Inhibitory kinazy tyrozynowej

NOWE ZWIĄZKI
PRZECIWNOWOTWOROWE Z GRUPY
INHIBITORÓW KINAZY TYROZYNOWEJ
EGFR STOSOWANE W TERAPII
CELOWANEJ
• Joanna Rozegnał
TERAPIA CELOWANA:
• Jedna z najbardziej
nowoczesnych metod leczenia
nowotworów
• Skierowana przeciw
molekularnym strukturom raka
biorącym udział w progresji
nowotworu
• Polega na modyfikacji szlaków
sygnałowych onkogenezy
Hamowanie receptorów naskórkowego czynnika
wzrostu z rodziny EGFR może następować przez:
• Przeciwciała monoklonalne wiążące się z receptorem,
blokujące przyłączenie się ligandu
• Inhibitory kinazy tyrozynowej:
 I generacji: odwracalne, blokujące rec. EGFR/HER1
 II generacji:
 Lapatynib
 Neratynib
 Afatynib
NOWE INHIBITORY KINAZY
TYROZYNOWEJ EGFR:
• Lapatynib
• Neratynib
• Afatynib
LAPATYNIB (Tyverb, Tykerb)
Lapatynib – mechanizm działania
Lapatynib – mechanizm działania
1. Odwracalne wiązanie wewnątrzkomórkowej kinazy
tyrozynowej EGFR (HER1) jak i HER2 (Erb2) -> zapobieganie
fosforylacji receptorów i ich aktywacji
2. Zahamowanie aktywności białek niezbędnych do
przekazywania sygnału w komórce (fosforylowane postaci
Erk1/2, AKT/PKB, cyklina D)
3. Apoptoza lub zahamowanie wzrostu komórek raka,
zależnych od rec. HER
Hamowanie kinazy białkowej B może mieć znaczenie w
przełamaniu oporności na trastuzumab (aktywacja AKT może
być związana z opornością na cytostatyki)
Lapatynib – farmakokinetyka
• Efektywny t1/2 – ok.24h
• Wiązanie z białkami b. silne (>99%) – gł. z albuminami i
kwaśnymi α1-glikoproteinami
• Substrat dla białek transportujących BCRP i p-glikoproteiny,
które hamuje
• Systemowa ekspozycja na lapatynib zwiększa się podczas
podawania go z posiłkiem (szczególnie zawierającym
tłuszcze), nawet do 4 razy w stosunku do przyjmowania leku
na czczo
Lapatynib - metabolizm
• CYP 3A4/ 3A5
• CYP 2C8/ 2C19
Lapatynib - wskazania
• Terapia skojarzona lapatynibu z kapecytabiną u chorych z
lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi z
nadekspresją rec. HER2, u których pojawiła się progresja po
wcześniejszym leczeniu antracyklinami, taksoidami lub
trastuzumabem
• Terapia skojarzona z inhibitorem aromatazy u kobiet z
nadekspresją HER2 lub bez nadekspresji u kobiet po
menopauzie z rakiem piersi z przerzutami, u których
nowotwór odpowiadał na terapię hormonalną. Skojarzenie to
stosowane, gdy nie jest wymagane leczenie standardową
chemioterapią
Wyniki niektórych badań nad skutecznością
skojarzenia lapatynibu z kapecytabiną
• Gr. kontrolna: monoterapia kapecytabiną
• Wydłużenie mediany czasu do progresji (TTP)

36,9tyg / 19.7 tyg (na wykresie)

21,1 tyg/ 18,6tyg (p=0.00013)

36tyg / 18,9 tyg (p=0.001)
• Wyższy odsetek odpowiedzi na leczenie
(ORR)

23,7% / 13.9% (p= 0.017)

22% / 14 % (p=0.1)
• Mniejsza częstość przerzutów do OUN
 2% / 6%
 4% / 10% (p=0.1)
• Wpływ na medianę czasu przeżycia całkowitego (OS) : w większości
badań nie wykazano istotnego statystycznie wydłużenia (np. 67.7tyg /
66.6tyg, p=0.177); jedno z badań: 75tyg / 64,7tyg (p=0.210)
Dawkowanie
• Tabletki powlekane 250mg
• W skojarzeniu z kapecytabiną 1250mg (5 tabletek) raz na
dobę w leczeniu ciągłyn
• W skojarzeniu z inhibitorem aromatazy 1500mg (6
tabletek) raz na dobę
• Najlepiej przyjmować z posiłkiem
DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE:
• Zaburzenia ze strony przewodu
• Zmiany skórne
• Zaburzenia kardiologiczne (1.6%),
np. zmniejszenie frakcji
wyrzutowej lewej komory
• Większość tych zmian poddawało
się łatwo leczeniu objawowemu
KOSZTY LECZENIA
• Tyverb: 1 opakowanie 140
tabletek 250mg kosztuje ok.
12138.65zł
• Wg Agencji Oceny Technologii
Medycznych (stanowisko z
2009r.) jeden cykl leczenia
lapatynibem z kapecytabiną
kosztuje ok. 8tys złotych
NERATYNIB
NERATYNIB – miejsce działania
NERATYNIB – mechanizm działania
1. Nieodwracalne wiązanie kowalentne z cysteiną w miejscu
Cys-733 centrum aktywnego enzymu -> trwałe
unieczynnienie HER1, HER2 i HER4
2. Zahamowanie przetwarzania sygnału przez MAPK (kinazy
aktywowane mitogenami) i AKT oraz zahamowanie szlaków
przekaźnikowych regulujących cykl komórkowy.
W odróżnieniu od lapatynibu wiązanie jest nieodwracalne, a
wznowienie transmisji możliwe jest dopiero po
zsyntetyzowaniu nowych białek receptorowych.
NERATYNIB – wyniki badań klinicznych I fazy
• Grupa: pacjentki z HER-dodatnim zaawansowanym
rakiem piersi (guzy lite), leczone uprzednio
antracyklinami, trastuzumabem lub taksanami
• Podanie: raz dziennie w postępujących dawkach od 40 do
500mg
• Maksymalna tolerowana dawka (MDT) określona na
320mg
• Częsciowa odpowiedź na leczenie (PR) u 32% chorych
• Działania niepożądane: nudności, wymioty, jadłowstręt
NERATYNIB – wyniki wieloośrodkowych
badań II fazy
• Grupa: 136 pacjentek z zaawansowanym HER2-dodatnim rakiem
piersi w stadium IIB, IIIC i IV, podzielone na II grupy:
 A) Uprzednio leczone trastuzumabem (66)
 B) Nie leczone trastuzumabem (70)
• Neratynib podawany 1dziennie w dawce 240mg
• Mediana czasu przeżycia bez progresji: A)22,3 tyg / B)39.6tyg
• Obiektywny wskaźnik odpowiedzi (ORR): A) 24% / B) 56%
• Najczęstsze działania niepożądane: biegunka (st. 3 i 4) możliwa
do opanowania przez inne leki lub modyfikację dawkowania
NERATYNIB – inne badania
• W trakcie badania III fazy:
• Ocena skuteczności w monoterapii oraz w terapii skojarzonej z
paklitakselem w porównaniu z leczeniem skojarzonym z kapecytabiną (u
pacjentek z odpornością na trastuzumab)
• Ocena skuteczności neratynibu w skojarzeniu z paklitakselem w
pierwszej linii leczenia przerzutowego raka piersi z nadekspresją rec.
HER2 *
• Porównanie skuteczności stosowania neratynibu z kapecytabiną i
lapatynibu z kapecytabiną u pacjentek z HER2-dodatnim rakiem piersi z
przerzutami leczone wcześniej przynajmniej 2 standardowymi metodami
(marzec 2013- maj 2017)
• W trakcie badanie I i II fazy:
• Ocena bezpieczeństwa i skuteczności stosowania skojarzenia leku
temsirolimus i neratynibu (kwiecień 2010 – marzec 2014)
AFATYNIB
(Gilotrif, Tomtovok, Tovok)
AFATYNIB – miejsce działania
• Wiąże homo- i heterodimery rec. EGRF (ErbB1, HER1), HER2 (ErbB2),
HER3 (ErbB3), HER4(ErbB4)
AFATYNIB - mechanizm działania
Wiązanie nieodwracalne i kowalencyjne
AFATYNIB – Wyniki badania II fazy LUX – Lung II
• Grupa: pacjenci z NDRP o histologii gruczolakoraka z
obecnością mutacji aktywujących w eksonach 18-21 EGFR
• Dawkowanie: 50mg (później 40mg) afatynibu raz na dobę
• Obserwowana obiektywna odpowiedź (OR): 61% pacjentów, w
tym 2% z odpowiedzią całkowitą (CR);
• W grupie pacjentów z najczęściej występującymi mutacjami (delecja 19 i L858R)
66%, w tym z rzadszymi mutacjami 39%
• Mediana czasu przeżycia bez progresji (PFS): 10.1 miesiąca
• Działania niepożądane: biegunki i zmiany skórne
AFATYNIB – wyniki badania fazy IIb/ III LUX-Lung
• Grupa: 585 pacjentów z zaawansowanym, przerzutowym NDRP o
histologii gruczolakoraka, po 1 lub 2 chemioterapiach i po > niż 12tyg
leczenie erlotynibem lub gefitynibem; 68% z mutacjami EGFR
• Dawkowanie: a) 50mg afetynibu raz na dobę, b) grupa kontrolna
otrzymywała placebo
• Mediana czasu przeżycia całkowitego (OS): a) 10.8m-cy b) 12.0 m-cy
• Mediana czasu przeżycia bez progresji (PFT): a) 3.3 m-ca b) 1.1m-ca*
• Działania niepożądane: biegunki (87%), zmiany skórne (78%), łatwo
poddające się leczeniu
AFATYNIB – badanie III fazy LUX-Lung III
• Porównanie działania a)afatynibu z b)pemetreksedem i cis-platyną
• Grupa: wcześniej nieleczeni chorzy z NDRP, z mutacjami w genie
EGFR
• Mediana PFS: a) 11,1 m-ca / b) 6.9 m-ca *
• U chorych z delecjami 19 i L858R: a)13,6m-ca / b) 6,9 m-ca
• Na podstawie tego badania 20. września 2012r. firma
Boehringer Ingelheim złożyła wniosek o rejestrację w
Europejskiej Agencji ds. Leków
• 15. lipca 2013r. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA)
zarejestrowała afatynib do leczenia pierwszej linii chorych na raka
płuca z obecnością mutacji EGFR
AFATYNIB – badania nad zastosowaniem w
terapii raka piersi
• W badaniach II fazy wykazano obiecującą korzyść kliniczną u 46%
pacjentów z HER2-dodatnim przerzutowym rakiem piersi(MBC), u
których nastąpiła progresja po leczeniu trastuzumabem; czas
przeżycia bez progresji (PFS) wynosił ok. 15,1 tyg.
• W toku badania III fazy u pacjentów z MBC z nadekspresją HER2.
Pacjenci, podzieleni na 2 grupy, poddani są terapii skojarzonej
a) Afatynibem (40mg/dobę) z winorelbiną (25mg/m2/tydz)
b) Trastuzumabem (2mg/kg/tydz, po dawce wysycającej) z
winorelbiną (25mg/m2/tydz)
Inhibitory kinazy tyrozynowej EGFR nowej
generacji - podsumowanie
• Umożliwiają blokadę sygnału przekazywanego nie tylko przez
homodimery, ale także heterodimery (np. HER1 i HER2), co
jest szczególnie korzystne, gdyż badania wykazały, że
heterodimery charakteryzują się silniejszym sygnałem
mitogennym i przekaźnikowym od homodimerów
• Wykazują skuteczność porównywalną do standardowej
chemioterapii, przy czym nie towarzyszym im toksyczność
hematologiczna.
Źródła:
• Oszczapowicz I., Sikora A, Nowe związki przeciwnowotworowe z grupy inhibitorów kinazy
tyrozynowej EGFR stosowane w terapii celowanej, Farmacja Polska, str. 282-288, 2013r, t.69, nr 5
• •http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/BreastCancerLapatinibFAD.pdf
• •http://www.aotm.gov.pl/assets/files/rada/stanowisko_RK_AOTM_31_09_2009_lapatynib_Tyverb
.pdf
• •http://bazalekow.mp.pl/leki/item.html?id=26276
• •http://www.biotechnolog.pl/identyfikacja-nowego-celu-dla-terapii-przeciwrakowej
• •http://cancergrace.org/cancer-treatments/2009/03/02/egfr-basics/#more-1169
• •http://www.docstoc.com/docs/38353981/Lapatinib-New-Clinical-Studies-in-Breast-Cancer
• •http://molpharm.aspetjournals.org/content/78/4/693/F1.expansion.html
• •http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20736298
• •http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22689807
• •http://www.nowotwory.edu.pl/pobierz.php?id=1653
• •http://czasopisma.viamedica.pl/owpk/article/download/9129/7756
• •http://czasopisma.viamedica.pl/owpk/article/download/9188/7815
• •http://bioinfo.imdik.pan.pl/mediawiki/images/2/2b/Rola_mutacji_w_procesie_nowotworzenia_or
az_w_leczeniu_nowotworów.pdf
• •http://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT01111825
• •http://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT01808573