Leki zewnętrzne wywołujące wyprysk

A L E R G E N Y
Prof. dr hab. n. med.
Edward Rudzki
Klinika Dermatologiczna
A.M. w Warszawie
WYPRYSK (część IV)
Leki zewnętrzne
wywołujące wyprysk
Eczema. IV Contact dermatits reaction to topical drugs.
S u m m a r y
Topical drugs are important causes of atopic contact dermatitis. Individuals may develop allergy to many
medication especially antibiotics and chemiotherapeutics. Sensitizing topical preparations may change. Formerly
sulpha and now antibiotics [ penicylins and neomycins] are the most frequent senstitizing topical agents.
...........................
W związku z dużą zmiennością stosowanych w terapii preparatów częstość
uczulenia na poszczególne leki zewnętrzne ulega stałym zmianom. Zjawisko to jest
najbardziej wyraźnie zaznaczone w przypadku antybiotyków i chemoterapeutyków.
Przez kilka dziesięcioleci największą liczbę pacjentów uczulały sulfonamidy.
Od dłuższego czasu najczęstszymi alergenami kontaktowymi w obrębie leków
zewnętrznych są antybiotyki aminoglikozydowe, spośród których uczula głównie
neomycyna. Pomiędzy poszczególnymi antybiotykami z tej grupy nieraz zachodzą
odczyny krzyżowe, z których największe znaczenie kliniczne mają odczyny
krzyżowe między neomycyną i gentamycyną. Ostatnio coraz częściej uczulają
kontaktowo obecne w maściach i kremach steroidy. Nadwrażliwość na wszystkie
leki zewnętrzne jest częstsza u osób dłużej chorujących.
L
eki zewnętrzne należą do ważnych alergenów kontaktowych. Mają one dwie osobliwości. Pierwszą
jest zmienność stosowanych w terapii preparatów. Niekiedy następuje ona bardzo szybko. To ostatnie
dotyczy zwłaszcza antybiotyków. Przez pewien czas w
dermatologii stosowane były maści i kremy zawierające
penicylinę. Działo się to w okresie, kiedy szczepów opornych było bardzo mało i dlatego otrzymywano zaskakująco dobre efekty leczenia. Jednak z tego antybiotyku, jako leku zewnętrznego, trzeba było dość szybko
zrezygnować, gdyż powodował on alergię kontaktową
u dużego odsetka osób. Zgodne to jest z dawno opisaną zasadą, że większość leków znacznie łatwiej uczula
po miejscowym (naskórnym) niż doustnym stosowaniu.
Opisano nawet pojedyńcze przypadki wstrząsów anafilaktycznych po pierwszej iniekcji omawianego antybiotyku u chorych, którzy wcześniej uczulili się nań leczeniem
zewnętrznym. Z tego samego względu jeszcze krótsza
była „kariera” penicyliny jako konserwanta kosmetyków.
Nieporównywalnie dłużej maści i kremy, a nawet pudry
lecznicze zawierały sulfonamidy. Inaczej niż w przypadku
penicyliny była to metoda powszechnie stosowana, zalecana w podręcznikach i zgodna z ówczesnym stanem
wiedzy. Choć w latach pięćdziesiątych i sześćdziesiątych
18
ALERGIA Lato 2003
ubiegłego wieku sulfonamidy były najczęściej alergizującymi lekami zewnętrznymi, stosowanie ich jednak powszechnie aprobowano. Chemoterapeutyki te również uczulały,
ale u nadwrażliwych w następstwie stosowania maści czy
kremów nie obserwowano po podaniu per os objawów
ogólnych, co po penicylinie opisywano. Obecnie i penicylina i sulfonamidy zalecane są jeszcze niekiedy przez lekarzy zwolenników tradycyjnych metod terapeutycznych.
Alergolodzy interesujący się nadwrażliwością kontaktową
wiedzą, że część skierowywanych do nich pacjentów
(wprawdzie bardzo mała) może i obecnie być uczulona na
zewnętrznie przepisywane sulfonamidy lub penicylinę.
Innymi dawniej często alergizującymi, a obecnie prawie zupełnie niestosowanymi lekami zewnętrznymi są
dziegcie. Kiedy w roku 1969 grupa czołowych europejskich znawców alergii kontaktowej opracowywała pierwszy w świecie zestaw alergenów standardowy t. j. substancji przeznaczonych do testowania wszystkich chorych na wyprysk, dziegcie zajęły w nim poczesne miejsce.
Do prób płatkowych stosowano oba ich rodzaje: drzewne i
węglowe. Na pierwszy z nich w grupie 5000 osób z 6 Klinik
Zachodniej Europy było wówczas uczulonych 8,6% kolejnych chorych na wyprysk, na drugi - tylko 2,6%. Dalsze badania wykazały, że alergia na dziegieć drzewny u części
A L E R G E N Y
pacjentów jest wynikiem odczynów krzyżowych z substancjami roślinnymi używanymi do produkcji kosmetyków, co
szczególnie wyraźnie występowało w Kopenhadze. Dziś
już chorych na wyprysk się dziegciami nie testuje.
Mówiąc o nadwrażliwości kontaktowej na leki zewnętrzne trzeba pamiętać, ze stwierdza się ją tylko u
ludzi wcześniej cierpiących na jakieś zmiany skórne.
Nieraz bywają to alergozy, ale często są to dermatozy
zupełnie nie związane z nadwrażliwością. Ze zdrową
niezmienioną skorą leki zewnętrzne stykają się głównie
w przypadku producentów, których niekiedy alergizują..
Natomiast pielęgniarki smarujące maściami i kremami
chorych z reguły się na nie nie uczulają.
Chloromycetyna i tetracykliny
W kilku krajach , a zwłaszcza w Niemczech, w pewnym
okresie chloromycetyna była często stosowanym antybiotykiem dodawanym do maści i innych leków zewnętrznych. Niekiedy stwierdzano na nią nadwrażliwość
aż u 8,0% ogółu kolejnych chorych na wyprysk, a w grupie pacjentów z owrzodzeniami podudzi odsetek ten
był jeszcze większy. U krócej chorujących na ten typ
alergii obserwowano objawy rzadziej (w jednym z materiałów klinicznych u 0,7% osób) niż u dłużej cierpiących
na wyprysk (2,9% osób leczonych w tym samym ośrodku). Niekiedy obserwuje się też wyprysk zawodowy. W
Polsce opisywano go tylko u producentów leków, ale w
Danii był rozpoznawany i u lekarzy weterynarii.
Wielokrotnie donoszono, że osoby kontaktowo uczulone na chloramfenikol nieraz źle znoszą podanie doustne lub
parenteralne tego leku. Niekiedy (bardzo rzadko) dochodzi
nawet do powstania lekkich wstrząsów anafilaktycznych, a
względnie częściej do zaburzeń ze strony przewodu pokarmowego i do nudności. U jednego chorego z wypryskiem
podudzi i dodatnią próbą płatkową na omawiany antybiotyk, w pół godziny po domięśniowym wstrzyknięciu chlorocidu nastąpił wysiew pokrzywki i wzrost ciepłoty ciała.
Poza wypryskiem, uczulenie kontaktowe na chloromfenikol rozpoznawano u chorych okulistycznych,
głównie z zapaleniem spojówek. Zmiany mogą się wówczas szerzyć nawet na skórę policzków. Jednak również
krople z omawianym antybiotykiem są ostatnio stosowane znacznie rzadziej niż dawniej. Niemniej jednak obserwowaliśmy okulistkę, która przez dziesięć lat miała codzienny kontakt z kroplami detreomycynowymi. U lekarki
tej wystąpił wyprysk na opuszkach palców, a próby płatkowe wykazały nadwrażliwość na chloramfenikol i tetrakainę. W innym ośrodku u pacjentki dawniej leczonej
chloromycetyną z powodu otitis externa, w dwa lata
później po zażyciu tabletki omawianego antybiotyku po
dwóch dobach doszło do powstania erytrodermii.
W przeciwieństwie do chloromycyny tetracykliny bardzo rzadko uczulają kontaktowo. W większości krajów
nadwrażliwość ta ma minimalne znaczenie praktyczne.
Natomiast osobliwością Polski jest względnie częstsza
alergia kontaktowa na te antybiotyki. Jest to spowodowane stosowaniem u nas maści i aerozoli Oxycort. We własnym materiale w latach siedemdziesiątuch XX wieku obserwowaliśmy tę nadwrażliwość u 0,5% chorych z wypry-
skiem, u 1,5% - z atopowym zapaleniem skóry i u 7,5%
- z owrzodzenimi podudzi. Później analogicznych badań
u kolejnych chorych nigdy już nie wykonywano i prawdopodobnie odsetki te są teraz mniejsze niż były dawniej
Neomycyna
Ostatnio na całym świecie głównym uczulającym kontaktowo antybiotykiem jest neomycyna .Zjawisko to utrzymuje się od kilku dziesiątków lat.
Już w roku 1976 obliczono, że w Stanach Zjednoczonych znajduje się w sprzedaży 140 różnych leków
złożonych, w skład których wchodzi ten antybiotyk. W
roku 1983 w aptekach warszawskich studenci farmacji
przejrzeli 200 000 recept. Najczęściej neomycyna była
przepisywana w pastach (2/3 ogółu przepisanych past),
a później w malejącej kolejności w maściach, czopkach,
papkach i gałkach dopochwowych. W tym samym okresie
spośród gotowych form leków dostępnych w Warszawie
neomycynę zawierały maści, kremy czopki, tabletki dopochwowe, aerozole i krople do oczu.
Nadwrażliwość na omawiany antybiotyk ujawniła się
znacznie później w Polsce niż w tych krajach Europy, w których dużo wcześniej został on zastosowany w lekach zewnętrznych. W Europie Zachodniej już w 1969 roku 3,7%
chorych na wyprysk było uczulonych na neomycynę. W
Warszawie analogiczne odsetki wynosiły: w roku 1970 1,4, w roku 1980 - 2,5, w roku 1988 - 3,6, w roku 1991 5,8, a w roku 1995 - 4,9. Liczba nadwrażliwych w materiale
warszawskiej Kliniki Dermatologicznej dopiero w 1995 roku
osiągnęła poziom obserwowany w innych krajach rozwiniętych (odsetek uczulonych wynosił wówczas prawie 6 i
był identyczny ze stwierdzonym w Londynie).
Ważnym czynnikiem ułatwiającym alergizację jest
długotrwałość leczenia. W jednym z materiałów klinicznych jeżeli trwało ono krócej niż rok nadwrażliwych było
0,8% osób, jeżeli trwało od roku do 10 lat - 1,7%, a
u dłużej chorujących - 3,7% pacjentów. Uczulają się
głównie osoby starsze zwłaszcza cierpiące na wyprysk i
owrzodzenia podudzi. We własnym materiale klinicznym liczba nadwrażliwych, którzy ukończyli 65 rok życia,
jest ponad czterokrotnie większa niż liczących 25-35 lat.
U dzieci alergia na neomycynę przed 14 rokiem życia
jest rzadka. Podeszły wiek jest czynnikiem zwiększającym częstość alergii na ten lek we wszystkich krajach.
W kilku publikacjach zwracano uwagę, że neomycyna
jest względnie częstym alergenem kontaktowym u chorych na AZS lub na fotodermatozy, co nie jest jednak poglądem powszechnie przyjętym. We własnym materiale
tego zjawiska nie obserwowaliśmy Dotyczyło to zarówno
dorosłych, jak i dzieci nawet z ciężką skazą atopową.
Nadwrażliwość na omawiany antybiotyk prawie nigdy
nie ma charakteru zawodowego. Testując neomycyną
ponad 20 000 chorych z wypryskiem obserwowano tylko
jeden przypadek zmian związanych ze środowiskiem
pracy. Dotyczyło to okulistki, która własnoręcznie zakraplała leki zawierające neomycynę chorym na jaskrę, a sama
nigdy nie otrzymywała antybiotyków aminoglikozydowych.
Neomycyna - podobnie jak inne antybiotyki aminoglikozydowe - jest nieraz używana w leczeniu chorób oczu.
Lato 2003 ALERGIA
19
A L E R G E N Y
We własnym materiale klinicznym w grupie chorych z zapaleniem spojówek dodatnie próby płatkowe z neomycyną
stwierdziliśmy u 14,5% badanych. W niektórych ośrodkach
obserwowano, że alergia na neomycynę jest dwukrotnie
częstsza u osób z zajętymi powiekami niż u pozostałych
pacjentów z wypryskiem.. W materiale laryngologicznym
u niektórych grup chorych z otitis externa neomycyna
jest najczęstszym wykrywanym alergenem kontaktowym
(w jednym z włoskich ośrodków stwierdzono alergię na
neomycynę nawet aż u 3 spośród 13 w tym kierunku badanych pacjentów z omawianym schorzeniem)
Inne antybiotyki aminoglikozydowe
Poza neomycyną niekiedy alergizują kontaktowo także i inne
antybiotyki aminoglikozydowe. Zdarza się to jednak nieporównywalnie rzadziej. Często nadwrażliwość ma wówczas
charakter wieloważny. U ogromnej większości osób uczulonych na kilka antybiotyków aminoglikozydowych pierwotnie uczula neomycyna, a złe znoszenie innych leków
jest wynikiem odczynów krzyżowych z owym preparatem.
Opisywano jednak także pojedyńczych pacjentów, których
początkowo uczuliły gentamycyna lub kanamycyna, a alergia na neomycynę była wtórna. Obserwacje powyższe poczyniono m. in. w kazuistycznych przypadkach chorych
na gruźlicę, którym podawano kanamycynę, bo prątki
były oporne na streptomycynę. Szczególnie częste są odczyny krzyżowe między neomycyną a paromomycyną.
Wypowiadano nawet przypuszczenie, że każdy pacjent
uczulony na neomycynę jest także nadwrażliwy na paromomycymę, czemu jednak stanowczo przeczą własne obserwacje. Częste współistnienie alergii na oba te antybiotyki
zachodzi prawdopodobnie dlatego, że i neomycyna i
paromomycyna zawierają pentozę, nie występującą w innych aminoglikozydach. Własne badania wykazały, że
w pewnym stopniu można przewidywać omawiane odczyny krzyżowe. W tym celu należy testować chorego różnymi
stężeniami neomycyny. Jeżeli reaguje on także na bardzo
małe dawki, to prawie zawsze obserwuje się dodatnie odczyny płatkowe również z innymi antybiotykami aminoglikozydowymi, niekiedy nawet ze wszystkimi użytymi do
20
ALERGIA Lato 2003
badań. W codziennej praktyce lekarskiej największe znaczenie mają odczyny krzyżowe między neomycyną a gentamycyną. We własnym materiale z alergią na drugi z wymienionych leków aż 78% miało dodatnie próby płatkowe
także z pierwszym. Zwracało uwagę, że nadwrażliwość
na gentamycynę stwierdzaliśmy niekiedy również u osób
słabo reagujących na neomycynę. W badaniach autorów
francuskich analogiczny odsetek wynosił 64, a amerykańskich - 55. W związku z powyższym lekarze powinni pamiętać, że iniekcje gentamycyny należy ostrożnie podawać
chorym z długotrwałym AZS lub owrzodzeniami podudzi,
którzy najprawdopodobniej stykali się z neomycyną i mogą
być na nią uczuleni. Jeszcze częściej zachodzą odczyny
krzyżowe między neomycyną a kanamycyną, ale te ostatnie mają znacznie mniejsze znaczenie praktyczne.
Przegląd piśmiennictwa wskazuje, że aminoglikozydy
odmienne niż neomycyna stosunkowo często uczulają w
czasie leczenia innych niż skóra narządów. Spostrzegano
to zwłaszcza u chorych na zapalenie spojówek choć
jeden z przedstawicieli omawianych antybiotyków - tobramycyny pomimo szerokiego stosowania względnie rzadko powodował zapalenie spojówek. U szeregu osób z otitis externa obserwowano też nadwrażliwość na gentamycynę. Zupełną kazuistykę stanowią pojedyńcze przypadki
alergii kontaktowej na różne antybiotyki aminoglikozydowe obserwowane u chorych z vulvovaginitis.
Steroidy
Przez długi okres czasu alergia wywołana przez steroidy
wydawała się niemożliwa. Obecnie jednak wiemy, że leki te
niekiedy powodują odczyny anafilaktyczne (rzadziej anafialktoidalne), w tym nawet wstrząsy oraz różnorodne osutki skórne wywołane leczeniem steroidami podawanymi doustnie lub w iniekcjach. Jednak nadwrażliwość na steroidy
najczęściej występuje pod postacią wyprysku kontaktowego, który wikła wcześniej istniejące zmiany skórne. Zwykłe
leki te są stosowane u chorych na AZS (uczulenie jest
wówczas stosunkowo rzadsze) i różne postacie wyprysku
(uczulenie jest wówczas stosunkowo częstsze). Do alergizacji łatwiej dochodzi w zmianach dłużej trwających i bardziej rozległych, a zwłaszcza w wyprysku towarzyszącym
owrzodzeniom podudzi, w przebiegu którego bardzo często powstaje alergia na wiele leków zewnętrznych, w tym
także na steroidy.. Zdaniem niektórych autorów za najbardziej typowe dla tej nadwrażliwości jest hand detrmatitis i
zmiany w okolicy narządów płciowych, co jednak wymaga potwierdzenia. Uczulenie na steroidy jest charakterystyczne dla dorosłych, ale niekiedy, choć znacznie rzadziej,
zdarza się też i u dzieci.. Alergię zawodową obserwuje
się niesłychanie rzadko, ale u pojedyńczych pracowników
przemysłu farmaceutycznego takie zmiany opisywano, co
jednak stanowi kazuistykę alergologiczną
Niekiedy miejscowe stosowanie omawianych leków
powoduje balanitis lub otitis externa Przypadki takie obserwowaliśmy. U jednej chorej uporczywe zapalenie ucha zewnętrznego było nawet powodem kilku zabiegów operacyjnych, a przyczyną zmian okazało się wieloletnie leczenie
miejscowe steroidami, po odstawieniu których wszystkie
dolegliwości ustąpiły.
Dokończenie na str. 30