Stężenie adiponektyny i rezystyny we krwi u dzieci ze

298
A. Medyńska i wsp.
Stężenie adiponektyny i rezystyny we krwi u dzieci
ze steroidowrażliwym idiopatycznym zespołem
nerczycowym
ANNA MEDYŃSKA, KATARZYNA KILIŚ-PSTRUSIŃSKA, ANNA GALAR, DANUTA ZWOLIŃSKA
Katedra i Klinika Nefrologii Pediatrycznej AM we Wrocławiu, kierownik: prof. dr hab. med. D. Zwolińska
Stężenie adiponektyny i rezystyny we krwi u dzieci
ze steroidowrażliwym idiopatycznym zespołem nerczycowym
Serum adiponectin and resistin level in children
with idiopathic nephrotic syndrome
Medyńska A., Kiliś-Pstrusińska K., Galar A., Zwolińska D.
Medyńska A., Kiliś-Pstrusińska K., Galar A., Zwolińska D.
Katedra i Klinika Nefrologii Pediatrycznej AM we Wrocławiu
Chair and Department of Pediatric Nephrology of Medical University
of Wroclaw
Tkanka tłuszczowa jest aktywnym metabolicznie gruczołem endokrynnym. Produkowane adipocytokiny mogą pełnić rolę modulatorów stanu zapalnego i mają plejotropowy wpływ na różne narządy,
w tym nerki. Biorąc pod uwagę biologiczne właściwości adiponektyny i rezystyny, ich udział w rozwoju idiopatycznego zespołu nerczycowego (IZN) i/lub jego powikłań wydaje się być prawdopodobny.
Celem pracy była ocena stężenia rezystyny i adiponektyny w surowicy dzieci ze steroidowrażliwym IZN, zarówno w okresie zaostrzenia nerczycowego jak i we wczesnej fazie remisji.
Materiał i metody. Badania przeprowadzono u 39 dzieci z IZN w
wieku 2,5-17 lat (średnia 9.35 ± 5.6): u 15 osób w ostrej fazie nerczycy, u 24 – w okresie remisji oraz u 8 dzieci zdrowych w podobnym wieku. Oceniano: stężenie rezystyny, adiponektyny, białka całkowitego, albumin, cholesterolu w surowicy oraz białkomocz dobowy. U każdego dziecka obliczono BMI. Stężenie rezystyny i adiponektyny oznaczono metodą immunoenzymatyczną ELISA.
Wyniki. Średnie stężenia rezystyny i adiponektyny u dzieci w ostrej
fazie i w okresie remisji IZN były znamiennie wyższe w porównaniu
do grupy kontrolnej. W okresie remisji obserwowano zmniejszenie
stężenia rezystyny a wzrost adiponektyny w porównaniu do fazy zaostrzenia choroby, choć wartości nie były istotne statystycznie. Wykazano dodatnią korelację między stężeniem rezystyny a stężeniem
cholesterolu i białkomoczem oraz ujemną między stężeniem rezystyny i albumin.
Wnioski. U dzieci z zaostrzeniem IZN oraz we wczesnej remisji dochodzi do wzrostu stężenia rezystyny i adiponektyny w surowicy, co
sugeruje, że ich udział w patogenezie IZN jest wielce prawdopodobny. Wymaga to potwierdzenia w dalszych badaniach, opartych na
szerszym materiale.
The adipose tissue was recognized as an active endocrine organ.
The adipopkines seem to play an important role in the modulation of
inflammatory response and have a pleiotropic function.
The aim of this study was to evaluate serum resistin and adiponectin level in children with idiopathic nephrotic syndrome (INS).
Materials and methods. 39 children with INS aged 2.5-17 year
(mean 9.35± 5.6), 15 children in relapse, 24 in remission and 8
healthy were included into the study. Serum total protein, albumin,
cholesterol, daily proteinuria and BMI were measured in children
with INS. Serum resistin and adiponectin levels were determined
by ELISA.
Results. Increased resistin and adiponectin levels were observed
during relapse and remission of INS, compared to controls. No significant difference between adipocytokines in relapse and remission INS was found. Serum resistin level decreased in remission of
INS, compared to relapse, but the value did not reach statistical significance. Between resistin and cholesterol, resistin and proteinuria positive correlation was found. Negative correlation between resistin and serum albumin was observed.
Conclusion. Increased serum level of resistin and adiponectin was
observed in children with relapse of INS or in early phase of remission. These finding suggests that they may play a role in the pathogenesis of INS in children. It requires further investigation based on
a broad study.
Słowa kluczowe: adiponektyna, rezystyna, idiopatyczny zespół
nerczycowy, dzieci
Pol. Merk. Lek., 2009, XXVI, 154, 298
Key words: adiponectin, resistin, idiopathic nephrotic syndrome,
children
Pol. Merk. Lek., 2009, XXVI, 154, 298
Tkanka tłuszczowa stanowi nie tylko magazyn energetyczny, ale jest także aktywnym gruczołem endokrynnym [3]. Produkowane przez nią adipocytokiny pełnią rolę modulatorów
stanu zapalnego i mają plejotropowy wpływ na różne narządy, w tym nerki. Większość prac badających wpływ adipokin
na nerki dotyczy przewlekłej choroby nerek. Idiopatyczny
zespół nerczycowy (IZN) jest najczęstszą glomerulopatią w
wieku rozwojowym. Mechanizmy działania adipocytokin w tym
schorzeniu nie są nadal wyjaśnione. Uwzględniając jednakże właściwości tych białek ich udział w rozwoju IZN i/lub jego
powikłań wydaje się prawdopodobny.
Adiponektyna (ADPN), białkowy hormon, produkowana
jest niemal jedynie przez komórki tłuszczowe. Stymuluje ona
oksydację kwasów tłuszczowych, poprawia metabolizm glukozy poprzez zwiększenie wrażliwości na insulinę, obniża
stężenie trójglicerydów. W eksperymentalnym modelu
uszkodzenia naczyń adiponektyna wydaje się odgrywać protekcyjną rolę. Wynika to prawdopodobnie z jej hamującego
działania związanego z przyciąganiem monocytów do komórek endotelium. Adiponektyna uczestniczy ponadto w hamowaniu procesu zapalnego (hamowanie produkcji cytokin
prozapalnych) i miażdżycowego poprzez zmniejszenie ekspresji cząstek adhezyjnych na śródbłonku naczyniowym, a
także osłabienie migracji monocytów/makrofagów i ich transformacji w komórki piankowate [2]. Obniżone stężenie adiponektyny stwierdzono u osób otyłych w porównaniu z grupą prawidłowo odżywionych, jak również w wielu stanach
patologicznych m.in. u pacjentów z chorobą wieńcową oraz
z cukrzycą [8].
Rezystyna, hormon odkryty w 2000 roku, jest peptydem o
nadal nie do końca wyjaśnionej roli w organizmie ludzkim.
Doniesienia dotyczące związku rezystyny z opornością na
Stężenie adiponektyny i rezystyny we krwi u dzieci ze steroidowrażliwym idiopatycznym zespołem nerczycowym
insulinę są niejednoznaczne i często sprzeczne. Przedstawiane w ostatnich latach wyniki sugerują udział rezystyny w
procesach zapalnych. Savage i wsp. [7] wykazali ekspresję
mRNA rezystyny w monocytach, makrofagach i limfocytach,
natomiast Reilly i wsp. [6] uznali ten hormon za nowy marker
zapalny w miażdżycy.
Celem pracy była ocena stężenia rezystyny i adiponektyny we krwi dzieci z idiopatycznym zespołem nerczycowym.
MATERIAŁ I METODY
Badaniami objęto 39 chorych (12 dziewczynek i 27 chłopców) w wieku od 2.5 roku do 17 lat (średnia wieku 9.35 ± 5.6)
ze steroidowrażliwym IZN. Ostry rzut IZN rozpoznano zgodnie z kryteriami International Study of Kidney Disease in
Children (białkomocz ³ 50 mg/kg/dobę, hypoalbuminemia
£ 2.5 g/dl, hypercholesterolemia ³ 200 mg/dl, obrzęki) a
remisję po ustąpieniu białkomoczu, normalizacji stężenia
albumin) [4].
Pacjentów podzielono na dwie grupy. Do grupy I zaliczono 15 dzieci (3 dziewczynki i 12 chłopców, w wieku od 4 do
17 lat (średnia wieku 10.44 ± 6.26) z ostrym nawrotem IZN,
który został rozpoznany jako nawrót po okresie remisji i trzymiesięcznym okresie bez steroidoterapii. Liczba nawrotów w
badanej grupie wynosiła od 2-6. Do grupy II włączono 24
dzieci w całkowitej remisji zespołu nerczycowego (10 dziewczynek i 14 chłopców w wieku od 2.5 roku do 17 lat, średnia
wieku 8.79 ± 5.05). Grupę kontrolną (K) stanowiło 8 dzieci (3
chłopców i 5 dziewcząt) w podobnym wieku z prawidłową
funkcją nerek, diagnozowanych w tutejszej klinice z powodu
moczenia nocnego lub stanów zagrożenia kamicą. Charakterystykę pacjentów z IZN oraz grupy kontrolnej przedstawia
tabela 1.
Grupa K
Wiek
(średnia w latach)
Płeć K/M
Białko (g/dl)
Analizę korelacji przeprowadzono przy użyciu testu Pearsona. Wartość istotną statystycznie uznano przy p<0,05.
WYNIKI
W wykonanych badaniach stwierdzono znacząco wyższe
wartości rezystyny i adiponektyny w grupie pacjentów z IZN,
zarówno w okresie nawrotu choroby, jak i remisji w porównaniu do grupy kontrolnej. W fazie remisji stężenie badanych adipokin nie różniło się istotnie statystycznie od obserwowanych w okresie nawrotu. Jednak średnie wartości
rezystyny były niższe, a adiponektyny wyższe niż obserwowane w grupie I. Szczegółowe dane przedstawiono w
tabeli 2. Wykazano pozytywną korelację między stężeniem
rezystyny a cholesterolem i białkomoczem oraz negatywną między rezystyną a stężeniem albumin. Nie wykazano
korelacji między badanymi adipocytokinami, jak również
między adiponektyną a oznaczanymi wskaźnikami laboratoryjnymi.
Tabela 2. Wartości badanych adipokin
Table 2. Value of determined adipokins
Grupa
Rezystyna (ng/ml)
Adiponektyna (ng/ml)
9.05 ± 2.1
844 ± 52.87
Grupa I
n = 15
29.3 ± 15.1*
2 068.6 ± 678*
Grupa II
n = 24
25.2 ± 10.2*
2 232 ± 1 238*
Grupa kontrolna
n=8
* p<0.05 w porównaniu do grupy kontrolnej
OMÓWIENIE
Tabela 1. Charakterystyka badanych grup
Table 1. Characteristic of examined groups
Parametr
299
Grupa I
Grupa II
8.72 ± 3.78
10.46 ± 6.26
8.79 ± 3.78
3/5
12/3
14/10
7.12 ± 0.25
4.0 ± 0.6
5.5 ± 0.6
3.28 ± 0.52
Albuminy (g/dl)
3.98 ± 0.2
2.06 ± 0.41
Cholesterol (mg%)
182.1 ± 10.57
410.33 ±109.17 326 ± 88.5
BMI
19.3 ± 3.6
21.6 ± 7.1
19.8 ± 5.2
Białkomocz dobowy
(g/d)
–
7.2 ± 2.9
0.3 ± 0.1
U żadnego dziecka nie stwierdzono zakażenia układu
moczowego ani nie rozpoznawano choroby rozrostowej, ciśnienie tętnicze pozostawało poniżej 90 percentyla dla płci
i wzrostu.
U badanych dzieci oznaczano: stężenie białka całkowitego, albumin, cholesterolu w surowicy oraz stężenie białka w
pojedynczej porcji moczu pobranej po nocy oraz określono
białkomocz dobowy, obliczano również wskaźnik masy ciała
(BMI). U pacjentów z grupy I badania wykonano na początku
hospitalizacji przed włączeniem prednisonu.
Stężenie rezystyny i adiponektyny w surowicy krwi oznaczano immunoenzymatyczną metodą ELISA wykorzystując
kit firmy R&D Systems. Pozostałe oznaczenia wykonano przy
użyciu standardowych metod laboratoryjnych.
Krew pobierano rano na czczo. Surowicę do czasu wykonania badań przechowywano w temperaturze - 20°C.
Na przeprowadzenie badania uzyskano zgodę Komisji
Bioetycznej Akademii Medycznej we Wrocławiu.
Analiza statystyczna – wyniki podano jako średnią (x) i
odchylenia standardowe (SD). Badania porównawcze między grupami przeprowadzono za pomocą testu t-Studenta.
W wykonanych badaniach stwierdzono podwyższone stężenie rezystyny i adiponektyny u dzieci z IZN, niezależnie
od fazy choroby, w porównaniu do grupy kontrolnej. Wyższe stężenia tych adipokin obserwowane w fazie nawrotu
zespołu nerczycowego nie ulegały normalizacji w okresie
remisji. Wartości nie różniły się istotnie statystycznie, ale
obserwowano nieznaczne zmniejszenie średnich stężeń rezystyny, a zwiększenie wartości adiponektyny, po uzyskaniu remisji. Pozostaje to w sprzeczności z obserwacjami Bakkaloglu i wsp. którzy wykazali trzykrotnie wyższe stężenia
w okresie zaostrzenia choroby niż w fazie remisji [2]. Być
może remisja IZN w badanej przez tureckich autorów grupie trwała znacznie dłużej niż u badanych przez nas dzieci.
W odniesieniu do chorych dorosłych, Zoccali i wsp. stwierdzili znacząco wyższe stężenie ADPN u chorych z zespołem nerczycowym w porównaniu do pacjentów z przewlekłymi glomerulopatiamii bez zespołu nerczycowego oraz do
grupy kontrolnej [12]. Wykazali oni ponadto wyraźnie dodatnią korelację adiponektyny z cholesterolem i dobowym
białkomoczem, czego nie wykazano w badaniach własnych.
Podobne wyniki dotyczące ADPN przedstawili badacze tureccy w populacji dziecięcej [z]. W dostępnym piśmiennictwie nie znaleziono doniesień na temat rezystyny u chorych
z zespołem nerczycowym. Nieliczne prace dotyczą chorych
z przewlekłą niewydolnością nerek, gdzie obserwowano
podwyższone stężenia tego białka, które korelowało z GFR
bądź nie wykazano tej zależności [1, 11].
Mechanizm podwyższonego stężenia tych adipokin w
zespole nerczycowym nie został jeszcze wyjaśniony. Poza
przewlekłą niewydolnością nerek i zespołem nerczycowym
nie obserwowano hiperadiponektynemi. Uważa się, że obniżone stężenie tego białka jest związane ze zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym. Obserwowane w naszym
badaniu wyższe stężenia tego białka mogą wynikać ze zwiększonej syntezy w tkance tłuszczowej w odpowiedzi na zabu-
300
A. Medyńska i wsp.
rzenia obserwowane w zespole nerczycowym. Być może
zwiększenie stężenia ADPN jest mechanizmem kontrregulacyjnym w odpowiedzi na działanie czynników proaterogennych i nie normalizuje się w momencie uzyskania remisji.
Hipotezę ta przedstawił w swojej pracy dotyczącej osób dorosłych Zoccali i wsp. [8]. Podobną hipotezę wysunęli Koshimura i wsp. badając pacjentów z nefropatia cukrzycową.
Sugerują oni, że wzmożona synteza ADPN może zmniejszać
uszkodzenie drobnych naczyń u tych pacjentów [5].
Rola rezystyny w organizmie ludzkim wciąż nie jest do
końca wyjaśniona. Jej związek z insulinoopornością obserwowaną w modelu zwierzęcym wymaga dalszych badań u
ludzi, podobnie jak jej prozapalne właściwości. Być może
zwiększenie jej stężenia obserwowane w naszym badaniu,
wynika podobnie jak w przypadku ADPN, ze zwiększonej syntezy w tkance tłuszczowej w odpowiedzi na szereg zaburzeń
stwierdzanych w zespole nerczycowym. W badaniach Yaturu
i wsp. wykazano silną korelacje między tą adipokiną i TNF-a,
sugerując jej rolę jako markera zapalnego [12]. Natomiast w
zespole metabolicznym wykazano związek rezystyny z aktywacją komórek endotelium i rozwojem choroby sercowo-naczyniowej [12].
PODSUMOWANIE
U dzieci w ostrej fazie IZN dochodzi do zwiększenia stężenia
adiponektyny i rezystyny, co przemawia za czynnym udziałem tkanki tłuszczowej w rozwoju tego schorzenia. W okresie wczesnej remisji nie obserwuje się normalizacji stężeń
tych adipokin. Wyjaśnienie znaczenia badanych adipocytokin u dzieci z IZN wymaga dalszych badań.
PIŚMIENNICTWO
1. Axelsson J., Bergsten A., Quershi A.R. et al.: Elevated resistin levels in chronic kidney disease are associated with decreased glomerular filtration rate
and inflammation, but not with insulin resistance. Kidney Int., 2006, 69, 596.
2. Bakkaloglu S.A., Soylemezoglu O., Buyan N. et al.: High serum adiponectin levels during steroid-responsive nephritic syndrome relapse. Pediatr. Nephrol., 2005, 20, 474.
3. Fantuzzi G.: Adipose tissue, adipokines, and inflammation. J. Allergy Clin.
Immunol., 2005, 115, 911.
4. International Study of Kidney Disease in Children. Nephrotic syndrome
in children: prediction of histopathology from clinical and laboratory characteristics at time of diagnosis. Kidney Int., 1978; 13:159.
5. Koshimura J., Fujita H., Narita T. et al.: Urinary adiponectin excretion is
increased In patients with ofert diabetic nephropathy. Biochem. Bioph.
Res. Co., 2004, 316, 165.
6. Reilly M.P., Lehrke M., Wolfe M.L. et al.: Resistin is an inflammatory marker of atherosclerosis in humans. Circulation, 2005, 14 (abstract).
7. Savage D.B., Brown E.J., Wright E.S. et al.: Resistin/Fizz 3 expression in
relation to obesity and peroxisome proliferators-activated receptor-gamma action in humans. Diabetes., 2001, 50, 2199.
8. Weyer C., Funahasi T., Tanaka S. et al:. Hipoadiponectinemia in obesity
and 2 type diabetes: close association with insulin resistance and hyperinsulinemia. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001, 86: 1930.
9. Więcek A., Adamczak M., Chudek J.: Adiponectin – an adipokine with
unique metabolic properties. Nephrol. Dial. Transplant., 2007, 22: 981.
10. Verma S., Li S.H., Wang C.H. et al.: Resistin promotes endothelial cell
activation: further evidence of adipokine-endothelial interaction. Circulation, 2003, 108(6), 736.
11. Yaturu S., Reddy R.D., Rains J. et al.: Plasma and urine levels of resistin
and adiponectin in chronic kidney disease. Cytokine, 2007, 37, 1.
12. Zoccali C., Mallamaci F., Panuccio V. et al.: Adiponectin is markely increased In patients with nephrotic syndrome and is related to metabolic risk
factors. Kidney Int 2003, 63, suppl. 84, S98.
Adres do korespondencji:
Dr med. Anna Medyńska, Katedra i Klinika Nefrologii Pediatrycznej AM we
Wrocławiu, 50-369 Wrocław, ul. M. Skłodowskiej-Curie 50/52, tel/fax. 71 733
13 50, 733 13 59
IV Kurs Kształcenia Ustawicznego z Endokrynologii i Chorób Metabolicznych
21-24 maja 2009, Kazimierz Dolny
Organizator: Polskie Towarzystwo Endokrynologiczne
Przewodniczący Komitetu Naukowego i Organizacyjnego: prof. Jerzy Sowiński
Biuro Organizacyjne: Symposion Sp. z o.o., 60-870 Poznań, Rynek Jeżycki 1
tel.: (061) 662 80 20/21, www.symposion.pl; [email protected]