Nerwiakowłókniakowatość typu 2 Epidemiologia Patogeneza

Nerwiakowłókniakowatość typu 2
Konspekt spotkania SKN Neurologii Dziecięcej WUM, 21.01.2016
Autor: Monika Słowińska
Neurofibromatoza typu 2 (NF2) – centralna nerwiakowłókniakowatość
Choroba skórno-nerowowa(fakomatoza), dziedziczona autosomalnie dominująco, w której
obserwuje się skłonność do rozwoju różnego rodzaju nowotworów układu nerwowego oraz
współistnienie zmian skórnych.
Do najbardziej charakterystycznych zmian należą obustronne nerwiaki nerwu
przedsionkowego (90 – 95%)[1].
Poza tym rozwijają się również inne zmiany:



Inne guzy OUN:
o Oponiaków
o Wyściółczaków
o Glejaków
o Guzów rdzenia kręgowego (70 – 90%) [1,8]
Objawy oczne: zaćma (60 – 80%[1]) (tylna podtorebkowa), hamartoma siatkówki,
błony przedsiatkówkowe
Zmiany skórne mniej charakterystyczne niż w NF1 (guzki podskórne, plamy cafe au
lait, nerwiakowłókniaki)
Epidemiologia
1: 50 000 [3], 1: 35 000 [9], 1: 25 000 [1]
Szczyt zachorowania 20 – 30 rok życia
Patogeneza
Za wystąpienie choroby odpowiedzialna jest mutacja genu supresorowego NF2, na
chromosomie 22q12.2, kodującego białko merlinę (schwanominę). Penetracja wynosi 100%
do 60 rż [1,5]
Obraz kliniczny oraz początek choroby zależny od rodzaju mutacji [1,6,11]
NF2 dziedziczy się w sposób autosomalny dominujący (ryzyko przekazania potmostwu 50%),
ale mutacje de novo występują w ponad połowie przypadków (50 – 60%) [1,5].
Dodatkowo stosunkowo często występują postacie mozaikowe, co przyczynia się do
zróżnicowanego obrazu klinicznego i częstego ograniczenia objawów do jednej strony ciała.
U tych pacjentów często nie udaje się wykryć patogennej mutacji we krwi obwodowej,
ponieważ populacja nieprawidłowych komórek jest zbyt mała, aby można było wykryć
mutację, wykonując badanie genetyczne limfocytów. Zmutowany gen można wykryć w
badaniu genetycznym wyciętego guza. Im wcześniej w okresie zarodkowym nastąpi mutacja i
tym bardziej nasilony jest obraz kliniczny. Szacuje się, że 33% pacjentów z mutacją de novo i
z obustronnymi nerwiakami n. VIII oraz 60% z jednostronnym jest mozaikami.
Osoby z obustronnymi nerwiakami VIII i negatywnym badaniem genetycznym z krwi mają
szansę około 12,5% na przekazanie choroby potomstwu. Z jednostronnym: ok. 8% [1].
Objawy
Początkowy obraz choroby różni się w zależności od wieku zachorowania. U dorosłych
dominujące w obrazie klinicznym są objawy związane z nerwiakami nerwu przedsionkowego
(szumy uszne, zawroty głowy, utrata słuchu), początkowo często jednostronne. U dzieci
typowe objawy związane z zajęciem n.VIII występują tylko u około 1/3 pacjentów. W małych
pacjentów dominują za to zmiany oczne, skórne, mono- oraz polineuropatie (w tym porażnie
nerwu VIII) oraz objawy związane z rozwojem wewnątrzczaszkowych guzów, innych niż
nerwiaki nerwu przedsionkowego.
Pierwsze objawy:
Rozpoznanie
Rozpoznanie choroby opiera się na spełnieniu opracowanych kryteriów. Obecnie najczęściej
stosowanymi kryteriami są kryteria Manchesterskie [5].
Główny objaw – rozpoznanie gdy:
+ objawy dodatkowe
Obustronne nerwiaki n. VIII
Nie są wymagane do rozpoznania
Pozytywny wywiad rodzinny
Jednostronny nerwiak n. VIII
lub
2 zmiany: oponiak, glejak,
nerwiakowłókniak, nerwiak, zaćma
Jednostronny nerwiak n.VIII
2 zmiany: oponiak, glejak,
nerwiakowłókniak, nerwiak, zaćma
Mnogie oponiaki (=>2)
Jednostronny nerwiak n. VIII
lub
2 zmiany: glejak, nerwiakowłókniak,
nerwiak, zaćma
Diagnostyka
1. Wywiad:
o Szumy uszne, zaburzenia słuchu, równowagi
o Ogniskowe objawy neurologiczne
o Zaburzenia widzenia
o Drgawki, bóle głowy
o Zmiany skórne
o Wywiad rodzinny: niewyjaśnione objawy neurologiczne, pogorszenia słuchu
2. Badanie przedmiotowe
3. Badania obrazowe: MR
o Pojedyncze/mnogie guzy OUN
o Niekiedy dysplazja korowa (p.Wishart i wrodzona)
o Mnogie guzy obwodowego uk. nerwowego
4. Badanie okulistyczne
5. Badanie laryngologiczne, audiologiczne, słuchowe potencjały wywołane (BAER)
6. Biopsja zmian skórnych, badanie hist-pat innych zmian
7. Konsultacja neurochirurgiczna
8. Badanie genetyczne
Różnicowanie


NF1
Schwannomatosis
Dulac O, Lassonde M, Sarnat H, Handbook of Clinical Neurology, Vol. 111, Elsevier 2013
Leczenie








„watchful and waiting” – uważna obserwacja i kontrola pacjenta pod kątem rozwoju
objawowych guzów wewnątrzczaszkowych i konieczności leczenia operacyjnego
Neurochirurgia -> utrata słuchu -> implanty ślimakowe, pniowe. Usuwanie innych
zmian. Obecnie nie ma jednoznacznych wytycznych wskazujących na optymalny
moment operacji. W przypadku nerwiaków nerwów przedsionkowych w większości
przypadków granicznym rozmiarem guza do operacji są 3 cm. Należy zawsze
indywidualnie ocenić ryzyko operacyjne oraz potencjalne korzyści. Im większy guz,
tym większe ryzyko utraty słuchu i porażenia VII. Guzy rdzenia kręgowego wymagają
usunięcia ze względu na postępujące upośledzania jego funkcji.
Radioterapia stereotaktyczna – znajduje zastosowanie w leczeniu nieoperacyjnych
oponiaków. Istnieje ryzyko rozwoju wtórnych guzów.
Chemioterapia – obecnie bez większego zastosowania w NF2
Poradnictwo genetyczne
Leki wpływające na szlaki metaboliczne [1,10,11]
o Antagoniści receptorów kinazy tyrozynowej
o Inh. szlaku mTor
o Inh. rec. IGF1
Bevacizumab – anty-VEGF [1,10 11]
Badania kontrolne
Bibliografia:
1. Asthagiri A et. Al., Neurofibromatosis type 2, Lancet Vol 373 June 6, 2009
2. Baser ME, Friedman JM, et al. Empirical development of improved diagnostic criteria for
neurofibromatosis 2. Genet. Med. 2011 Jun;13(6):576–81
3. Bradley WG, Daroff RB, Neurologia w praktyce klinicznej t. III, wyd. Czelej 2006
4. Dulac O, Lassonde M, Sarnat H, Handbook of Clinical Neurology, Vol. 111, Elsevier 2013
5. Evans DG, Neurofibromatosis type 2(NF2): a clinical and molecular review., Orphanet journal of
rare diseases 2009, 4:16
6. Evans DG, Paediatric presentation of type 2 neurofibromatosis, Arch Dis Child 1999; 81:496-499
7. Ferner RE. Neurofibromatosis 1 and neurofibromatosis 2: a twenty first century perspective,
Lancet Neurol 2007; 6: 340–51
8. Lim S.H.S et al. Systemic therapy in neurofibromatosis type 2, Cancer Treat Rev 40 (2014) 857861
9. Muneaki M et al. Characterization of early onset of neurofibromatosis type 2, No To Hattatsu
(Brain & development) 36 (2014) 148-152
10. Ruggieri M. et al. Diagnosis, management, and new therapeutic options in childhood
neurofibromatosis type 2 and related forms. Semin Pediatr Neurol, 2015
11. Yohay KH, The genetic and molecular pathogenesis of NF1 and NF2, Semin Pediatr Neurol, 2006