaburzenia naczyń
Niedociśnienie
ortostatyczne5
Katar
Napady
padaczkowe1
Dyskinezy
późne7
Wydłużenie
odstępu QT
Suchość błony
śluzowej jamy
ustnej, zaparcia,
niestrawność
Żółtaczka7
Zaburzenia
wątroby i dróg
żółciowych
Zaburzenia skóry i
tkanki podskórnej
Zaburzenia układu
rozrodczego i
piersi
Zaburzenia ogólne
i stany w miejscu
podania
Badania
Bardzo rzadko
(<l/10 000), w
tym pojedyncze
przypadki
Neutropenia3
Nadwrażliwość
Zaburzenia serca
Zaburzenia
oddechowe, klatki
piersiowej i
śródpiersia
Zaburzenia
żołądka i jelit
Rzadko
(≥1/10 000
do
<1/1000)
Zapalenie
wątroby7
Obrzęk
naczyniowy7,
zespół
StevensaJohnsona7
Priapizm
Niewielkie
osłabienie,
obrzęki
obwodowe
Zwiększenie
masy ciała,
zwiększenie
aktywności
aminotransferaz w surowicy
(AlAT,
AspAT)4
Złośliwy
zespół
neuroleptyczny1
Zwiększenie
aktywności
gamma-GT4,
zwiększenie
stężenia trójglicerydów w
surowicy po
posiłkach,
zwiększenie
stężenia
cholesterolu
7
całkowitego
(1) Patrz punkt 4.4.
(2) Może wystąpić senność, zwłaszcza w pierwszych dwóch tygodniach leczenia; zazwyczaj
ustępuje ona w trakcie dalszego leczenia kwetiapiną.
(3) W kontrolowanych badaniach klinicznych kwetiapiny nie zaobserwowano przypadków
utrzymującej się, ciężkiej neutropenii ani agranulocytozy. Podczas badań prowadzonych
po dopuszczeniu leku do obrotu obserwowano ustąpienie leukopenii i (lub) neutropenii po
przerwaniu leczenia kwetiapiną. Do możliwych czynników ryzyka leukopenii i (lub)
neutropenii należy występująca wcześniej mała liczba leukocytów oraz indukowana
lekami leukopenia i (lub) neutropenia w wywiadzie.
W kontrolowanych badaniach klinicznych u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów
≥ 1,5 x 109/l zmniejszenie tej liczby poniżej 1,5 x 109/l nastąpiło u 1,72% pacjentów
przyjmujących kwetiapinę w porównaniu do 0,73% pacjentów przyjmujących placebo.
We wszystkich przeprowadzonych badaniach klinicznych różnego typu (pacjenci z
wyjściową liczbą neutrofilów ≥ 1,5 x 109/l) zaobserwowano zmniejszenie liczby < 0,5 x
109/l u 0,21% pacjentów przyjmujących kwetiapinę w porównaniu do 0% pacjentów
przyjmujących placebo oraz zmniejszenie liczby neutrofilów w przedziale ≥0,5 do <1,0 x
109/l u 0,75% pacjentów przyjmujących kwetiapinę w porównaniu do 0,11% pacjentów
przyjmujących placebo.
(4) U niektórych pacjentów otrzymujących kwetiapinę obserwowano bezobjawowe zwiększenie
aktywności aminotransferaz (AlAT, AspAT) lub gamma-GT w surowicy. Nieprawidłowości
te zazwyczaj ustępowały w trakcie dalszego leczenia kwetiapiną.
(5) Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych działających przez
blokowanie receptora adrenergicznego alfa 1, kwetiapina może powodować niedociśnienie
ortostatyczne, powiązane z zawrotami głowy, tachykardią, a u niektórych pacjentów z
omdleniem, zwłaszcza w początkowym okresie zwiększania dawki leku (patrz punkt 4.4).
(6) W bardzo rzadkich przypadkach podczas leczenia kwetiapiną obserwowano hiperglikemię
lub zaostrzenie występującej wcześniej cukrzycy.
(7) Obliczenia częstości występowania niepożądanych działań leku wzięto tylko z badań
postmarketingowych.
Leczenie kwetiapiną było związane z występującym już po podaniu małych dawek zmniejszeniem
stężeń hormonów tarczycy, zwłaszcza stężenia całkowitej T4 i wolnej T4. Redukcja poziomu
całkowitej i wolnej T4 była największa podczas pierwszych dwóch do czterech tygodni leczenia
kwetiapiną, a w okresie długotrwałego leczenia nie obserwowano dalszego zmniejszania stężeń tych
hormonów. Niemal we wszystkich przypadkach odstawienie kwetiapiny było związane z ustąpieniem
tych działań dotyczących stężeń całkowitej i wolnej T4, niezależnie od czasu trwania leczenia.
Niewielkie zmniejszenie stężenia całkowitej T3 i odwrotnej T3 obserwowano jedynie po
zastosowaniu większych dawek leku. Stężenie TBG nie ulegało zmianie; zasadniczo nie
obserwowano także wtórnego zwiększenia stężenia TSH i nic nie wskazuje na to, aby kwetiapina
powodowała istotną klinicznie niedoczynność tarczycy.
4.9
Przedawkowanie
Doświadczenia z badań klinicznych dotyczące przedawkowania kwetiapiny są ograniczone.
Przyjmowane były szacunkowe dawki do 20 g kwetiapiny, nie powodujące zgonów. Pacjenci
odzyskiwali zdrowie bez następstw. W badaniach postmarketingowych opisywano bardzo rzadkie
przypadki przedawkowania samej kwetiapiny prowadzące do zgonu lub śpiączki, lub wydłużenia
odstępu QT.
Opisywane objawy przedmiotowe i podmiotowe zazwyczaj odpowiadały nasilonemu
znanemu działaniu farmakologicznemu leku; były to: senność i uspokojenie, tachykardia i
niedociśnienie tętnicze.
8
Brak swoistej odtrutki dla kwetiapiny. W razie ciężkiego zatrucia, należy uwzględnić możliwość
zażycia kilku leków. Pacjent powinien być leczony w oddziale intensywnej terapii. Należy
zapewnić drożność dróg oddechowych, odpowiednie natlenowanie krwi i wentylację, jak również
monitorowanie i leczenie zaburzeń czynności układu krążenia. Należy rozważyć płukanie żołądka
(po intubacji, jeśli pacjent jest nieprzytomny) i podanie węgla aktywowanego jednocześnie ze
środkiem przeczyszczającym, ponieważ zapobieganie wchłanianiu leku podczas przedawkowania
nie było badane.
Pacjent powinien pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarską, aż do powrotu do zdrowia.
5.
WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1
Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: Diazepiny, oksazepiny i tiazepiny. Kod ATC: N05A H04.
Kwetiapina jest atypowym lekiem przeciwpsychotycznym, który działa na wiele receptorów
neuroprzekaźników. Wykazuje ona powinowactwo do receptorów serotoninowych (5HT2) i
receptorów dopaminowych D1 i D2 w mózgu. Jest to połączenie antagonizmu receptorów z większą
selektywnością w kierunku receptora 5HT2 w porównaniu do receptorów D2, co jest uznawane za
przyczynę właściwości przeciwpsychotycznych i małej zdolności kwetiapiny do wywoływania
niepożądanych objawów pozapiramidowych. Kwetiapina wykazuje także duże powinowactwo do
receptorów histaminowych i α1-adrenergicznych, oraz mniejsze powinowactwo do receptorów α2adrenergicznych. Powinowactwo do receptorów cholinergicznych muskarynowych lub
benzodiazepinowych jest nieznaczne.
Kwetiapina wykazuje aktywność w testach aktywności przeciwpsychotycznej, takich jak test odruchu
unikania. Blokuje również działanie agonistów dopaminy, mierzone albo behawioralnie albo elektrofizjologicznie, i zwiększa stężenia metabolitu dopaminy - neurochemiczny wskaźnik blokowania
receptora D2.
Działanie farmakodynamiczne
W badaniach przedklinicznych oceniających ryzyko wywołania objawów pozapiramidowych,
kwetiapina, w odróżnieniu od standardowych leków przeciwpsychotycznych, ma atypowy profil.
Kwetiapina nie powoduje nadwrażliwości dopaminowego receptora D2 po długotrwałym podawaniu.
Kwetiapina wykazuje jedynie słabe działanie kataleptyczne w dawkach skutecznie blokujących
receptor dopaminowy D2. Wykazuje selektywność wobec układu limbicznego przez tworzenie blokady
depolaryzacyjnej neuronów mezolimbicznych, lecz nie nigrostriatalnych, zawierających dopaminę, w
następstwie długotrwałego zażywania. W następstwie ostrego i długotrwałego podawania, kwetiapina
w minimalnym stopniu wywołuje objawy dystonii u małp z rodziny Cebus uwrażliwionych na
haloperydol lub nieprzyjmujących wcześniej żadnych produktów. Wyniki tych badań prognozują, że
kwetiapina powinna wywoływać objawy pozapiramidowe w minimalnym stopniu. Postawiono
również hipotezę, że produkty wywołujące w małym stopniu objawy pozapiramidowe mogą również
w mniejszym stopniu wywoływać dyskinezy późne (patrz punkt 4.8).
Skuteczność kliniczna
W trzech kontrolowanych placebo badaniach klinicznych, u pacjentów ze schizofrenią stosujących
różne dawki kwetiapiny, nie było różnic między grupami leczonymi kwetiapiną a placebo pod
względem częstości wywoływania objawów pozapiramidowych lub jednoczesnego stosowania leków
o działaniu przeciwcholinergicznym. Kontrolowane placebo badanie z zastosowaniem ustalonych
dawek kwetiapiny od 75 mg do 750 mg na dobę, nie wykazały różnicy pod względem częstości
wywoływania objawów pozapiramidowych lub jednoczesnego stosowania leków o działaniu
przeciwcholinergicznym.
9
W czterech kontrolowanych placebo badaniach klinicznych, w których oceniano dawki kwetiapiny do
800 mg na dobę w leczeniu umiarkowanych do ciężkich epizodów manii - dwóch w monoterapii i
dwóch w leczeniu skojarzonym z litem i walproinianem sodu, nie zaobserwowano różnic między
grupami pacjentów leczonych kwetiapiną i placebo pod względem częstości wywoływania objawów
pozapiramidowych lub jednoczesnego stosowania leków o działaniu przeciwcholinergicznym.
Za cechę atypowych leków przeciwpsychotycznych uznaje się brak wywoływania objawów
pozapiramidowych. W odróżnieniu od wielu innych leków przeciwpsychotycznych, kwetiapina nie
powoduje długotrwałego zwiększenia stężenia prolaktyny, co uznaje się za cechę atypowych leków
przeciwpsychotycznych. W badaniach klinicznych, w których podawano lek wielokrotnie w stałej
dawce, u pacjentów ze schizofrenią, pod koniec badania nie zaobserwowano różnic w stężeniach
prolaktyny u pacjentów otrzymujących kwetiapinę w zalecanym zakresie dawek i u pacjentów
otrzymujących placebo. W leczeniu umiarkowanych do ciężkich epizodów manii, w dwóch badaniach
monoterapii, kwetiapina wykazała większą skuteczność w porównaniu z placebo w zmniejszeniu
objawów manii w 3 i 12 tygodniu leczenia. Brak danych z badań długoterminowych pokazujących
skuteczność kwetiapiny w zapobieganiu następujących po sobie epizodów maniakalnych lub
depresyjnych. Dane na temat skojarzonego stosowania kwetiapiny z walproinianem sodu lub litem w
umiarkowanych do ciężkich epizodach maniakalnych przez 3 i 6 tygodni są ograniczone; aczkolwiek
skojarzone leczenie było dobrze tolerowane. Dane wskazały na dodatkowy efekt w 3 tygodniu. Drugie
badanie nie wykazało dodatkowego działania w tygodniu 6. Brak danych dotyczących skojarzonego
podawania leku ponad 6 tygodni.
Średnia dawka kwetiapiny w ostatnim tygodniu u pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na
leczenie, wynosiła około 600 mg na dobę, a około 85% pacjentów z odpowiedzią na leczenie
otrzymywało dawkę z zakresu od 400 do 800 mg na dobę.
Badania kliniczne wykazały skuteczność kwetiapiny podawanej dwa razy na dobę, mimo że
farmakokinetyczny okres półtrwania kwetiapiny wynosi około 7 godzin. Zostało to dodatkowo
potwierdzone przez dane z badań z zastosowaniem emisyjnej tomografii pozytronowej (ang. PET positron emission tomography), które wykazały obecność połączeń kwetiapiny z receptorami 5HT2 i
D2 do 12 godzin. Nie oceniano bezpieczeństwa i skuteczności dawek większych niż 800 mg na dobę.
Badania długoterminowe skuteczności kwetiapiny w zapobieganiu nawrotom choroby nie były
zweryfikowane w badaniach klinicznych metodą ślepej próby. W badaniach, w których podawano
oznakowany produkt pacjentom ze schizofrenią, kwetiaptna była skuteczna w utrzymaniu klinicznej
poprawy podczas kontynuacji leczenia u pacjentów wykazujących odpowiedź kliniczną w
początkowym okresie leczenia, sugerując skuteczność długoterminową.
5.2
Właściwości farmakokinetyczne
Kwetiapina po podaniu doustnym jest dobrze wchłaniana i w dużym stopniu podlega metabolizmowi.
Główne metabolity w osoczu ludzkim nie wykazują istotnej aktywności farmakologicznej.
Przyjmowanie kwetiapiny z pokarmem nie ma istotnego wpływu na jej biodostępność. Okres
półtrwania w fazie eliminacji kwetiapiny wynosi około 7 godzin. Kwetiapina wiąże się z białkami
osocza w około 83%.
Parametry farmakokinetyczne kwetiapiny wykazują liniowość i nie różnią się u mężczyzn i kobiet.
Średni klirens kwetiapiny u osób w podeszłym wieku zmniejsza się o około 30 do 50% w porównaniu
z osobami dorosłymi w wieku od 18 do 65 lat.
Średni klirens osoczowy kwetiapiny był zmniejszony o około 25% u pacjentów z ciężkimi
zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min/1,73 m2), jednak poszczególne
wartości klirensu mieściły się w prawidłowym zakresie.
Kwetiapina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie. Po podaniu znakowanej
radioaktywnie kwetiapiny, mniej niż 5% podanej substancji w postaci niezmienionej wydalane jest z
moczem i kałem. Około 73% radioaktywnej substancji wydalane jest z moczem, a 21% z kałem.
10
Średni klirens osoczowy kwetiapiny był zmniejszony o około 25% u pacjentów z rozpoznanym
zaburzeniem czynności wątroby (stabilna marskość poalkoholowa). Ponieważ kwetiapina jest w
znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie, można spodziewać się zwiększonych stężeń w osoczu,
u populacji z zaburzeniem czynności wątroby. U tych pacjentów może być wymagane dostosowanie
dawki (patrz punkt 4.2).
Badania in vitro wykazały, że CYP3A4 jest głównym enzymem biorącym udział w metabolizmie
kwetiapiny w układzie enzymatycznym cytochromu P450.
Ustalono, że kwetiapina i wiele jej metabolitów jest słabymi inhibitorami aktywności ludzkiego
cytochromu P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4, ale tylko w stężeniach najmniej 10- do 50-krotnie
większych niż występujące u ludzi po podaniu dawek w zwykle skutecznym zakresie od 300 do
450 mg na dobę. W związku z tymi wynikami badań in vitro, jest mało prawdopodobne, aby
jednoczesne stosowanie kwetiapiny z innymi lekami powodowało klinicznie istotne zahamowanie
metabolizmu innego leku za pośrednictwem cytochromu P450. Nie stwierdzono zwiększenia
aktywności enzymów cytochromu P450 po podaniu kwetiapiny w specyficznym badaniu interakcji u
pacjentów z psychozą.
5.3
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania toksyczności ostrej
Kwetiapina ma niewielką toksyczność ostrą. Po podaniu myszom i szczurom 500 mg/kg mc.
kwetiapiny doustnie lub 100 mg/kg mc. dootrzewnowo zaobserwowano objawy typowe dla leków
neuroleptycznych: zmniejszenie aktywności motorycznej, opadanie powiek, osłabienie odruchów,
drgawki, ślinotok.
Badania toksyczności przewlekłej
W badaniach na szczurach, psach i małpach, którym podawano wielokrotne dawki kwetiapiny,
obserwowano oczekiwane objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego; uspokojenie po
mniejszych dawkach; drżenia, drgawki i krańcowe wyczerpanie po większych dawkach.
Hiperprolaktynemia wywoływana przez kwetiapinę i jej metabolity, będące antagonistami receptora
D2, była różna w zależności od gatunku, ale najbardziej zaznaczona u szczurów, u których podczas
12-miesięcznych badań zaobserwowano wszystkie wynikające z niej objawy, w tym; hiperplazję
sutków, powiększenie przysadki mózgowej, zmniejszenie masy macicy i zahamowanie wzrostu samic.
U myszy, szczurów i małp obserwowano odwracalne zmiany morfologiczne i czynnościowe w
wątrobie, występujące jednocześnie z indukcją enzymów wątrobowych.
U szczurów i małp występowała hipertrofia komórek pęcherzykowych gruczołu tarczowego oraz
zmiany stężeń hormonów tarczycy w osoczu.
Pigmentacja, którą obserwowano w wielu tkankach, zwłaszcza w tarczycy, nie była związana ze
zmianami morfologicznymi ani czynnościowymi tych tkanek.
U psów wystąpiło przejściowe przyspieszenie czynności serca, bez wzrostu ciśnienia tętniczego.
Po stosowaniu dawki kwetiapiny 100 mg/kg mc. na dobę, u psów po 6 miesiącach pojawiła się zaćma,
związana z zahamowaniem syntezy cholesterolu w soczewkach. Zaćmy nie zaobserwowano u małp
Cynomolgus otrzymujących dawkę kwetiapiny 225 mg/kg mc. na dobę, ani u gryzoni. W badaniach
klinicznych nie wykazano występowania u ludzi zmętnień rogówki związanych z lekiem.
Badania dotyczące toksyczności nie wykazały zmniejszenia liczby neutrofili lub wystąpienia
agranulocytozy.
Badania dotyczące rakotwórczości
Badania na szczurach, którym podawano kwetiapinę (dawki 0,20, 75 i 250 mg/kg mc. na dobę)
wykazały, że po wszystkich dawkach u samic szczurów częstość występowania gruczolakoraka sutka
była zwiększona i miała związek ze zwiększonym stężeniem prolaktyny we krwi. U samców szczurów
(dawka 250 mg/kg mc. na dobę) i myszy (250 i 750 mg/kg mc. na dobę) zwiększyła się częstość
łagodnych gruczolaków komórek pęcherzykowych tarczycy, co jest zgodne ze specyficznymi dla
gryzoni mechanizmami wynikającymi ze zwiększenia klirensu wątrobowego tyroksyny.
11
Badania dotyczące rozrodczości
U szczurów obserwowano skutki zwiększonego stężenia prolaktyny (nieznaczne zmniejszenie
płodności u samców, ciąże urojone, wydłużone okresy pomiędzy rują (diestrus) i przed kopulacją,
zmniejszoną liczbę ciąż), jednak nie można odnieść wyników tych badań do ludzi, gdyż rozród
każdego gatunku podlega specyficznej kontroli hormonalnej.
Kwetiapina nie działa teratogennie.
Badania dotyczące mutagenności
Kwetiapina nie ma działania mutagennego ani klastogennego.
Mając na uwadze powyższe obserwacje, korzyści wynikające z leczenia kwetiapiną należy oceniać w
porównaniu z ewentualnymi zagrożeniami i ryzykiem dla pacjentów.
6.
DANE FARMACEUTYCZNE
6.1
Wykaz substancji pomocniczych
Rdzeń tabletki:
Powidon K30
Celuloza mikrokrystaliczna
Wapnia wodorofosforan dwuwodny
Karboksymetyloskrobia sodowa (typ C)
Krzemionka koloidalna bezwodna
Magnezu stearynian
Otoczka:
Opadry II Yellow 33G32578, w której skład wchodzą: hypromeloza(6 cP – E464), tytanu dwutlenek
(E171), laktoza jednowodna, makrogol 3350, triacetyna, żelaza tlenek żółty (E172).
6.2
Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3
Okres ważności
3 lata.
6.4
Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania.
6.5
Rodzaj i zawartość opakowania
Blistry PVC/Aluminium w tekturowym pudełku. 10 tabletek w każdym blistrze.
Opakowanie zawierające 60 lub 90 tabletek powlekanych po 100 mg.
Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6
Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania
Brak szczególnych wymagań.
12
7.
PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Medana Pharma SA
ul. Władysława Łokietka 10
98-200 Sieradz
8.
NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Pozwolenie nr 16893
9.
DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
2010.06.09
10.
DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
2011.01.27
Charakterystyka Produktu Leczniczego zgodna z
Decyzją MZ nr ZD/0360/11 z dn. 27.01.2011 r.
13